La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

NAFLD Épidémiologie Physiopathologie Clinique et circonstances diagnostiques Diagnostic: –Biologique –anatomopathologique –Stéatose ou stéatohépatite ?

Présentations similaires


Présentation au sujet: "NAFLD Épidémiologie Physiopathologie Clinique et circonstances diagnostiques Diagnostic: –Biologique –anatomopathologique –Stéatose ou stéatohépatite ?"— Transcription de la présentation:

1 NAFLD Épidémiologie Physiopathologie Clinique et circonstances diagnostiques Diagnostic: –Biologique –anatomopathologique –Stéatose ou stéatohépatite ? –Stéatose alcoolique ou non alcoolique ? Evolution pronostic Perspectives thérapeutiques

2 Définitions, histoire, épidémiologie NAFLD: non alcoholic fatty liver disease Steatosis: prévalence USA 20-30% Nash: non alcoholic steato-hepatitis : 2-3% Cirrhosis Westwater et Fainer Gastroenterology 1958 Adler et Schaffner Am J Med 1979

3 NAFLD épidémiologie Évolution de la prévalence de lobésité Lobésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (1) AASLD 2005 – Daprès P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé Évolution de la prévalence de la stéatose Nombre de cas Femmes Hommes Nombre de cas Femmes Hommes Analyse des données issues des patients vus à la Mayo Clinic entre 1992 et 2004 : patients avec une NASH

4 NAFLD: épidémiologie Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC > 30 et/ou une NASH Lobésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (2) AASLD 2005 – Daprès P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé Cette étude confirme que la stéatose est un véritable fléau épidémiologique aux États-Unis et quelle est responsable dune augmentation très importante du nombre de CHC Nombre de cas Femmes Hommes

5 mécanismes De base présence de stéatose + facteur(s) associé(s) Stress oxydatif: Augmentation des marqueurs de stress oxydatif ( 3-nitrotyrosinedans le foie, thioredoxine dans le sérum) chez Nash, augmentation du CYP2E1 chez lobèse Dysfonction mitochondriale: Les produits de la peroxydation des lipides altèrent le fonctionnement mitochondrial; le TNF interagit avec la fonction mitochondriale, constatation danomalies morphologiques et fonctionnelles Anomalies des cytokines: –Augmentation du TNF et IL-8 –Diminution de ladiponectine Leptine: diminuée dans les lipodystrophies, augmentée dans le Nash parallèlement à la gravité de la stéatose: résistance hépatique à la leptine? Adiponectine : abaissée parallèlement aux stocks de graisse intra-hépatique, à la gravité de linflammation

6 Adiponectine et TNF-α Hui JM Hepatology 2004

7 Adiponectine et TNF-α Hui JM Hepatology 2004

8 Insulino-résistance 3 possibilités –Résistance à linsuline=> Stéatose et Nash –Stéatose hépatique=> insulino-résistance –Facteur commun => insulino-résistance et stéatose Linsulino-résistance –favorise laccumulation des Acides gras libres dans le foie et prédispose au stress oxydatif en stimulant les peroxydases microsomales. –Favorise la lipolyse périphérique et lapport au foie des acides gras –Diminue la β oxydation hépatique des acides gras

9 C.Z. Larter J Hepatol 2006 SOCS=suppressors of cytokine signalling IRS= insulin receptor substrates SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c Protein kinase c θ Causes dinsulino-résistance: SOCS: direct ou via SREBP-1c Fatty Acyl CoA direct via PKcθ ou via NFκB

10 C.Z. Larter J Hepatol 2006 PPARα= peroxisome proliferator-activated receptor- α AMPK= cyclic-AMP dependent protein kinase LXR= liver x receptor SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c ChREBP-1c: carbohydrate regulatory element binding protein-1c TZD Homéostasie lipidique hépatique

11 Foie Normal stéatose stéatohépatite cirrhose Hémorragie/Ascite Insuffisance hépatique CHC Sensibilité à linsuline insulinorésistance ? 15%

12 NAFLD: contexte clinique Explique 70 à 80% des élévations inexpliquées des transaminases 80% des patients avec syndrome métabolique dont les critères diagnostiques sont présence de 2 ou plus critères: –obésité abdominale: TH>102 ho, 88 fe –triglycérides >2,50g/l –HDL < 40mg/dl ho, 50 mg/dl fe –TA > 130/85 –glycémie à jeun > 1,10g/l trouvé dans 3 circonstances: –symptomes atypiques –bilan systématique –suivi de traitement hypocholestérolémiant

