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La stimulation du transport de glucose en réponse à linsuline est diminuée dans le muscle du diabétique de type 2, en raison dune inhibition de la voie.

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1 La stimulation du transport de glucose en réponse à linsuline est diminuée dans le muscle du diabétique de type 2, en raison dune inhibition de la voie de signalisation de linsuline (phosphorylation dIRS sur des sérines) Par contre la stimulation du transport de glucose en réponse à lexercice physique est normale dans le muscle du diabètique de type 2, suggérant un mécanisme de signalisation différent. Létat de la question

2 Cr:PCr AMP:ATP AMPK NOSNOS-P NO GTP cGMP Protéine Kinase C Guanylate cyclase Translocation des vésicules contenant le transporteur de glucose GLUT4 sur la membrane plasmique Transport de glucose ?

3 PP2C Kinases AMP AMP Thre P

4 AMPK Oxydation des acides gras Transport de glucose Néoglucogenèse Synthèse des lipides Synthèse du cholestérol Lipolyse Oxydation des acides gras Transport de glucose Glycolyse Prise alimentaire Conséquences dune activation de lAMPK

5 Quelle est la protéine kinase impliquée dans les actions métaboliques de lAMP kinase ? Les données les plus récentes suggèrent que les effets métaboliques de lAMP kinase nécessitent la LKB1, une protéine kinase contrôlée par un gène suppresseur de tumeur

6 La metformine inhibe la production hépatique de glucose. Cette molécule est utilisée depuis très longtemps pour traiter les diabétiques de type 2, sans que lon connaisse vraiment son mécanisme daction (inhibition de la chaîne respiratoire, inhibition de la néoglucogenèse). Metformine LKB1 AMPKAMPK-P TORC2-P TORC2 Noyau Gènes codant les enzymes de la NGG TORC2 = Transducer of regulated CREB activity 2 CREB

7 On pense que la relation qui existe entre obésité et diabète pourrait avoir pour intermédiaire linflammation Des études réalisées à la fin du 19ème siècle puis plus récemment ont montré que le salicylate puis laspirine à forte dose (10g/j) étaient capables de corriger le diabète Comment linflammation entraîne elle une insulinorésistance ? Par quel mécanisme ? Quels sont les tissus affectés ?

8 Linfiltration de cellules inflammatoires (macrophages) dans ladipocyte modifie le métabolisme et augmente la sécrétion de cytokines comme TNF et IL-6, qui sont impliquées dans linsulinorésistance au niveau du foie et des muscles. La sécrétion de cytokines améliorant la sensibililité à linsuline (adiponectine) est diminuée La consommation dun régime riche en lipides induit une inflammation dans le tissu adipeux et le foie

9 TNF, IL-6 IRS-Ser P PI 3 Kinase Effets métaboliques de linsuline Insuline Linsulinorésistance induite par les cytokines IKKß JNK = Jun kinase JNK SOCS IKKß = Inhibitor of kappa B kinase ß SOCS =Suppressor of cytokine signaling

10 IRS-Ser P PI 3 Kinase Effets métaboliques de linsuline Insuline Linsulinorésistance induite par les cytokines IKKß IKKß = Inhibitor of kappa B kinase ß SalicilateTNF, IL-6

11 Le traitement durant deux semaines de diabètiques de type 2 avec de forte doses de salicylate réduisait la glycémie en inhibant la production hépatique de glucose et en améliorant lutilisation périphérique de glucose Les études réalisées chez les rongeurs diabétiques ont clairement démontré quen inhibant lactivité dIKKß, par les salicylate ou des manipulations génétiques, on corrigeait leur insulinorésistance et leur diabète Le problème était que les doses de salicylate nétaient pas compatibles avec une utilisation chronique chez lhomme à cause de leurs effets néfastes

12 COO SalsalateSalicylate COOH CH3 COOH OH

13 ObésitéInactivité physique Alimentation occidentale Inflammation Insulinorésistance Salsalate Un essai clinique est lancé aux USA (4g/j de salsalate) durant 14 à 26 semaines


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