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Syndrome métabolique et Dysfonctions sexuelles chez lhomme Hélène B. Lavoie, MD, CSPQ, FRCPC Endocrinologue de la reproduction CHUM, Hôpital St-Luc PROCRÉA.

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1 Syndrome métabolique et Dysfonctions sexuelles chez lhomme Hélène B. Lavoie, MD, CSPQ, FRCPC Endocrinologue de la reproduction CHUM, Hôpital St-Luc PROCRÉA Cliniques

2 Objectifs 1) Syndrome métabolique (SM): composante prévalence prévalence physiopathologie physiopathologie 2) Impact du SM sur la testostérone et la fonction érectile 3) Impact du remplacement androgénique sur le SM et la fonction sexuelle fonction sexuelle

3 Plan 1) Physiologie de laxe reproducteur masculin 2) Définitions du syndrome métabolique 3) Lien entre SM et lhypogonadisme / dysfonctions sexuelles 4) Traitements possibles selon les besoins du patient: impact sur sa fertilité impact sur sa fertilité

4 Ma pratique = mon biais 40 % endocrinologie de la reproduction induction dovulation et de spermatogénèse induction dovulation et de spermatogénèse remplacement hormonal remplacement hormonal hypogonadisme primaire/secondaire hypogonadisme primaire/secondaire andropause: ré-évaluation de diagnostic andropause: ré-évaluation de diagnostic transexuel transexuel 40 % endocrinologie générale diabète diabète syndrome métabolique syndrome métabolique 20 % support moral ou biopsychosocial

5 Réflexions et observations (1) 1) Pas toujours de corrélation entre la clinique individuelle et le niveau des hormones sexuelles individuelle et le niveau des hormones sexuelles 2) Les symptômes dhypogonadisme sont très variables dun patient à lautre dun patient à lautre Ex. 2 patients avec testostérone totale à 12 nmol/L Ex. 2 patients avec testostérone totale à 1 nmol/L

6 3) 25 % des hommes avec testostérone normale ont des symptômes sexuels ( D.E., libido ) symptômes sexuels ( D.E., libido ) 4) 50 % des testostérones basses mesurées = normales au prochain test 5) Les niveaux dhormones mesurés effet périphérique ! Testostérone di-hydrotestostérone (DHT) DHT Récepteur androgène DHT Récepteur androgène Réflexions et observations (2) α réductase 5 α réductase Docteur: je suis intolérant à la testostérone Docteur: je suis intolérant à la testostérone

7 Hypothalamus Hypothalamus (-) (-) LH-RH pulsatile LH-RH pulsatile (-) (-) Hypophyse Hypophyse FSH LH = Testo 1 X FSH LH = Testo 1 X Testicule Testicule Sertoli Leydig Sertoli Leydig DHT DHT Testostérone Estradiol Testostérone Estradiol 40 X aromatase 40 X aromatase 5α-réductase Physiologie normale

8 Un peu de physiologie 1) 1) Il y a 40 x plus de testostérone intra testiculaire quen périphérie ceci est essentielle pour la spermatogénèse 2) Lactivité de la 5α-réductase est variable 3) Ladiposité viscérale et linsulinémie: aromatisation des androgènes en estrogène aromatisation des androgènes en estrogène 4) La sensibilité du récepteur aux androgènes est variable: dépend du nombre de répétition CAG au niveau du gène dépend du nombre de répétition CAG au niveau du gène

9 Obésité Micro- biote? Syndrome métabolique PCOS Diabète type 2 MCAS Dysfonction érectile / sexuelle Apnée NASH Goutte Goutte Hypo- gona- disme HIV HIV

10 Syndrome métabolique 5 DÉFINITIONS ! 1.NCEP ATP III (2005) 2.IDF (2005) 3.AACE (2003) 4.EGIR (1999) 5. WHO (1999)

11 Syndrome métabolique Syndrome métabolique: NCEP-ATPIII: au moins 3 critères 1.Obésité centrale: TT > 102 cm 2.Hypertriglycéridémie: 1.7 mmol/L 3.HTA: 130/85 4.Hyperglycémie à jeun: 5.6 mmole/L 5.HDL diminué: <1.0 mmol/L Le plus utilisé car simple et meilleur prédicateur dhypogonadisme et de dysfonction érectile chez lhomme

