10th International Workshop on Adverse Drug Reactions

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1 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions
Du 6 au 8 novembre 2008, Londres 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV

2 Rédacteurs du diaporama de synthèse
Professeur Jacqueline CAPEAU Hôpital Tenon INSERM U893 Université Pierre et Marie Curie Paris Professeur Patrick MERCIÉ Hôpital Saint-André INSERM U593 Université Victor Segalen Bordeaux Docteur Jean-Paul VIARD Hôpital Necker Équipe d'Accueil MRT 3620 Université René Descartes

3 Résistance à l’insuline

4 Rôle délétère des triglycérides musculaires :
Les lipides dans le foie et les muscles induisent une résistance à l’insuline(IR) (1) Kitt Petersen (Yale, USA) Rôle délétère des triglycérides musculaires : Présence d’une IR musculaire chez les sujets âgés en bonne santé comparés à des sujets jeunes et chez les enfants non-diabétiques de patients diabétiques de type 2 associée à un dépôt de lipides dans les cellules musculaires, sans IR au niveau hépatique et du tissu adipeux Mise en évidence d’anomalies au niveau de la mitochondrie avec baisse de la synthèse d’ATP Rôle délétère des triglycérides hépatiques La stéatose est associée à une IR hépatique Chez les patients IR présentant un syndrome métabolique, il y a une augmentation de la synthèse hépatique de lipides à partir du glucose et une diminution du taux de glycogène hépatique. Lors d’une perte de poids de 8-10 kg en quelques semaines chez des patients obèses, le taux de lipides dans le foie et l’IR se normalisent mais pas dans le muscle Les différences de taux de lipides hépatiques peuvent expliquer les différences de sensibilité à l’insuline observées chez des sujets jeunes et minces de différentes origines ethniques

5 Anomalies du métabolisme énergétique après un repas riche en glucides chez les sujets sensibles ou résistants à l’insuline (2) Kitt Petersen PNAS 2007, 104, 12587 Triglycérides = stéatose glycogène glycogène Triglycérides  HDL Glucose insuline glycogène glycogène Sujet sensible à l’insuline Sujet résistant à l’insuline

6 Comparaison de l’effet du LPV/r et du raltégravir sur la sensibilité à l’insuline de sujets sains P Randell oral 25 Etude monocentrique ouverte, croisée de 2 périodes de 2 semaines et un période de 2 semaine de washout chez 16 volontaires sains: LPV/r 400/100 BID raltégravir 400 BID Mesure de la captation musculaire de glucose par clamp euglycémique hyperinsulinémique mesurant la sensibilité musculaire à l’insuline LPV/r fait baisser la captation périphérique de glucose en 2 semaines de 8 à 6,7 mg/kg-min (soit 16,1%) Raltégravir ne modifie pas cette captation qui passe de 8,3 en basal à 8,2 mg/kg/min après 2 semaines Conclusion : alors que l’association LPV/r augmente la résistance périphérique à l’insuline en 2 semaines chez le volontaire sain, en accord avec les études précédentes, le raltégravir n’induit pas d’IR à ce niveau.

7 Clamp euglycémique hyperinsulinémique + bilan sanguin à jeun
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Ténofovir : effet sur le métabolisme glucidique et lipidique (1) P Randell poster 09 Étude randomisée, monocentrique, en double aveugle, et cross-over, chez 19 volontaires sains VIH- Clamp euglycémique hyperinsulinémique + bilan sanguin à jeun J1 Bras 1 : TDF 300 mg qd < 28 jours J14 Sélection Bras 2 : placebo qd J28 Bras 1 : placebo qd Bras 2 : TDF 300 mg qd 7

8 Ténofovir : effet sur le métabolisme glucidique et lipidique (2) P Randell poster 09
Modification du taux de captation musculaire du glucose après 2 semaines de TDF (mg/kg/min), moyenne + ET Modification du taux de captation musculaire du glucose après 2 semaines de placebo (mg/kg/min), moyenne + ET Sous TDF, ni la sensibilité à l’insuline (16.2 mg/kg-min) ni le taux des adipokines, ni celui des marqueurs endothéliaux ne sont modifiés Conclusion : 2 semaines de TDF 300 mg QD ne modifient ni la sensibilité à insuline, ni le taux des adipokines et des marqueurs endothéliaux chez des volontaires sains

9 Ténofovir : effet sur le métabolisme glucidique et lipidique (3)
Ténofovir réduit de manière significative le cholestérol total et le LDL-c (P Randell ICAAC 2008)

10 Effet sur la sensibilité à l’insuline du switch d’un double IP boosté par du darunavir boosté P Randell Poster 011 Etude ouverte, prospective, de cohorte, chez 10 patients sous double IP boosté par du RTV, bien contrôles, switchés sur DRV/r Mesure de la sensibilité à l’insuline par clamp euglycémique, hyperinsulinémique à l’état basal et après 1mois Les patients à l’état basal ont une captation périphérique de glucose à 5,4 mg/kg-min. Sous DRV/R: les paramètres lipidiques et le taux de CD4 ne sont pas modifiés le clamp montre une captation périphérique de glucose non changée à 5,8 mg/kg-min. la variation moyenne est de 16%. les patients les plus insulino-résistants à l’état basal montrent une augmentation de 31% de la valeur de la captation, suggérant une amélioration de la sensibilité à l’insuline Conclusion : le switch vers DRV/r ne modifie pas la sensibilité à l’insuline ni les paramètres lipidiques. Chez les patients les plus insulino-résistants, une amélioration de la sensibilité est observée

11 Anomalies du tissu adipeux

12 Le tissu adipeux viscéral et sous-cutané des patients infectés par le VIH présente des caractéristiques différentes J Villarroya (Barcelone, Espagne) Oral-O1 Etude comparative de 10 biopsies de tissu adipeux sous-cutané et 7 de tissu adipeux viscéral prélevé chez des patients infectés par le VIH lipodystrophiques comparé à des contrôles non infectés Atteinte mitochondriale dans les 2 tissus : baisse de l’ADN mitochondrial et de l’expression du cytochrome b Augmentation compensatoire des protéines de la chaîne respiratoire Altération des marqueurs de différentiation adipocytaire dans le tissu adipeux sous-cutané mais pas viscéral Profil inflammatoire différent : présence de macrophages dans les deux tissus, certains marqueurs d’inflammation sont activés dans le tissu adipeux sous-cutané mais pas viscéral (IL18, IL1Ra) ou l’inverse (MCP1) En conclusion : Les altérations observées dans ces 2 dépôts sont différentes. Les 2 sites présentent une atteinte mitochondriale qui semble compensée pour la synthèse d’ATP. Le profil de différentiation et d’inflammation différent est en accord avec l’observation chez certains patients à la fois d’une lipoatrophie périphérique et d’une accumulation de tissu adipeux viscéral.

13 L’efavirenz et de la névirapine ont des effets opposés sur l’expression de gènes adipocytaires dans des adipocytes humains en culture primaire JM Gallego-Escudero (Barcelone Espagne) Poster-04 Etude de l’effet des deux drogues incubées pendant tout le processus de différentiation des adipocytes ou 24h avec des adipocytes déjà différentiés Alors que EFV induit une inhibition de la différentiation voire une mort cellulaire, la névirapine n’a pas d’effet délétère L'étude de l’expression des gènes adipocytaires, PPAR, adiponectine, lipoprotéine lipase montre une forte inhibition par EFV alors que NVP augmente un peu leur expression Les deux molécules ne modifient pas l’expression des sous-unités de la chaîne respiratoire Lorsque les molécules sont incubées 24h avec des adipocytes différentiés, EFV inhibe alors que NVP augmente légèrement les marqueurs de différentiation Conclusion : les deux INNTI ont des effets opposés sur les adipocytes in vitro, EFV montrant une toxicité importante alors que NVP n’a pas de toxicité et au contraire un effet favorisant un peu la différentiation.

14 Les IP induisent un état inflammatoire dans le tissu adipeux mais pas viscéral humain
C Vatier, B Antoine (Saint-Antoine, Paris) Oral -O2 Etude de l’effet de molécules antirétrovirales sur des explants de tissu adipeux viscéral et sous-cutané de femmes non obèses VIH- Dans le tissu adipeux sous-cutané, les IP (NFV, LPV, RTV à 10 mmol) mais pas la stavudine induisent une augmentation du relargage des acides gras en inhibant la resynthèse des triglycérides (par le processus de glycéronéogenèse). Cet effet des IP n’est pas observé dans le tissu adipeux viscéral

15 FFA cycling pathways during lipolysis
Adipocyte Glucose GLUT4 X PEPCK KREBS Cycle Pyruvate Lactate PEP OAA G3P + HSL/Lipolysis 3 FFA + 1 Glycerol < 3 FFA +1 Glyceroll Triglycerides Fasting Leroyer et al JBC, 2006

16 PI (NFV, LPV, RTV) increase FFA release from SCAT by inhibiting glyceroneogenesis
Lipolysis FFA release d4T PI Glyceroneogenesis PEPCK-C enzyme activity

17 Different inflammation status of human SCAT and VAT in response to ART
IL-6 secretion MCP-1 secretion PI d4T IL-6 secretion is specifically increased by PI in human SCAT in parallel to the decrease of glyceroneogenesis

18 Effect of Nelfinavir on IL-6 and PEPCK-C gene expression in human SCAT and VAT
IL-6 mRNA PEPCK-C mRNA Nelfinavir exerts opposite effects on IL-6 and PEPCK-C mRNA amount in human SCAT while rather no effect in VAT

19 Les IP induisent un état inflammatoire dans le tissu adipeux mais pas viscéral humain
C Vatier, B Antoine (Saint-Antoine, Paris) Oral -O2 Conclusion : certains IP sont capables d’induire une activation des voies de l'inflammation dans le tissu adipeux sous-cutané qui aboutit à une augmentation de l’IL6 et des acides gras libérés. Le tissu viscéral est résistant à ces effets des IP Ces données permettent de mieux comprendre le rôle des IP sur le tissu adipeux chez l’homme et l’effet opposé des molécules antirétrovirales sur les dépôts sous-cutanés et viscéraux.