13 NAFLD: clinique S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005

14 NAFLD: biologie S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005

15 NAFLD: diagnostic Diagnostic de la stéatose –gold standard = biopsie –méthodes non invasives oui mais pas de différenciation: stéatose- stéato-hépatite échographie: hyperéchogènicité et flou périvasculaire VPP=62 scanner: atténuation >10 uH sans contraste > 20uH avec contraste du foie/rate VPP=76 Diagnostic entre stéatose et stéatohépatite Diagnostic du caractère non alcoolique –consommation alcoolique: 40g/s –AST/ALT >2 :suggère alcool –AST/ALT<1 :suggère non alcool Éliminer les causes secondaires

16 Diagnostic: stéatose et NASH stéatoseNASHp n=64N=76 Age4253<0,0001 BMI (median) 25,929,4<0,0001 HTA %929<0,003 Insuline (μuI/l)10180,001 Glucose(mmol/l5,56,50,0005 Triglycerids(mmol/l)1,41,80,01 Ferritine (ng/ml)236470<0,001 Prédicteurs indépendants de Nash: Age, BMI, Homa, Triglycérides Ratziu EASL 2006

17 NAFLD: histologie stéatose Stéatose nuestéatohépatite Ballonisation et/ou nécrose intra lobulaire Lésions dintérêt pronostique: Fibrose périsinusoïdale, fibrose en pont ou portale Lésions dintérêt diagnostique

18 NAFLD: histologie, NASH score Kleiner Hepatology 2005 Stéatose nueBallonisation 1+ Ballonisation 2+

19 Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique Étude autopsique de 817 enfants (2-19 ans) décédés de causes non médicales (accidents, homicides, suicides) dans le comté de San Diego de 1993 à 2003 Analyse de lhistologie hépatique et recherche dathérosclérose (aorte et coronaire) Un facteur de risque précoce dathérosclérose AASLD 2005 – Daprès J.B. Schwimmer et al., San Diego, États-Unis, abstract 1053 actualisé MinimeModéréeSévère Pourcentage Foie normal Stéatose La stéatose hépatique est un facteur de risque précoce dathérosclérose indépendant de lobésité Athérosclérose

20 Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique Caractéristiques cliniques des patients La stéatose : facteur prédictif de mortalité chez les diabétiques AASLD 2005 – Daprès L. Adams et al., Rochester, États-Unis, abstract 1061 actualisé La stéatose est un facteur prédictif indépendant de mortalité chez les diabétiques Variables prédictives indépendantes de la mortalité chez les diabétiques VariableRRIC 95 p Âge ans2,490,95-6,550,06 Âge 60-70* ans8,11 3,40- 19,33 < 0,0001 Âge > 70 ans17,78 7,39- 42,79 < 0,0001 Sexe masculin1,280,84-1,920,2 Stéatose1,631,04-2,560,03 * pour le groupe de référence : âge > 50 ans * p < 0, Âge (ans) Femmes (%) IMC (kg/m²) Obèses (%) Diabète + stéatose Diabète sans stéatose Étude de cohorte de 337 patients diabétiques % * * * *

21 NAFLD secondaire Médicaments: –corticoïdes –tamoxifène –amiodarone –Diltiazem –inhibiteurs des protéases Lipodystrophie NPT grêle court, bypass jejuno-iléal pullulation microbienne du grêle maladies inflammatoires chroniques ( PR, Lupus…) Toxiques environnementaux ( pétrochimie…) Cave J. Nutr. Biochem. 2007

22 Pronostic de la stéatose non alcoolique vs alcoolique Analyse rétrospective dune cohorte de 547 patients chez qui a été retrouvée à la PBH une stéatose sans inflammation et sans fibrose ( ) Suivi longitudinal de la stéatose pure AASLD 2005 – Daprès S Dam-Larsen et al., Copenhague, Danemark, abstract 1051 actualisé ,5 1,0 Femme, stéatose alcoolique Homme, stéatose alcoolique Femme, stéatose non alcoolique Homme, stéatose non alcoolique Âge du décès Probabilité de survie 1,2 % 22 % Pourcentage de cirrhose Stéatose alcoolique Stéatose non alcoolique % Probabilité de développer une cirrhose pendant le suivi Survie en fonction du sexe et du type de stéatose

23 Pronostic: Survie à long termeNAFLD n=129 avec élévation inexpliquée des ALT suivi: 13,7 ans Ekstedt Hepatology 2006 mortalité liée au foie: 2,8% vs 0,2%, mortalité CV 15,5% vs 7,5%