12 Syndrome métabolique: prévalence Sondage sur la santé cardiovasculaire au Canada N = 18945, , 20 à 74 ans

13 Syndrome métabolique: prévalence

14 Syndrome métabolique Physiopathologie: ? 1) Sédentarité 2) Poids: graisse viscérale 3) Résistance à linsuline: dysfonction endothéliale / inflammation 4) Stress: Altération du métabolisme des glucocorticoïdes Altération du métabolisme des glucocorticoïdes 11β hydroxy-déhydrogénase type 1 (analogie au Cushing) 11β hydroxy-déhydrogénase type 1 (analogie au Cushing) Makhsida N, et al. J Urology 2005; 174:

15 LHYPOGONADISME chez lhomme Définition testostérone (cell. de Leydig) et/ou spermatogénèse spermatogénèse Primaire : testostérone + LH / FSH (testicule) Secondaire : testostérone + N LH / FSH (hypophyse/hypothalamus) Avec lâge, on retrouve une atteinte primaire et secondaire LH / FSH normales le plus souvent

16 Causes de lhypogonadisme secondaire Hypothalamo-hypophysaire: adénome, post-op craniopharyngiome, exercice excessif craniopharyngiome, exercice excessif Infiltratif: hémochromatose, sarcoïdose, tuberculose histiocytose histiocytose Hormonal: hyperprolactinémie, excès destrogène, de testostérone ou de cortisol testostérone ou de cortisol Médicamenteux: opiacés, psychotrope, antiépileptique Malnutrition Maladie systémique ou aiguë Obésité / syndrome métabolique / diabète de type 2

17 Approche clinique Clinical practice guideline 2006, The Endocrine Society, JCEM 91(6):

18 Indications de faire une résonance magnétique de lhypophyse ( hypogon. secondaire ) Rapport coût / bénéfice élevé ! Testostérone totale < 5.0 nmole / L Testostérone totale < 5.0 nmole / L Hypopituitarisme Hypopituitarisme Hyperprolactinémie Hyperprolactinémie Effets cliniques de masse: céphalées nouvelles Effets cliniques de masse: céphalées nouvelles champs visuels altérés champs visuels altérés Clinical practice guideline 2006, The Endocrine Society, JCEM 91(6):

19 Indications de faire une résonance magnétique de lhypophyse ( hypogon. secondaire ) N = ans (19-72) RC: DE, infertilité, libido basse RMN si testo totale < 7 nmole/L, prolactine, LH 25 % anomalie: adénome, selle vide N = ans RC: DE, hypogonadisme secondaire, prolactine normale RMN 17 % anomalie: adénome, selle vide, lésion hypothalamique Rhoden EL, et al J Urol; 170: Citron JT, et al J Urol; 155:529.

20 Syndrome métabolique et hypogonadisme N = 1134 âge moyen = 52 ans Dysfonction sexuelle BUT: association entre le DB type 2, le syndrome métabolique et lhypogonadisme. et lhypogonadisme. (Le diabète protège contre le cancer de la prostate !) (Le diabète protège contre le cancer de la prostate !)Définitions hypogonadisme: testo tot. < 10.4 nmol/L Syndrome métabolique: NCEP-ATPIII

21 Syndrome métabolique et hypogonadisme Résultats:

22 Conclusions: Le syndrome métabolique est associé à lhypogonadisme Le tour de taille et lhypertriglycéridémie sont les 2 composantes les plus fortement associées. Corona G, et al. J Sex Med 2007;4:

23 Hypothalamus Hypothalamus (-) (-) LH-RH LH-RH (-) (-) Hypophyse Hypophyse FSH LH = Testo 1X FSH LH = Testo 1X Testicule Graisse viscérale Testicule Graisse viscérale Sertoli Leydig Sertoli Leydig DHT DHT Testostérone Estradiol Testostérone Estradiol 1 X aromatase 1 X aromatase 5α-réductase Syndrome métabolique : Aromatase = estradiol LH-RH, LH et FSH Testostérone Spermatogénèse volume testiculaire