20 Les anomalies du tissu adipeux et des marqueurs de l’inflammation chez les patients lipoatrophiques E Hammond (Perth, Australie) Oral 09 Etude au niveau morphologique, de l’ADNmt et de l’expression des cytokines du tissu adipeux sous-cutané de patients sous différents INTI et mesure des marqueurs plasmatiques de l’inflammation et les adipokines chez environ 200 sujets La diminution de l’ADNmt est rapide (6 mois) lorsque les patients sont mis sous INTI thymidiniques (tINTI) alors que la perte de graisse périphérique est lente sur 1 à 3 ans. La tissu adipeux lipoatrophique présente de nombreux macrophages qui expriment des cytokines proinflammatoires. Le nadir de la quantité de graisse des jambes sous tINTI est corrélé à l’augmentation du nombre des macrophages dans ce tissu et à la baisse de l’adiponectine circulante Après switch des tINTI, la remontée du taux d’ADNmt est partielle et l'augmentation de l’expression d’adiponectine dans la graisse est corrélée avec la baisse des marqueurs de l'inflammation Les patients ayant une lipoatrophie sévère montrent une faible régression des marqueurs de l'inflammation dans le tissu adipeux par rapport à ceux ayant une forme plus légère de lipoatrophie Conclusion : la déplétion de l’ADNmt et l'inflammation du tissu adipeux jouent probablement un rôle important dans la lipoatrophie. Leur réversion est partielle lors des switchs des tINTI chez les patients lipoatrophiques ce qui pourrait expliquer la réversion partielle de la perte de tissu adipeux

21 Les anomalies du tissu adipeux et des marqueurs de l’inflammation chez les patients lipoatrophiques
E Hammond (Perth, Australie) Oral 09 Etude au niveau morphologique, de l’ADNmt et de l’expression des cytokines du tissu adipeux sous-cutané de patients sous différents INTI et mesure des marqueurs plasmatiques de l’inflammation et les adipokines chez environ 200 sujets La diminution de l’ADNmt est rapide (6 mois) lorsque les patients sont mis sous INTI thymidiniques (tINTI) alors que la perte de graisse périphérique est lente sur 1 à 3 ans. La tissu adipeux lipoatrophique présente de nombreux macrophages qui expriment des cytokines proinflammatoires.

22 Increases in adipose tissue macrophages correlate with proportional fat loss and duration of thymidine usage 80 80 60 60 ATMs ATMs 40 40 20 20 naives 20 40 60 80 100 120 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Months on thymidine %legfat/BMI ART naive mtDNA (log10)=2.9 average cytokine score = 0.03 macrophage count = 3 % leg fat/BMI=22/24 7 months d4T/3TC/rit/lop mtDNA(log10) = 2.3 average cytokine score = 1.86 macrophage count = 25 % leg fat/BMI = 24/25 Omitting females (because of high %legfat/BMI) Plotting of the number of cells per field of view that were positive for macrophage specific staining in paraffin sections of adipose bx tissue against &leg fat/BMI indicated a strong correlation between increased numbers of ATM with lipoatrophy and with duration of thymidine therapy. These confocal images of longitudinal bx show increases in ATM which are associated with duration of thymdines, mt DNA depletion, and increased cytokine expression from adipose tissue E Hammond Case 15 mitotracker macrophage nucleus

23 Those switching from long-term thymidine therapy showed partial normalisation of mtDNA
Adipocyte mtDNA/cell P=0.6 P=0.2 P=0.008 5000 (1-6 MTHS) (>6 MTHS) 500 After switching, mtDNA values were still significantly lower than naives, but were also signifcantly increased from pre-switch levels. 100 naive ABC thymidine ABC thymidine ABC vs naives: P=0.6 P=0.0007 P=0.01 P=0.001 P=0.05 E Hammond

24 Average cytokine score Average cytokine score
Those switching from long-term thymidine therapy showed limited reductions in cytokine expression Current ABV/TDF d4T/AZT → ABV/TDF 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 naïves PRE-SWITCH POST-SWITCH Average cytokine score Average cytokine score 0.0 1.0 2.0 3.0 NEVER ON d4T/AZT OFF d4T/AZT (1-6 MTHS) (>6 MTHS) naïves p = 0.2 Those switching from long term thymidine therapy showed limited reductions in cytokine expression. Cytokine score were higher compared with naives, band were not also significantly reduced after switching mean change from baseline: = (SE) (0.2) vs naives: p=0.6 p=0.006 p=0.003 E Hammond

25 Les anomalies du tissu adipeux et des marqueurs de l’inflammation chez les patients lipoatrophiques
E Hammond (Perth, Australie) Oral 09 Les patients ayant une lipoatrophie sévère montrent une faible régression des marqueurs de l'inflammation dans le tissu adipeux par rapport à ceux ayant une forme plus légère de lipoatrophie Conclusion : la déplétion de l’ADNmt et l'inflammation du tissu adipeux jouent probablement un rôle important dans la lipoatrophie. Leur réversion est partielle lors des switchs des tINTI chez les patients lipoatrophiques ce qui pourrait expliquer la réversion partielle de la perte de tissu adipeux

26 Proposition d’un mécanisme physiopathologique de réversion de la lipoatrophie après remplacement des analogues de thymidine par du TDF A Milinkovic (Barcelone) Etude chez 29 patients infectés par le VIH et traités par D4T (14) ou ZDV (15) switchés par TDF, avant et 6 mois après le switch. Evaluation des paramètres métaboliques et morphologiques et mesure du taux de lipides dans le muscle Le remplacement des analogues de thymidine par du TDF fait baisser les TG et le cholestérol sanguins. Le tissu adipeux total et périphérique augmente mais la masse maigre totale et périphérique diminue. Cette baisse est corrélée à une augmentation des lipides extra-cellulaires et à une baisse des lipides intra-myocytaires La baisse des lipides intra-myocytaires est associée à l'augmentation du HDL et de l’adiponectine et à la diminution des TG Conclusion : Le remplacement par du TDF des analogues de thymidine permet de reverser la lipoatrophie périphérique et de réduire les lipides intramyocytaires, qui participent aux troubles métaboliques et à l’insulino-résistance. Ces variations sont associées à une amélioration des paramètres métaboliques. Les auteurs proposent que la baisse de masse maigre soit due à une migration des lipides présents dans le muscle vers l’extérieur du muscle

27 Troubles métaboliques

28 Effet du ritonavir 100mg une ou deux fois par jour sur les paramètres métaboliques et le risque CV M Boffito (King’s College Londres) oral 06 Essai chez des volontaires sains sur 2 semaines: RTV: 100x2 ou 100 mg/j (avec une période de washout entre les 2 essais de 2 semaines) RTV 100x2 augmente les TG plasmatiques mais pas RTV 100 Les 2 dosages diminuent le HDL et l’expression de CD36 dans les cellules sanguines circulantes (CROI 2008, abstract 258) Etude de l’expression par les cellules sanguines des marqueurs de l'inflammation et endothéliaux: CRP-us, sICAM-1 (cell endothéliale), CD40L (récepteur sur CD4 et cell endothéliales) et de l’adipophiline (marqueur des macrophages spumeux) L’expression de CD40L augmente de façon similaire dans les deux bras, CRP et sICAM-1 ne changent pas L’expression de l’adipophiline augmente dans le bras RTV 100x2 et pas dans le bras RTV 100. Sa variation est corrélée à l’AUC du RTV Conclusion: le RTV même aux doses utilisées pour booster les IP est capable d’induire des anomalies métaboliques et une augmentation de marqueurs de l’inflammation chez des volontaires sains. L’effet est plus marqué avec la dose 100x2 que 100 mg/j

29 Toxicité mitochondriale

30 Atteinte mitochondriale induite par le traitement antirétroviral chez des sujets non-infectés par le VIH G Garrabou (Barcelone) Poster-62 Etude chez 6 sujets non-infectés par le VIH, traités pour AES de façon prophylactique par FTC+TDF+SQVr pendant un mois, des fonctions mitochondriales au niveau des globules blancs Le taux d’ADNmt n’est pas modifié Les activités enzymatiques de la chaîne respiratoire ne sont pas modifiées pour les complexes II et IV mais l’activité mesurée combinée des complexes I+III+IV est significativement abaissée à 6.2 mmol/min.mg prot au lieu de 8.3 à l’état basal p=0.038 Conclusion : un traitement prophylactique de 1 mois par TFD-FTC et SQVr ne modifie pas le contenu en ADNmt et l’activité des complexes II et IV de la chaîne respiratoire de globules blancs mais affecte l’activité des autres complexes.