24 TreatmentMechanism of action Diet Insulin sensitivity Adiponectin Reversal of thyroid hormone deficiency? Physical exercise GH Insulin sensitivity GH Replacement/integration in cases with overt/sub- clinical deficiency Improved body composition Thyroid hormones Replacement/integration in cases with overt/sub- clinical deficiency Metabolic efficiency Sex steroidsImproved body composition Estrogens Modulation of GH secretion/action Improved body composition Insulin secretion Correction of metabolic syndrome in aromatase- deficient man GLP-1 receptor agonists Beta-cell trophism Insulin secretion Up-regulation of plasma adiponectin/adiponectin receptors adiponectin receptors agonists Insulin sensitivity LeptinReplacement/integration in lipodistrophy Tissue-selective antagonists of glucocorticoid receptors and synthesis Insulin sensitivity Inhibitors of renin–angiotensin–aldosterone system Insulin sensitivity Adiponectin TNF-α

25 Traitement Réduction pondérale, exercice physique Chirurgie bariatrique Glitazone? Autres…

26 AASLD 2006 – Daprès V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé NASH: traitement Rosiglitazone (n = 32) Placebo (n = 31) Taille de la biopsie(mm) 2520 Stéatose > 20 % (%) 32 (100 %)31 (100 %) Ballonisation (%) 19 (59 %)19 (61 %) Nécrose lobulaire (%) 28 (87 %)26 (84 % ) Score de NASH (médiane) 43 Rosiglitazone : une option davenir ?(1) Étude randomisée, prospective, monocentrique en double aveugle comparant rosiglitazone 8 mg/j (n = 32) versus placebo (n = 31) pendant un an et un suivi supplémentaire de 4 mois Une biopsie a été réalisée avant et en fin de traitement Lésions histologiques à J0

27 AASLD 2006 – Daprès V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé NASH : traitement 47 % 16 % RosiglitazonePlacebo p < 0,015 de stéatose 30 % de stéatose 30 % RosiglitazonePlacebo Réduction stéatose (%) - 20 %- 5 % p = 0,02 Données individuelles Rosiglitazone : une option davenir ?(2) 15/325/ Patients (%) Delta stéatose fin de traitement (%)

28 AASLD 2006 – Daprès V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé NASH : traitement Évolution biologique sous traitement 38 % 7 % RosiglitazonePlacebo p = 0,005 Normalisation ALAT à M12 Rosiglitazone : une option davenir ? (3) /32 2/31 À linclusionEOTEOF x ALAT à linclusion M0M4M8M12M16 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Évolution des ALAT Placebo RSG EOT : end of treatment EOF : end of follow-up %

29 AASLD 2006 – Daprès V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé NASH : traitement La rosiglitazone, agoniste PPARγ, diminue la stéatose et les transaminases sans quil soit observé de toxicité hépatique et en dépit dune augmentation moyenne significative de poids de 1,5 kg Des études évaluant une durée de traitement de plus dun an sur un plus grand nombre de patients sont nécessaires Rosiglitazone : une option davenir (4) Analyse multivariée : facteurs prédictifs de réponse rOR [IC 95 ]p Rosiglitazone versus placebo 1,916,7 [1,5-31]< 0,015 Diabète- 2,40,09 [0,01-0,6]< 0,01 Stéatose: %, %, > 66 % 1,74ND< 0,001

30 AASLD 2006 – Daprès A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatrique est corrélé à linsulinorésistance (1) NASH : traitement Variables Évolution de 0 à 5 ans p IMC (kg/m²) 12,4 ± 6,8< 0,0001 Index dinsulinorésistance 0,19 ± 0,420,0003 Stéatose (en %) 27 % ± 30 %< 0,0001 Pourcentage de patients avec stéatose sévère 42,4 % à 15 %0,03 TG (g/l) 0,53 ± 0,74 g/l< 0,0001 Cholestérol (g/l) 0,26 ± 0,41 g/l< 0,0001 Fibrose (Metavir) 0,35 ± 0,55NS Suivi au long cours dune cohorte de 108 malades avec une obésité morbide(IMC > 40 kg/m²) traités par chirurgie bariatrique Évolution 5 ans après chirurgie

31 AASLD 2006 – Daprès A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatrique est corrélé à linsulinorésistance (2) NASH : traitement Stéatose (en %) Index dinsulinorésistance La chirurgie bariatrique est un traitement efficace de lobésité sévère dont le bénéfice persiste à 5 ans. Linsulinorésistance tient un rôle prépondérant dans la pathogénie de la stéatose et son évolution à long terme Aucune aggravation de la fibrose et aucune cirrhose nont été observées 2,85 2,74 3,1 2,4 2,6 2,8 3 3,2 3,4 1 an5 ans 42, , Préopératoire1 an5 ans p < 0,0001 p = NS p < 0,0003 p = NS Préopératoire


Télécharger ppt "NAFLD Épidémiologie Physiopathologie Clinique et circonstances diagnostiques Diagnostic: –Biologique –anatomopathologique –Stéatose ou stéatohépatite ?"

Présentations similaires


Annonces Google