24 Syndrome métabolique et dysfonctions sexuelles Prévalence chez N = (29%) syndrome métabolique 96 % dysfonction érectile (DE) 40 % baisse de libido 40 % baisse de libido 23 % éjaculation précoce 23 % éjaculation précoce 5 % éjaculation retardée 5 % éjaculation retardée 12 % hypogonadisme 12 % hypogonadisme SM DE : hypogonadisme dyslipidémie et ASO dyslipidémie et ASO résistance à linsuline = NO = dysfonction endothéliale résistance à linsuline = NO = dysfonction endothéliale médicaments médicaments Corona G, et al. Eur Urol 2006;50:

25 Dysfonction érectile et syndrome métabolique A linverse, N = 124 D.E. 50 ans (16-76) 82 % embonpoint / obésité 52 % tabac actif ou ancien 40 % syndrome métabolique 27 % hypogonadisme (avec de libido et du volume testiculaire) Somani B, et al. B J Urol Int, 2010

26 Syndrome métabolique et dysfonction érectile Chez les hommes ayant le SM et un hypogonadisme, le remplacement en testostérone améliore la réponse érectile aux inhibiteurs de la PDE5. Plusieurs études ont démontré une moins bonne réponse aux inhibiteurs de la PDE5 lorsque la dysfonction érectile est associée au syndrome métabolique. Kobayashi, et al. Int J Impot Res 2006;18: Setomi, et al. J Sex Med 2008;5: Greco, et al. Eur Urol 2006;5:

27 Rôles des androgènes: fonction érectile 1)Maintient de la fonction endothéliale normale 2)Maintient du tissu fibro-élastique 3)Maintient du tissu musculaire lisse 4)Maintient la structure nerveuse 5)Maintient de la libido Traish AM. Journal of Andrology 2009;4: Corona G. Nat Rev Urol 2010;7:46-56

28 Traitements pour améliorer la fonction sexuelle Traiter le syndrome métabolique: Exercice Perdre du poids lentement Perdre du poids lentement Metformine Metformine Traiter lhypogonadisme: avec fertilité diminuée testostérone testostérone avec fertilité préservée avec fertilité préservée hCG (pompe LH-RH) hCG (pompe LH-RH) inhibiteur de laromatase inhibiteur de laromatase Il ny aucun avantage à donner de la testostérone si le niveau sanguin est N

29 Traitements pour améliorer la fonction sexuelle Traiter le syndrome métabolique: 1) Exercice + Poids lentement = peu détude 1) Exercice + Poids lentement = peu détude fonction érectile 30 % fonction érectile 30 % 2) Metformine: pas détude directement sur ce sujet 2) Metformine: pas détude directement sur ce sujet Esposito K, et al JAMA Du Plessi SS, et al Nat Reviews Higher testosterone concentrations in type 2 diabetic men treated with metformin. Varanasi A, abstract P1-400 ESM 2010

30 Tx de lhypogonadisme pour améliorer la fonction sexuelle Étude phase III, randomisée, contrôlée, double aveugle N =184 SM et testo <12 (moy: 52 ans, BMI 35, testo 8) 30 semaines 165 Testo undécanoate 1000 mg IM temps 0, 6, 18 sem vs 65 injection placebo Le traitement a améliorer la dépression (BDI) la fonction érectile (IIEF) la fonction érectile (IIEF) Giltay EF, et al J Sex Med;7:

31 Tx de lhypogonadisme pour améliorer le syndrome métabolique The Moscow study: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial of parenteral testosterone undecanoate on the metabolic syndrome components and body composition. significative: poids, BMI, taille, ratio taille/hanche, insuline, leptine significative: poids, BMI, taille, ratio taille/hanche, insuline, leptine non significative: CRP, IL1, TNFalpha non significative: CRP, IL1, TNFalpha Pas deffet sur: glycémie, lipides, IL6, IL10 Tishova Y, et al. 2010, abstract P681 ECE.