31 Effet du remplacement de ZDV par TDF sur les fonctions musculaires, hépatiques et le tissu adipeux chez des patients sous traitement ART incluant ZDV G Ionescu (Columbia University New York) Poster-61 Étude prospective, randomisée, ouverte avec 2 bras chez des patients sous ZDV depuis en moyenne 5 ans et soit maintenus sous ZDV (5) soit mis sous TDF (7) étudiés pendant 24 semaines au niveau de la répartition du tissu adipeux, des fonctions musculaires et hépatiques La répartition du tissu adipeux est changée par le switch : les patients sous TDF gagnent de la graisse totale (1,1 l) et au niveau des membres (0,4 l) mais pas au niveau viscéral alors que les patients sous ZDV perdent de la graisse totale (1,2 l), au niveau des membres (0,5 l) et au niveau viscéral (0,5 l) Au niveau hépatique, le contenu en lipides tend à diminuer et la clearance du lactate à augmenter suggérant une amélioration des fonctions hépatiques Au niveau musculaire la sensibilité à l’insuline reste inchangée ainsi que la consommation maximale d’oxygène et la pic de lactate produit au cours de l'exercice. Une tendance à l’amélioration des fonctions musculaires et cardiaques est notée avec une augmentation de la durée de l’effort musculaire et de la fréquence cardiaque au cours de l’exercice. Conclusion : 6 mois après le remplacement de ZDV par TDF Amélioration de la répartition du tissu adipeux et tendance à l’amélioration au niveau hépatique. Au niveau musculaire les modifications sont faibles mais montrent également une tendance à l’amélioration

32 La supplémentation en uridine apportée par le Mitocnol atténue la toxicité mitochondriale au niveau cardiaque et nerveux induite par ZDV et DDC chez la souris K Balcarek (Fribourg Allemagne et Bale Suisse) Posters-057 et P58 Traitement par voie orale de souris par ZDV 100mg/kg-j ou DDC 13 mg/kg-j en présence ou non de Mitocnol 340mg/kg-j pendant 9 semaines(cœur) ou 16 semaines (nerfs). Etude du cœur, du SNC et des nerfs périphériques Au niveau cardiaque, les souris sous ZDV et DDC ont une cardiomyopathie du fait d’une toxicité mitochondriale avec anomalies histologiques, altérations de la structure des mitochondries, baisse de l’ADNmt, et baisse de l’activité de la cytochrome oxydase. La supplémentation en uridine n’a pas d’effet seule et atténue ou normalise tous ces paramètres Au niveau du nerf ischiatique et de l’hippocampe, DDC et à un moindre degré ZDV induisent une neuropathie centrale et périphérique avec des anomalies morphologiques mitochondriales, une baisse de l’ADNmt et de l’activité de la cytochrome oxydase. Le Mitocnol n’a pas d’effet seul mais atténue ou normalise tous les effets de ZDV et DDC au niveau nerveux central et périphérique Conclusion : dans ce modèle de souris nourries avec des doses importantes de ZDV et DDC, ces molécules induisent des toxicités mitochondriales sévères sur le cœur et le système nerveux qui sont en grande partie prévenues par l’addition de Mitocnol contenant de l’uridine.

33 Anomalies métaboliques et maladies cardiovasculaires

34 Le système rénine angiotensine P Corvol (Collège de France, Paris) conférence
Le blocage du système rénine-angiotensine (RAS) utilise soit les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (ICE) soit les antagonistes du récepteur de type 1 de l’angiotensine, les sartans, et permet la baisse de la PA, du risque de mortalité et de morbidité CV et de la progression de l’insuffisance rénale Le système RAS est très conservé au cours de l’évolution et permet le maintien du milieu intérieur constant lors de l’adaptation de l’organisme aux conditions de stress et de restriction hydrique Chez l’homme dans le cadre de la dysgénèse tubulaire rénale des mutations de la rénine qui empêchent sa maturation ont été mises en cause Le blocage du RAS chez l’homme en cas d’HTA utilise les ICE, les sartans ou l’association des 2 et a une action synergique sur la TA. Il est également possible d’augmenter les doses de chaque molécule L’étude ONTARGET de l’association telmisartan 80mg + ramipril 10 mg réalisée dans 733 centres pendant 5 ans a montré que le telmisartan a une efficacité comparable au ramipril sur la TA. Cependant, cette étude mais n’a pas montré de bénéfice de l’association des deux par rapport au ramipril seul en terme de réduction de la morbidité ou mortalité CV alors que les effets secondaires sont accrus

35 ADIPOSE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM
Angiotensin Converting Enzyme inhibitors Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) ?  Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE Adipocytes AT1R PIs ? INSERM U893

36 Implication du système rénine angiotensine (RAS) dans la toxicité des IP sur l’adipocyte in vitro et effet bénéfique des sartans F Boccara (Saint-Antoine, Paris) oral 10 Etude de l’effet de 2 IP boostés, ATV/r et LPV/r sur le système RAS des adipocytes humains en culture primaire et murins. Etude de la capacité de 2 sartans à prévenir l’effet des IP Les IP sont capables d’activer le système RAS des adipocytes en induisant une relocalisation du récepteur AT1R à la membrane et son activation constitutive Ils induisent également une résistance à l’insuline et un stress oxydant Le telmisartan et l’irbésartan sont capables de prévenir les effets des IP alors que le candésartan ne le fait que très partiellement Ces effets des sartans passent par leur capacité à activer le récepteur nucléaire PPAR  Conclusion : le système RAS est activé par les IP boostés par le RTV dans les adipocytes in vitro et pourrait participer à leurs effets dysmétaboliques les sartans agonistes de PPAR  reversent les effets des IP sur le RAS adipocytaire

37 F Boccara Activation du RAS adipocytaire par les IP et effet bénéfique des sartans Adipose RAS Protease inhibitors Angio II AT1R + ARBs + ROS + Insulin response PPAR

38 Certains IP sont capables d’induire une dysfonction endothéliale et l’accumulation de prélamine A dans les cellules endothéliales en culture primaire C Lefèvre (Saint-Antoine, Paris) Etude sur des cellules endothéliales humaines HUVEC en culture primaire de l’effet de RTV 10 mol ou ATV (5 mol) associé à RTV (2 mol) sur différentes fonctions endothéliales Un traitement de 15 jours avec RTV ou ATV/r induit une baisse de la production d’oxyde nitrique (NO) et de l’enzyme qui synthétise le NO, la NO synthase de type 3, Les IP induisent un stress oxydant et une augmentation de la production des dérivés réactifs de l’oxygène Les IP sont capables d’induire une accumulation de prélamine A, un marqueur de sénescence cellulaire Conclusion : Une incubation à long terme des cellules endothéliales avec des IP contenant du RTV, même à dose de booster, diminue la production de NO et augmente le stress oxydant. Ces anomalies ainsi que la présence de prélamine A pourraient entraîner un phénotype de sénescence prématurée. Ces anomalies pourraient participer à la dysfonction endothéliale présentée par les patients.

39 Association CRP, statut HIV et infarctus du myocarde (IDM)
patients (487 VIH et non-VIH) pris en charge entre janvier 1997 et décembre 2006 ayant un dosage de CRP de moins de 3 ans et de plus d’une semaine avant un infarctus aigu : valeur de CRP élevée chez 59 % des VIH et 39 % non VIH (p < 0,0001) Dans un modèle combiné, l’augmentation de la CRP (OR : 2,50 ; IC95 : 2,26-2,77 ; p < 0,0001) et le statut VIH (OR : 1,74 ; IC95 : 1,10-2,61 ; p < 0,01) étaient tous les deux indépendamment associés avec IDM Conclusion: dans un modèle totalement ajusté (âge, genre, race, diabète, HTA et dyslipidémies), comparés à des patients avec un CRP normale et non infectés par le VIH, l’OR était plus de 4 fois élevé chez les patients VIH ayant une CRP élevée VA Triant et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 5. ATV 2008;13 suppl 4:A5

40 ARTEMIS (TMC114-C211) : LPV/r vs DRV/r 800/100 mg une fois par jour
La formule de Friedewald sous-estime l’incidence des élévations du LDL-c chez les patients ayant un taux de triglycérides élevés dans les bras LPV/r des études ARTEMIS et TITAN Le taux de LDL-c est habituellement calculé à l’aide de la formule de Friedewald/FF (LDL-c = CT – HD-c - TG/5). Cette équation n’est pas valable si le taux de TG > 4,52 mmol/l (4 g/l) Dans le bras LPV/r (ARTEMIS), l’utilisation de la FF entraine 14 % d’élévation du LDL-c grade 2-3 et 16 % de grade 3 Dans le bras LPV/r (TITAN), l’utilisation de la FF entraine 36 % d’élévation du LDL-c grade 2-3 et 59 % de grade 3 Dans les deux études les bras avec DRV/r entrainent une diminution significative des TG ARTEMIS (TMC114-C211) : LPV/r vs DRV/r 800/100 mg une fois par jour chez des patients naïfs + TDF/emtricitabine TITAN (TMC114-C214) : LPV/r vs DRV/r 600/100 mg deux fois par jour chez des patients pré-traités (CV > c/ml + traitement optimisé (NNRTI/NRTI) M Nelson et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 28. ATV 2008;13 suppl 4:A43

41 Modifications du profil lipidique et risque cardiovasculaire après switch de LPV/r à ATZ/r : étude metATAZIP (sous étude de l’étude ATAZIP) Etude multicentrique ATAZIP: patients traités par LPV/r contrôlés virologiquement, randomisation poursuite du traitement ou switch vers ATZ/r pendant S48 122 patients inclus (61 LPV/r et 61 ATZ/r) À l’inclusion: les deux groupes sont comparables sauf: le stade SIDA (LPV/r : 60,7 versus 39,3 %, p = 0,019) cholestérol total (LPV/r : 5,56 versus 5,06 mmol/l ; p = 0,07) Traitement hypolipémiant durant l’étude (24,6 versus 6,6 % ; p = 0,006) Résultats Après 12 mois, le CT diminue dans les deux bras Les patients sous ATZ/r ont: une diminution significative des TG (versus LPV/r ; p = 0,028) et le ratio TC/HDL (48S versus baseline ; p = 0,01) et une augmentation du HDL-c (S40 versus baseline ; p = 0,076) et le ration Apo A-1/ Apo B(S48 versus baseline ; p = 0,079) Le risque cardiovasculaire diminue dans le groupe ATZ/r (médian : -17 % ; p = 0,014), mais reste inchangé dans le groupe LPV/r (5 % ; p = 0,76) E Ferrer et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 29. ATV 2008;13 suppl 4:A43

42 Différence entre les 2 groupes (IC95)
Amélioration précoce des taux de TG et de LDL-c chez les patients VIH dyslipidémiques après switch des INRT par du TDF + FTC : étude TOTEM Chez les patients VIH virologiquement contrôlés avec élévation des TG et/ou LDL le switch des INRT à l’association TDF/FTC, améliore significativement les taux de TG et de LDL-c au bout de 12 semaines de suivi Conclusion: Cette amélioration significative est observée précocement dès 4 semaines post-switch La proportion de patients ayant un LDL-c > 4,1 mmol/l diminue de 48 % à l’inclusion à 26 % à S12 dans le groupe TDF versus le groupe contrôle (49 %) Cette diminution peut correspondre à une réduction du risque cardiovasculaire comme cela est défini par le NCEP Groupe TDF/ETC n = 46 Groupe contrôle n = 45 Différence entre les 2 groupes (IC95) p TG S4 S12 - 0,6 - 0,5 (- 25%) 0,0 - 0,1 (-6%) - 0,57 [- 1,26-(- 0,23)] - 0,42 [- 0,86-(- 0,03)] 0,01 0,034 LDL-c - 0,3 - 0,4 (- 9%) 0,2 - 0,1 (-1%) - 0,36 [- 0,77-(- 0,17)] - 0,36 [- 0,67-(- 0,03)] 0,017 0,031 MA Valantin et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 30. ATV 2008;13 suppl 4:A44

43 Modifications du taux de lipides de baseline à S96, mg/ml
Modifications du bilan lipidique sous névirapine et ténofovir/emtricitabine : étude CCIAT Étude ouverte, un 1 bras de traitement dont l’objectif est d’observer l’efficacité et la sécurité de la NVP 200 mg 2 fois par jour associée à TDF/FTC 300/200 mg chez des patients VIH naïfs de traitement Étude CCIAT, 39 patients, 67 % d’hommes En conclusion, la combinaison NVP et TDF/FTC a un effet favorable sur les taux de lipides avec une augmentation du HDL-c, une diminution des TG et des modifications non significatives du LDL-c et du CT Modifications du taux de lipides de baseline à S96, mg/ml Semaine 24 Semaine 48 Semaine 72 Semaine 96 n Moy (SD) Cholestérol Triglycérides HDL-c LDL-c 39 36 8,2 (38,3) - 46,7 (99,7)* 17,7 (20,8) -2,2 (20,4) 37 2,7 (34,2) - 70,6 (81,6)* 16,1 (18,1)* 1,3 (27,4) 35 34 7,3 (33,5) - 82,8 (75,4)* 19,1 (21,8)* 4,4 (24,7) 27 26 10,1 (33,6) - 84,4 (98,5)* 19,6 (16,7)* 7,5 (25,6) 20.4) * p < 0,05 C Davis et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 35. ATV 2008;13 suppl 4:A48

44 Switch ABC/3TC par FTC/TDF améliore le profil lipidique : étude SETTLE
Etude prospective, ouverte, un seul bras, 48 semaines étudiant l’impact sur les taux de lipides à jeun du switch ABC/3TC (CV < 400 copies/ml) par TDF/FTC 24 patients inclus (22 hommes), âge médian 42 ans (23-58). 3 perdus de vue Conclusion: Le switch de ABC/3TC pour TDF/FTC entraîne une diminution significative des paramètres lipidiques à S12 mais pas à S48. La proportion de patients aux objectifs du NCEP reste plus importante à S48 Baseline S4 S12 S48 Cholestérol Total (CT) 230 ( ) 205 ( ) p < 0,001 206 ( ) p = 0,007 230 ( ) p > 0,05 Triglycérides 224 (74-605) 156 (43-321) 150 (57-685) 154 (64-685) CT > 240 mg/dl Diminution de 43 % à baseline à 33 % à S48 TG > 200 mg/dl Diminution de 54 % à baseline à 29 % à S48 JC Gathe et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 37. ATV 2008;13 suppl 4:A49

45 Etude longitudinale des biomarqueurs associés à la maladie cardiovasculaire en relation avec le traitement par abacavir (ABC) Étude réalisée rétrospectivement sur les prélèvements issus de la West Australian HIV Observationnal cohort (population sans IDM et naïfs d’ART à l’inclusion). Biomarqueurs : D-Dimères, CRPus, IL-6, IL-8, TNF, MCP-1, hepatocyte growth factor (HGF), leptine et adiponectine Résultats 3 groupes des patients Naïfs des ARV mis sous ABC (n=15) Prétraités par NRTIs swich à ABC (n=13) Sous ABC (n=13) Suivi entre <3-67 mois>. Jusqu’à un an de l’initiation du traitement par ABC, D-Dimères (n=14-20) et CRPus (n= 5- 7) restent inchangées (p = 0,06 et 0,3 respectivement) et l’adiponectine (n=19-11) est augmentée (p = 0,004) Après 1 an, les D-Dimères diminuent, l’adiponectine et l’HGF sont inchangés (p = 0,03 ; 0,9 et 0,8), alors que la leptine augmente (p = 0,003) et l’IL-8, le TNF et le MCP-1 sont diminués (p < 0,03) La poursuite de l’ABC après le switch de dérivés thymidiniques ne montre aucune modification des analyses Conclusion Dans cet étude de cohorte rétrospective avec faible nombre d’effectives, aucun changement significatif du profil des biomarqueurs étudiés n’est rapporté en association avec l’utilisation de l’ABC E Hammond et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 40. ATV 2008;13 suppl 4:A52

46 Hammond AIDS 2008;22:2540

47 Etude longitudinale des biomarqueurs associés à la maladie cardiovasculaire en relation avec le traitement par abacavir (ABC) Étude réalisée rétrospectivement sur les prélèvements issus de la West Australian HIV Observationnal cohort (population sans IDM et naïfs d’ART à l’inclusion). Biomarqueurs : D-Dimères, CRPus, IL-6, IL-8, TNF, MCP-1, hepatocyte growth factor (HGF), leptine et adiponectine Résultats 3 groupes des patients Naïfs des ARV mis sous ABC (n=15) Prétraités par NRTIs swich à ABC (n=13) Sous ABC (n=13) Suivi entre <3-67 mois>. Jusqu’à un an de l’initiation du traitement par ABC, D-Dimères (n=14-20) et CRPus (n= 5- 7) restent inchangées (p = 0,06 et 0,3 respectivement) et l’adiponectine (n=19-11) est augmentée (p = 0,004) Après 1 an, les D-Dimères diminuent, l’adiponectine et l’HGF sont inchangés (p = 0,03 ; 0,9 et 0,8), alors que la leptine augmente (p = 0,003) et l’IL-8, le TNF et le MCP-1 sont diminués (p < 0,03) La poursuite de l’ABC après le switch de dérivés thymidiniques ne montre aucune modification des analyses Conclusion Dans cet étude de cohorte rétrospective avec faible nombre d’effectives, aucun changement significatif du profil des biomarqueurs étudiés n’est rapporté en association avec l’utilisation de l’ABC E Hammond et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 40. ATV 2008;13 suppl 4:A52

48 Les lipoatrophies et les lipohypertrophies sont associées à une augmentation du risque cardiovasculaire (RCV) 10 ans Étude transversale de 634 patients issus de la « University of Washington HIV Cohort ». Utilisation du score FRAM pour la définition de la lipodystrophie. Le risque cardiovasculaire à 1 an utilise le score de risque de Framingham Résultats Parmi les 634 patients étudiés, le RCV à 10 ans est de 6 % et 166 patients (26 %) ont un RCV ≥ 10 % Le RCV moyen à 10 ans : Dans une analyse ajustée sur les caractéristiques démographiques et cliniques telles que la race, le genre, les facteurs de risque de transmission du VIH, le statut VHC et le taux de CD4+ Est plus bas chez les femmes est de 4,2 % comparé aux hommes (p < 0,001) Est plus élevé chez les patients lipoatrophiques (7,6 % ; p = 0,04), chez les patients lipohypertrophiques (7,5 % ; p = 0,02) et chez les lipodystrophiques mixtes (8,1 % ; p = 0,0002) comparés à ceux sans anomalies morphologiques (5,9 %) Conclusion: Les lipodystrophies augmentent de manière globale le risque cardiovasculaire à 10 ans. Des études longitudinales sont nécessaires HM Crane et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 54. ATV 2008;13 suppl 4:A61

49 Estimation du risque cardiovasculaire chez des patients infectés par le VIH : étude de cohorte multicentrique espagnole Étude de cohorte longitudinale, prospective, multicentrique (12 centres en Espagne) dont le but est l’estimation du risque cardiovasculaire (eRCV) mesurée par l’équation de Framingham. Pour l’analyse, les patients sont regroupés en : Groupe 1 : risque estimé faible (< 10 % à 10 ans) Groupe 2 : risque modéré à sévère (> 10 % à 10 ans) Résultats 807 patients ont été inclus dans l’étude (hommes : 73 %, âge médian : 41 ans [18-83], CD4 : 465/mm3, indétectable : 51 % et sous c-ART : 74 %, fumeurs : 64 %, HTA : 10 %, diabètes : 5 %, maladies cardiovasculaires ou coronariennes : 3,5 %) Groupe 1 : 81 % des patients Groupe 2 : 19 % des patients Le groupe 2 est plus fréquemment des hommes, plus âgés, non toxicomanes, fumeurs, diabétiques, hypertendus, affectés d’une maladie CV, un IMC plus élevé, des anomalies lipidiques, une charge virale indétectable et ayant utilisé plus souvent la stavudine et l’indinavir Conclusion: Dans cette étude les facteurs de risque traditionnels apparaissent reliés à l’augmentation du risque CV et doivent être pris en charge de manière adaptés E Ferrer et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 55. ATV 2008;13 suppl 4:A62

50 Analyse multivariée : variables associées au syndrome métabolique
Etude de la prévalence et des déterminants du syndrome métabolique chez les patients VIH américains d’origine espagnole sous cART: étude RAPID II Aucune donnée disponible préalable chez les patients VIH latino-américains Etude longitudinale évaluant le profil métabolique, le risque cardiovasculaire et les traitements capables de réduire ces risques. Patients depuis au moins 6 mois sous cART. Le syndrome métabolique est défini selon les critères de l’ATP-III Résultats 4 010 patients inclus (hommes : 74 %, âge moyen : 41,9 ans (10), CD4+ moyen : 467/mm3 (275) et charge virale : 4,12 log10 copies/ml) Le RCV à 10 ans calculé avec l’équation de Framingham est de 10,4 (24,7). Le RCV à 10 ans est plus élevé chez les patients ayant un syndrome métabolique (22,2 versus 7,4 ; p < 0,001) Caractéristiques OR ajusté IC95 p Age à l‘inclusion Sexe féminin Histoire familiale de maladie CV Taux de CD4+ 1,05 1,28 1,27 2,16 1,04-1,06 1,19-1,73 1,06-1,52 1,63-2,86 < 0,001 0,008 Analyse multivariée : variables associées au syndrome métabolique O Sussman et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 75. ATV 2008;13 suppl 4:A79

51 TDF/FTC versus ABC/3TC : étude BICOMBOmet (1)
Sous-étude métabolique de BICOMBO: Traitement stable avec 3TC, ARN VIH < 200 Puis Switch vers ABC/3TC (n = 48) ou TDF/FTC (n = 55) Résultats à 48 semaines: Objectif principal: variations lipidiques (LDL) Objectifs secondaires : glycémie, risque cardiovasculaire estimé Caractéristiques à l’inclusion Variable ABC/3TC (n = 48) TDF/FTC (n = 55) p Âge médian (IQR) 40,5 (37,5-45) 42,5 (38-53) 0,117 % d’hommes 70,8 81,8 0,188 % de stades SIDA 39,6 43,6 0,677 CD4 medians (IQR) (cellules/mm3) 564 ( ) 572 ( ) 0,950 ARN VIH médian (IQR) (copies/ml) 50 (50-100) 0,763 % sous INTI ddI d4T 3TC AZT ABC TDF 100 29,2 12,5 25,0 6,3 27,1 10,9 20 25,5 9,1 34,5 0,019 0,306 0,958 0,721 0,414 % sous INNTI 91,7 87,3 0,471 % sous IP 8,3 12,7 % sous hypolipémiants 2,2 11,5 0,116 % sous hypoglycémiants 4,3 1,9 0,599 M Saumoy et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 08. ATV 2008;13 suppl 4:A7

52 TDF/FTC versus ABC/3TC : étude BICOMBOmet (2)
Caractéristiques à l’inclusion Variable. médiane (IQR) ABC/3TC TDF/FTC p Cholestérol, mmol/l 5,2 (4,4-5,8) 4,9 (4,3-5,7) 0,972 LDL-c, mmol/l 2,9 (2,1-3,5) 2,8 (2,1-3,5) 0,712 HDL-c, mmol/l 1,3 (1,1-1,7) 1,3 (1,1-1,6) 0,599 Apo A-I, g/l 1,4 (1,3-1,7) 1,4 (1,2-1,6) 0,494 Apo B, g/l 0,9 (0,7-1,1) 0,704 Cholestérol/HDL-c 3,7 (2,7-4,5) 3,9 (2,9-4,9) 0,284 ApoB/Apo A-I 1,6 (1,3-2,2) 1,6 (1,2-2,0) 0,395 Triglycérides, mmol/l 1,4 (0,9-1,8) 1,5 (0,9-2,2) 0,601 VLDL-c, mmol/l 0,7 (0,5-0,8) 0,7 (0,4-1) 0,580 LDL-c size (nm) 26,9 (26,6-27,1) 26,7 (26,4-26,9) 0,152 M Saumoy et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 08. ATV 2008;13 suppl 4:A7

53 TDF/FTC versus ABC/3TC : étude BICOMBOmet (3)
Résultats (tous patients) 0,40 0,22 0,11 0,03 0,05 -0,17 -0,16 -0,05 -0,10 0,07 0,01 0,06 -0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Median change, mmol/l (week 48 - baseline) -0,15 0,15 0,25 Median change, g/l (week 48 - baseline) ABC/3TC (n = 48) TDF/FTC (n = 55) Total cholestérol < 0,001 Apo AI Triglycérides HDL-c LDL-c Apo B TC/HDL-c Apo AI/ Apo B 0,405 0,152 0,005 0,708 ** * * T-test or Mann Whitney U test to compare between groups ** Within-group significant change from baseline T-test for repeated measures or Wilcoxon test M Saumoy et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 08. ATV 2008;13 suppl 4:A7

54 TDF/FTC versus ABC/3TC : étude BICOMBOmet (4)
Résultats (en excluant les patients prétraités par ABC ou TDF) 0,23 0,13 0,07 0,05 -0.43 -0,18 -0,05 -0,07 0,03 0,08 -0,09 0,00 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Median change, mmol/l (week 48 - baseline) -0,25 -0,15 0,15 0,25 Median change, g/l (week 48 - baseline) ABC/3TC (n = 31) TDF/FTC (n = 31) Total Cholestérol 0,003 Apo AI Triglycérides HDL-c LDL-c Apo B TC/HDL-c Apo AI/ 0,187 0,015 0,006 0,036 0,031 0,061 0,734 ** * * T-test or Mann Whitney U test to compare between groups ** Within-group significant change from baseline T-test for repeated measures or Wilcoxon test M Saumoy et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 08. ATV 2008;13 suppl 4:A7

55 TDF/FTC versus ABC/3TC : étude BICOMBOmet (5)
Conclusion : Profil lipidique d’ensemble moins favorable pour ABC/3TC : Cholestérol total, LDL, TG, ApoB Phénotype de LDL, taille des LDL, fractions athérogènes Mais : Augmentation de HDL et ApoA1 sous ABC/3TC Pas de différence de rapport cholestérol total/HDL Pas de différence de risque cardiovasculaire calculé M Saumoy et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 08. ATV 2008;13 suppl 4:A7

56 Switch AZT/3TC vers TDF/FTC : gain de tissu adipeux des membres étude RECOMB (1)
Patients bien « contrôlés » depuis ≥ 6 mois Sous AZT/3TC Randomisation poursuite (n = 41) ou switch vers TDF/FTC (n = 39) Analyse paramètres biologiques et DEXA à 48 semaines Caractéristiques à l’inclusion AZT/3TC TDF/FTC Âge moyen 44 ± 10,6 44 ± 7,4 CD4 médians (IQR) 655 ( ) 504 ( ) % ARN VIH < 50 copies % ARN VIH entre 50 et 400 copies 97 3 95 5 % sous IP % sous INNTI 15 85 17 83 IMC moyen 24,6 ± 3,52 24,9 ± 3,93 Temps médian (années) passé sous AZT/3TC (IQR) 5,8 (4,2-7,2) 6,2 (4,7-7,2) E Martinez et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 18. ATV 2008;13 suppl 4:A35

57 Switch AZT/3TC vers TDF/FTC : étude RECOMB (2)
Résultats : Graisse des membres en DEXA : AZT/3TC : g versus TDF/FTC : g (p<0,001) Gain plus important sous TDF/FTC si : IMC à J0 > 25, exposition à l’AZT > 5 ans, graisse des membres <7.2 kg Amélioration de Ht et Hb Pas de différence d’évolution des paramètres lipidiques E Martinez et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 18. ATV 2008;13 suppl 4:A35

58 Métabolisme osseux

59 Effet du VIH sur les ostéoblastes ? (1)
Étude in vitro Lignées ostéoblastiques humaines Cellules souches mésenchymateuses humaines Mises en culture en présence de sérum de sujets VIH-, de patients VIH+ à charge virale faible ( copies) ou élevée ( copies) Mesure Du dépôt de calcium De marqueurs de différenciation ostéoblastique : facteur de transcription RUNX-2, phosphatase alcaline De marqueurs de différenciation adipocytaire : Facteur de transcription PPAR-g, lipoprotéine-lipase Effets d’une charge virale élevée sur les lignées ostéoblastiques : Diminution de 20 % du dépôt de calcium (p < 10-3) Diminution de 25 % de l’expression de RUNX-2 (p < 10-3) Augmentation de 100 % de l’expression de PPAR-g (p < 10-3) Effets d’une charge virale élevée sur les cellules souches mésenchymateuses : Expression de RUNX-2 non modifiée Augmentation de 5 % de l’expression de PPAR-g (p < 10-3) Augmentation d’expression de la lipoprotéine-lipase Diminution d’expression de la phospatase alcaline N Chew et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 17. ATV 2008;13 suppl 4:A13 EJ Cotter et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 18. ATV 2008;13 suppl 4:A13

60 Effet du VIH sur les ostéoblastes ? (2)
En conclusions, le VIH semble avoir des effets, dose-dépendants, mais ne passant pas par l’infection cellulaire, sur la différenciation et la fonction des cellules souches mésenchymateuses et des ostéoblastes Ces effets sont essentiellement : Une inhibition de la fonction ostéoblastique Une orientation vers la différenciation adipocytaire Ces résultats « bruts » doivent être affinés et réconciliés avec des résultats antérieurs montrant par l’exemple la diminution de l’expression de PPAR dans d’autres modèles cellulaires N Chew et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 17. ATV 2008;13 suppl 4:A13 EJ Cotter et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 18. ATV 2008;13 suppl 4:A13

61 Association entre la lipoatrophie et la déminéralisation osseuse
Étude rétrospective chez 129 hommes VIH+ traités et ayant eu un DEXA scan entre : Analyse des paramètres cliniques/métaboliques contemporains du DEXA Répartis en 2 groupes selon la masse grasse périphérique (inférieure ou supérieure à la médiane): Répartition des T-scores (rachis, col fémoral, hanche totale). Analyse des paramètres associés Répartition (%) des patients ayant un T-score < -1, selon la masse grasse périphérique Site Masse grasse < médiane Masse grasse > médiane p Rachis 57 58 0,939 Col 86 72 0,048 Hanche 77 63 0,049 Conclusion: Plus grande fréquence d’ostéopénie/ostéoporose à la hanche et au col fémoral chez les patients lipoatrophiques Pas d’association avec : âge, IMC, paramètres VIH, tabac, insulinorésistance, IP ou INNTI Association de la faible masse grasse avec d4T (p < 0,05) J Falutz et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 15. ATV 2008;13 suppl 4:A33

62 Bone Mineral Density (g/cm2)
Switch vers TDF/FTC ou ABC/3TC : masse grasse et densité minérale osseuse (1) BICOMBO: BMD and Limb Fat sub-study Étude TOX BICOMBO (n = 45) Objectif : mesurer l’impact de l’éviction des INTI les plus toxiques (analogues de la thymidine) Switch de trithérapie standard (INTI + 3TC + IP ou INNTI) vers TDF/FTC ou ABC/3TC + IP ou INNTI Analyse à 96 semaines : Masse grasse Densité minérale osseuse 1.400 1.300 1.200 1.100 1.000 0.900 0.800 0.700 p<0.001 p=0.001 TDF/FTC ABC/3TC Bone Mineral Density (g/cm2) Baseline 48 weeks 96 weeks Change in bone mineral density (BMD) at 96 weeks: From 0.93 to 1.14 g/cm2 (+0.21; p<0.001) with TVD From 1.06 to 1.18 g/cm2 (+0.08; p=0.001) with ABC/3TC No significant differences between the two groups (p=0.217) BACKGROUND: This is the first head-to-head study of ABC/3TC versus TVD to look at BMD changes MAIN MESSAGE: Patients randomized to either arm had a statistically significant increase in BMD at 96 weeks There was no significant difference in BMD increases between the ABC/3TC and TVD arms TRANSITION: Limb fat changes are shown in the next slide Curran A, et al. 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, November 6-8, London, U.K. Poster# P-17.

63 Switch vers TDF/FTC ou ABC/3TC : masse grasse et densité minérale osseuse (2)
Évolution à 96 semaines : Groupe TDF/FTC Groupe ABC/3TC p entre groupes Masse grasse des membres + 337 g (7,6 %) 756 g (12,1 %)* 0,126 Masse grasse totale - 130 g (0,69 %) g (12,1 %)* 0,087 Densité minérale osseuse + 0,21 g/cm2* + 0,08 g/cm2* 0,217 Amélioration significative dans les 2 groupes Effet plus important pour la graisse des membres chez les patients ayant arrêté un analogue thymidinique et chez les plus lipoatrophiques A Curran et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 17. ATV 2008;13 suppl 4:A35

64 Densité osseuse chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH (1)
Étude PACTG 1045 : étude comparative 236 enfants et adolescents VIH+ (transmission mère-enfant) 143 témoins VIH- Mesure de la minéralisation osseuse :Contenu minéral osseux et densité minérale osseuse totale et au rachis Données démographiques VIH+ (n = 236) VIH- (n = 143) Age (années) 12,6 11,3 % de noirs / % de garçons 55/52 54/58 % stade SIDA 24 CD4 (cellules/mm3 [%]) 665 [30 %] % de charge virales indétectables 60 % de patients sous ARV (durée en années) sous INTI sous IP sous INNTI 98 % (8,1 ans) 67 % (5,8 ans) 37 % (4,4 ans) DL Jacobson et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 20. ATV 2008;13 suppl 4:A15

65 Densité osseuse chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH (2)
Résultats : Les sujets VIH+ ont des poids, taille et IMC plus bas Pas de différence de minéralisation osseuse chez les filles VIH+ et VIH- Minéralisation osseuse diminuée chez les garçons VIH + Interactions statistiquement significatives entre statut VIH/stade pubertaire/taille avec les 3 critères osseux étudiés (BMD totale, et du rachis, BM content) Densité minérale osseuse significativement plus basse aux stades pubertaires tardifs (score de Tanner de 3 à 5) mais pas aux stades 1-2 Conclusions : Les garçons VIH+ ont une minéralisation osseuse retardée et pourraient être exposés à un risque plus important d’ostéopénie/ostéoporose DL Jacobson et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 20. ATV 2008;13 suppl 4:A15

66 SMART : densité minérale osseuse (1)
Étude SMART : randomisation entre traitement continu et interruptions/reprises guidées par les CD4. Sous-étude de composition corporelle (DEXA et tomodensitométrie quantitative). Suivi moyen de 2,4 ans. n = 214 patients Données à l’inclusion Traitement intermittent (n = 116) Traitement continu (n = 98) Age (années) 45 43 % de noirs / % de femmes 26 / 15 30 / 25 Ancienneté VIH (années) 8 9 % stade SIDA 24 22 CD4 (cellules/mm3) 590 525 % de charge virales indétectables 62 48 % de patients naïfs 6 Années sous traitement % sous HAART (sous IP) 78 (42) 68 (30) % du temps passé sous traitement pendant le suivi 93 37 B Grund et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 19. ATV 2008;13 suppl 4:A14

67 SMART : densité minérale osseuse (2)
Données à l’inclusion Traitement intermittent (n = 116) Traitement continu (n = 98) IMC 26 T-score au rachis (DEXA) -0,7 T-score au rachis (scanner) -0,9 T-score à la hanche -0,5 % de patients avec une densité osseuse diminuée 37 % de patients ostéoporotiques 12 B Grund et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 19. ATV 2008;13 suppl 4:A14

68 SMART : densité minérale osseuse (3)
Spine BMD, by qCT Spine BMD, by DXA Total Hip BMD, by DXA 5 3 2 P <0.001 2 p=0.003 1 p=0.002 p=0.005 1 % Change From Baseline -1 -5 -1 -2 -10 DC Group DC Group DC Group -2 -3 VS Group VS Group VS Group -3 -4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 Years Years Years # of Participants BACKGROUND Change in BMD is expressed in percent change from baseline MAIN MESSAGES Overall, BMD declined less in the DC group Estimated DC minus VS group mean differences in mean BMD change were significant by all measurements in the first one to two years of follow-up. After one year the decline in the DC arm was similar to the VS arm (consistent with ART use after one year) TRANSITION Despite these findings related to BMD, intermittent ART is not recommended due to the increased risk of AIDS, cardiovascular disease, renal or liver disease and death. Were specific drugs or drug classes linked to a decline in BMD in this analysis? Continuous ART is associated with progressive decline in BMD Grund B, 48th ICAAC/46th IDSA, Washington DC, 2008; Late-breaker Poster H-2312a; Carr A, et al. 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, November 6-8, London, U.K. Oral# 19.

69 SMART : densité minérale osseuse (4)
Association of Cumulative Use of ART with Loss of Bone Mineral Density in the VS Group (Continuous ART) Time-updated covariates ARV drug use since study entry (total n=98) Change in BMD (% of baseline) per year of drug use Mean duration (years) Spine, qCT Spine, DXA Hip, DXA No. Coef. P NRTI use Abacavir 42 1.8 -1.8 0.03 -0.3 0.46 -0.0 0.91 Lamivudine 80 2.0 -0.1 0.1 0.80 0.73 Stavudine 30 1.6 -2.7 0.009 -1.4 0.01 0.6 0.13 Tenofovir 56 0.3 -0.7 0.14 0.92 Zidovudine 46 1.7 -1.7 0.06 -1.1 0.02 0.35 BACKGROUND MAIN MESSAGES Stavudine, zidovudine, (and lopinavir/r – data not shown) were associated with a decline in spine BMD by qCT and DEXA. ABC was associated with a decline in BMD at the spine by qCT. No association was seen between TDF and BMD loss. TRANSITION BMD changes were also reported from a sub-study of BICOMBO. Grund B, 48th ICAAC/46th IDSA, Washington DC, 2008; Late-breaker Poster H-2312a; Carr A, et al. 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, November 6-8, London, U.K. Oral# 19.

70 SMART : densité minérale osseuse (5)
Données de suivi Évolution de la densité minérale osseuse (%/an) dans le bras traitement continu Différence d’évolution par rapport au traitement intermittent p T-score au rachis (DEXA) -0,4 -1,2% [IC95 : 0,02-2,3] 0,05 T-score au rachis (scanner) -2,9 -2,9% [IC95 : 0,7-5,1] 0,01 T-score à la hanche -0,9 -1,4% [IC95 : 0,5-2,3] 0,002 Comparaison à la population générale Évolution de la densité minérale osseuse (%/an) Dans le bras traitement continu de SMART Dans la population générale blanche (enquête « NHANES ») Hommes (35-55 ans) Femmes (55-75 ans) T-score au rachis (DEXA) -0,4 0,19 0,78 T-score à la hanche -0,9 0,24 0,79 B Grund et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 19. ATV 2008;13 suppl 4:A14

71 SMART : densité minérale osseuse (6)
Facteurs associés Pas d’association constante avec les antirétroviraux selon les différentes analyses Association avec AZT/d4T et IP pour la perte de densité minérale osseuse pendant la 1ère année Conclusions Le bras traitement continu est associé à une perte de densité osseuse plus importante que le bras traitement intermittent, imputant un rôle important aux antirétroviraux dans la survenue de l’ostéopénie Cette perte de densité osseuse semble se poursuivre tout au long du suivi Elle est plus importante que celle observée dans la population générale B Grund et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 19. ATV 2008;13 suppl 4:A14

72 Fonction rénale

73 Filtration glomérulaire : AZT/3TC versus TDF/FTC (1) étude PREPARE
Étude de switch AZT/3TC vers TDF/FTC versus maintien AZT/3TC (+ IP ou INNTI) Sous-étude de la filtration glomérulaire (n = 19) Mesure directe par perfusion continue de 125I-iothalamate (méthode de référence) Comparaison avec formules de Cockroft et MDRD (standard et simplifiée à 4 paramètres) mesures de la cystatine C et de la clairance de la créatinine sur les urines de 24 heures À l’inclusion : 18 hommes, âge = 46 ans, IMC = 23,9, CD4 = 579/mm3, ARN < 50 copies/ml SME Vrouenraets et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 22. ATV 2008;13 suppl 4:A16

74 Filtration glomérulaire : AZT/3TC versus TDF/FTC (2)
Résultats à 24 semaines : filtration glomérulaire (FG) [ml/min/1,73 m2] Bras AZT/3TC (n = 9) Bras TDF/FTC (n = 10) Variation moyenne S0-S24 S0 S24 AZT/3TC TDF/FTC P FG mesurée 143 ± 31 150 ± 33 125± 39 114 ± 29 + 7 ± 10 -11 ± 16 0,013 Cockroft 133 ± 35 137 ± 33 134 ± 58 119 ± 48 + 4 ± 9 -16 ± 17 0,006 MDRD-4 88 ± 9 92 ± 9 96 ± 23 87 ± 20 + 3 ± 5 - 8 ± 7 < 10-3 MDRD-6 111 ± 13 115 ± 13 125 ± 29 112 ± 28 + 4 ± 7 -13 ± 12 0,002 Cystatine C 93 ± 26 89 ± 18 91 ± 20 83 ± 17 - 4 ± 19 - 9 ± 11 0,519 Cl. créatinine 142 ± 39 147 ± 66 123 ± 41 116 ± 25 - 4 ± 49 -7 ± 24 0.903 Conclusion, sur de petits effectifs : Diminution de la FG sous TDF/FTC avec toutes les méthodes sauf cystatine C et clairance de la créatinine MDRD et cystatine C semblent sous-estimer la FG SME Vrouenraets et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 22. ATV 2008;13 suppl 4:A16

75 Tolérance rénale de LPV/r + TDF/FTC (1)
Étude M : 664 patients naïfs TDF/FTC + LPV/r en 1 ou 2 prises/jour Filtration glomérulaire estimée par les formules de Cockroft et MDRD Résultats à 48 semaines (moyennes) : TDF/FTC + LPV/r en 1 prise (n = 295) TDF/FTC + LPV/r en 2 prises (n = 280) Ensemble des patients (n = 575) S0 S48 Variation Créatinine (mmol/l) 81,9 86,7 + 4,8 82,1 85,2 + 3 82,0 85,9 + 4 Urée (mmol/l) 5,06 5,35 + 0,29 4,90 5,34 + 0,44 4,98 + 0,37 Cokcroft (ml/min) 112,7 109,7 - 3,0 110,7 108,0 -2,6 111,6 108,6 -2,8 Variations faibles mais significatives à S48 Aucune différence entre les 2 groupes BA Da Silva et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 85. ATV 2008;13 suppl 4:A87

76 Tolérance rénale de LPV/r + TDF/FTC (2)
Résultats à 48 semaines (suite) : Parmi les sujets (n = 539) ayant une clairance ≥ 70 ml/min à S0, 3,9 % avaient une clairance < 70 ml/min à S48 Facteurs prédictifs : âge élevé, faible IMC, clairance basse à l’inclusion Parmi les sujets (n = 265) ayant une clairance entre 50 et 70 ml/min à S0, 0,4 % avaient une clairance < 50 ml/min à S48 Une baisse de clairance > 25 % a été observée chez 6,8 % des patients. Aucun patient n’a eu de diminution de 50 % Conclusions : Bonne tolérance rénale de l’association TDF/FTC + LPV/r dans cette étude BA Da Silva et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 85. ATV 2008;13 suppl 4:A87

77 Atteinte hépatique

78 Comparaison du dépistage de la fibrose hépatique par deux méthodes non invasives, le fibroscan et le score FIB-4 chez des patients monoinfectés par le VIH et ayant des transaminases élevées S Mauss Dusselforf, Allemagne, Poster -80 Patients HIV+ (non HVB et HCV) ayant des transaminases élevées (>50 U/l chez l’homme et >35 chez la femme) sans explication évidente on suivi une élastométrie hépatique (Fibroscan) et par le score FIB-4 (qui prend en compte l’age, les ASAT, ALAT et le nombre de plaquettes) Sur les 1098 patients de la cohorte, 227 présentaient une élévation des transaminases sans co-infection: Sur les 81 patients testés par le fibroscan, la résistance hépatique médiane était de 5.2 kPa, 89% n’avait pas de fibrose ou une fibrose minime (score Metavir F0-F1) et 11% une fibrose modérée (F2), pas de fibrose sévère (F3-F4) Avec le score FIB-4, 77% des patients avaient une absence de fibrose ou une fibrose minime, 22% une fibrose modérée et 1% une fibrose sévère. La relation entre les deux tests était satisfaisante : R=0,273 p<0,05 Conclusion : sur une cohorte de patients infectés, environ 20% présentent une élévation des transaminases en dehors d’une co-infection. Les fibroses sévères sont très rares. Les deux tests donnent une évaluation de la fibrose avec une corrélation satisfaisante.

79 Comorbidités et divers

80 Cancers : étude ONCOVIH (1)
France, 2006, 116 centres Âge médian : 47 ans (41-55) versus pop générale : 66 ans CD4 médians : 275/mm3 ( ) versus pop VIH : 454/mm3 ( ) ARN VIH médian : 500 copies/ml Rang Nombre de cancers Hommes Femmes Total 537 136 1 LNH 120 25 2 Kaposi 92 Sein 19 3 Anus 49 15 4 Poumon 48 5 Peau 43 Hodgkin 11 6 40 Uterus 10 7 Foie 32 8 ORL D Costagliola et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 23. ATV 2008;13 suppl 4:A17

81 Cancers : étude ONCOVIH (1)
France, 2006, 116 centres Âge médian : 47 ans (41-55) vs. pop générale : 66 ans CD4 médians : 275/mm3 ( ) vs. pop VIH : 454/mm3 ( ) ARN VIH médian : 500 copies/ml Costagliola D et coll., abstract 0 23

82 2006 ONCOVIH Fréquence des cancers chez les patients infectés par le VIH D Costagliola, C Katlama, JP Spano Rang Nombre de cancers Hommes Femmes Total 537 136 1 LNH 120 25 2 Kaposi 92 Sein 19 3 Anus 49 15 4 Poumon 48 5 Peau 43 Hodgkin 11 6 40 Uterus 10 7 Foie 32 8 ORL D Costagliola 116 centres, funding cancéropôle IDF and ANRS 82

83 Cancers : étude ONCOVIH (2)
Cancers classant SIDA versus non classants : Tous les patients Cancers classant SIDA Cancers non classants Base de données française n 669 258 411 % de femmes 20 19 21 33 Age médian (ans) [EIQ] 47 [41-55] 44 [38-51] 49 [42-57] 43 [37-49] % de diagnostics VIH < 6 mois 14 28 5 Nadir des CD4 (/mm3) [EIQ] 144 [49-260] 134 [44-263] 147 [52-259] 193 [86-307] CD4 (/mm3) [EIQ] 275 [ ] 193 [67-357] 329 [ ] 454 [ ] % d’ARN < 500 copies 47 23 61 67 Conclusions : ≈ 2/3 des cancers sont « non-classants » fréquence des cancers viro-induits CD4 < à ceux de la population VIH en général, pour les cancers classants et non-classants ARN VIH plus souvent détectable que dans la population VIH Lien probable avec la réplication virale/le déficit immunitaire induit D Costagliola et al. 10th IWADRL HIV, 2008, oral # 23. ATV 2008;13 suppl 4:A17

84 Hépatocarcinomes : l’expérience marseillaise
Analyse rétrospective , file active ≈ patients n = 18 hépatocarcinomes (13 de 2002 à 2008), 10 analysés : 9 hommes, âge moyen 45 ans CD4 et ARN médians : 334/mm3 et 2,7 log10/ml 9 co-infections VHC (4 géno 1, 4 géno 3) 1 co-infection VHB Métavir : F4 chez 6 patients TNM : T4 chez 6 patients Taille moyenne du plus gros nodule : 53 mm a-fœtoprotéine médiane : 604 ng/ml (extrêmes : 12, ) Un patient sur les 6 traités pour le VHC avait une réponse virologique prolongée depuis 5 ans Survie médiane : 5,4 mois (1,9-69) Conclusions : Gravité justifiant un dépistage actif I Poizot-Martin et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 83. ATV 2008;13 suppl 4:A85

85 Corticoïdes inhalés et ritonavir : interaction dangereuse
Recherche exhaustive dans la file active de Grenoble des sujets sous corticoïdes inhalés et RTV faible dose, sur 6 mois 18 patients identifiés (sur 402) : 12 hommes, âge médian 54 ans tous sous RTV 200 mg/j 13 sous budésonide, 4 sous fluticasone, 1 sous béclométhasone 11/18 avaient des signes d’hypocortisolisme Cortisol basal : 33 mol/l (N>150), cortisol après stimulation : 181 mol/l (N>580), ACTH : 1,1 pmol/l (N : 2-13) Conclusions : interaction fréquente et souvent asymptomatique ! R Andrianasolo et al. 10th IWADRL HIV, 2008, poster # 86. ATV 2008;13 suppl 4:A89

86 Immunological and virological response
(ADONE study) Effect of a fixed-dose combination of emtricitabine, tenofovir and efavirenz on adherence and treatment acceptability Prospective single arm multicenter trial of 212 subjects enrolled between March and August 2008. Primary objective Adherence changes over time when switched from FTC or 3TC + TDF + EFV to fixed-dose regimen (FDR) of FTC/TDF/EFV Secondary objectives Patients QoL Patient preferences Immunological and virological response Tolerability of the single tablet FDR Eligibility criteria: Being on a HAART regimen based on FTC or 3TC +TDF+EFV Having a HIV-RNA level < 50 copies/ml for ≥ 6 months Signing an informed consent Each patient acted as his/her control Data on Adherence, QoL, and Patient Preferences were collected by means of a Visual Analogue Scale (VAS) Results of an interim analysis (8 weeks) are reported BACKGROUND MAIN MESSAGES As stated TRANSITION Maggiolo F, et al. 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, November 6-8, London, U.K. Poster# P-167.

87 (ADONE study) Effect of a fixed-dose combination of emtricitabine, tenofovir and efavirenz on adherence and treatment acceptability Self-reported Adherence P = P = 0.042 Baseline 1 month post switch 2 months post switch adherence % and 95%CI BACKGROUND Adherence was self-reported using a visual analog scale. MAIN MESSAGES While adherence was high at baseline, patients reported improved adherence (doses taken last month) at both 1 month and 2 months post-switch. (Per the investigator, these differences are statistically significant at both 1 month and 2 months post-switch.) Patients also reported an improvement in the number of doses taken at the correct time (+/- 1 hour) during the last month. TRANSITION Patients reported a preference for the new FDR based upon a number of characteristics. Doses consumed last month Doses consumed right time last month Doses consumed last week Doses consumed right time last week Maggiolo F, et al. 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, November 6-8, London, U.K. Poster# P-167.

88 (ADONE study) Patients’ preference of single dose FDC-based HAART compared to their previous regimen
1 month after switch 2 months after switch FDC extremely superior Equal BACKGROUND MAIN MESSAGES Patients preferred the single tablet regimen based on simplicity, convenience and tolerability. They also felt that the regimen was more potent. TRANSITION There was also an improvement in patient-reported symptoms often associated with HIV treatment. P < for all characteristic versus baseline at both time points (Sign test) FDC extremely inferior Maggiolo F, et al. 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, November 6-8, London, U.K. Poster# P-167.

89 Indicated symptoms were:
(ADONE study) Effect of a fixed-dose combination of emtricitabine, tenofovir and efavirenz on adherence and treatment acceptability QoL: patients without any symptom in the previous month Indicated symptoms were: weakness; fever; sweats; dizziness; pain; itch; loss of memory; nausea; vomit; diarrhea; bloating; sadness; depression; anxiety; insomnia; skin problems; cough; shortness breath; headache; loss of appetite; stomach pain; muscle stiffness; sexual dysfunction, lipodystrophy; loss of hair P=0.018 baseline vs 1 month and P=0.046 baseline vs 2 months % without symptoms BACKGROUND This slide shows the percentage of patients who did NOT have nay of the listed symptoms in the previous month. MAIN MESSAGES There was a significant increase in the percent of patients who did NOT have these symptoms after the switch to the FDR. TRANSITION Baseline 1 month post switch 2 months post switch Maggiolo F, et al. 10th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, November 6-8, London, U.K. Poster# P-167.

90 Back Up

91 L’efavirenz et de la névirapine ont des effets opposés sur l’expression de gènes adipocytaires dans des adipocytes humains en culture primaire JM Gallego-Escudero (Barcelone Espagne) Poster-04 Etude de l’effet des deux drogues incubées pendant tout le processus de différentiation des adipocytes ou 24h avec des adipocytes déjà différentiés Alors que EFV induit une inhibition de la différentiation voire une mort cellulaire, la névirapine n’a pas d’effet délétère L'étude de l’expression des gènes adipocytaires, PPAR, adiponectine, lipoprotéine lipase montre une forte inhibition par EFV alors que NVP augmente un peu leur expression Les deux molécules ne modifient pas l’expression des sous-unités de la chaîne respiratoire Lorsque les molécules sont incubées 24h avec des adipocytes différentiés, EFV inhibe alors que NVP augmente légèrement les marqueurs de différentiation Conclusion : les deux INNTI ont des effets opposés sur les adipocytes in vitro, EFV montrant une toxicité importante alors que NVP n’a pas de toxicité et au contraire un effet favorisant un peu la différentiation.

92 Comment disséquer la toxicité mitochondriale des molécules en utilisant un crible génomique V Mootha, Boston, conférence Les mitochondries sont impliquées dans de nombreuses maladies chez l’homme : maladies liées aux mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire mais également maladies communes comme le diabète de type 2, la maladie de Parkinson et dans le vieillissement Mis au point d’une série de tests fonctionnels et génomiques dans des cellules musculaires : viabilité, fonction de la chaîne respiratoire, niveau d’ATP, potentiel de membrane, production de dérives réactifs de l’oxygène et analyse de l’expression des gènes impliqués dans la fonction mitochondriale Utilisation d’une banque de 2490 molécules chimiques et thérapeutiques pour rechercher la toxicité des ces molécules ou de nouvelles applications thérapeutiques Identification de certaines statines qui altèrent la fonction mitochondriale : risque de myopathie si ces molécules sont associées à une autre molécule à toxicité mitochondriale (ex propranolol) Identification des molécules thérapeutiques qui augmentent le stress oxydant Recherche de molécules qui permettent au contraire de diminuer le stress oxydant : plusieurs molécules identifiées (mebendazole, nocodazole, vinblastine, deoxysappanone présente dans le thé vert…) qui toutes induisent une déstabilisation des microtubules. Etude à faire pour voir si ces molécules reversent l’insulino-résistance et le diabète

93 BMD Change with ABC/3TC + FPV/r – 2 Years
COL100758: BMD Change with ABC/3TC + FPV/r – 2 Years COL100758: Open-label, randomized study of FPV/r100 vs FPV/r200 + ABC/3TC QD in 115 ART-naïve pts Median % Change from Baseline in Total and L-Spine BMD at Week 96 Baseline Characteristics FPV/r100 (N=58) FPV/r200 (N=57) Median age, years (range) 39 (21-61) 40 (20-59) Male 80% 81% Non-Caucasian 63% 55% Median (range) HIV-1 RNA, log10c/mL 4.70 (3.3, 5.9) 4.92 (3.3, 6.0) HIV-1 RNA≥100,000 c/mL (no, %) 20 (35%) 26 (46%) Mean (SD) CD4 cell count, cells/mm3 244 (148) 211 (173) Total BMD L-Spine BMD BACKGROUND COL is a GSK-sponsored study of FPV boosted with either 100mg or 200 mg of ritonavir with ABC/3TC as the NRTI backbone. BMD was evaluated by total body DEXA obtained at baseline, week 48 and 96 No significant differences between study groups (decline 2-3%) MAIN MESSAGES BMD at the spine decreased 2-3% from baseline in treatment-naïve patients treated with ritonavir-boosted FPV and ABC/3TC. TRANSITION These decreases in BMD are similar to the initial declines in BMD seen in study 903 which have now been followed through 7 years in study 903E. Wohl D, 48th Annual ICAAC/46th Annual IDSA Meeting, Washington, DC, USA, 2008; H-2302.