32 Hypothalamus Hypothalamus (-) (-) LH-RH LH-RH (-) (-) Hypophyse Hypophyse FSH LH = Testo 1X FSH LH = Testo 1X Testicule Tissu adipeux Testicule Tissu adipeux Sertoli Leydig Sertoli Leydig DHT DHT Testostérone Estradiol Testostérone Estradiol 1 X aromatase 1 X aromatase 5α-réductase Testostérone exogène: Aromatase = estradiol LH-RH, LH et FSH Spermatogénèse Volume testiculaire gynécomastie

33 Traiter lhypogonadisme en préservant la fertilité hCG: human chorionic gonadotropin Agit sur le récepteur LH Fiole de poudre UI à diluer dans 10 ml 1000 UI / ml 1000 UI / ml Dose: 500 UI (0.5 ml) sc q 2 jours mesurer la testostérone totale 1 mois plus tard la dose de 500 UI à la fois ad testostérone normale la dose de 500 UI à la fois ad testostérone normale dose α poids: leptine et linsulinémie dose α poids: leptine et linsulinémie réponse des cell. de Leydig à lhCG réponse des cell. de Leydig à lhCG

34 Hypothalamus Hypothalamus (-) (-) LH-RH pulsatile LH-RH pulsatile (-) (-) Hypophyse Hypophyse FSH hCG = Testo 1 X FSH hCG = Testo 1 X Testicule Testicule Sertoli Leydig Sertoli Leydig DHT DHT Testostérone Estradiol Testostérone Estradiol 40 X aromatase 40 X aromatase 5α-réductase hCG: Testostérone N Fertilité N Volume testiculaire N

35 Traiter lhypogonadisme en préservant la fertilité Inhibiteurs de laromatase: Estrogène = inhibition centrale = LH, Testostérone, spermatogénèse = LH, Testostérone, spermatogénèse (Testolactone): qid, effet inhibiteur surrénalien AnastrazoleLetrozole Anastrazole 1 mg die N =140 testostérone totale spermatogénèse spermatogénèse estrogènes estrogènes Raman, et al J Urol;

36 Traiter lhypogonadisme en préservant la fertilité Letrozole 2.5 mg 1x par semaine N =12 BMI > 35 testo. totale 35 testo. totale < 8 nmole/L 6 mois 48 ans Dès la sixième semaine: estradiol 123 à 58 pmole/L LH 4.4 à 11.1 UI/L LH 4.4 à 11.1 UI/L testo. totale 5.9 à 19.6 nmole/L testo. totale 5.9 à 19.6 nmole/L testo. libre 163 à 604 pmole/L testo. libre 163 à 604 pmole/L Suggère 0.5 mg 2x par semaine Loves S, et al Eur J Endocrinol;158:

37 Conclusions Le syndrome métabolique est fréquent. Le SM est associé avec la DE et lhypogonadisme. On doit rechercher lhypogonadisme et sa cause pour mieux orienter le traitement Le traitement doit tenir compte du désir de fertilité du patient

38 Comment traiter ? 1)Testostérone en injection Delatestryl ® (énanthate) 200 mg / ml fiole de 5 ml Depot testo ® (cypionate) 100 mg / ml 2) Timbre de testostérone Androderm ® timbre de 5 mg 3) Gel de testostérone Androgel ® sachet de 5 et 2.5 g pompe à 1.25 g / dose pompe à 1.25 g / dose Testim 1 % tube unidose 4) Comprimé de testostérone undécanoate Andriol ® comprimé de 40 mg

39 Niveaux sanguins de la testostérone selon le mode dadministration Injection IM ou sc q 2 semaines mesuré la testo la veille de linj. mesuré la testo la veille de linj. Timbre cutanée q 24 heures mesuré la testo nimporte quand mesuré la testo nimporte quand Gel cutanée q 24 heures mesuré la testo nimporte quand mesuré la testo nimporte quand

40 Énanthate de testostérone en injection Delatestryl ® 200 mg / ml fiole de 5 ml Peux se donner par voie sous-cutanée avec seringue de 1 cc et aiguille 25G 5/8 Dose: 50 mg (0.25 ml) sc q 2 semaines Mesurer la testo totale la veille de linjection 2 mois plus tard dose de 50 mg à la fois dose de 50 mg à la fois Si le patient ressent les fluctuations, on peut injecter une plus petite dose à chaque semaine ou q 10 jours.

41 Injection sous-cutanée de testostérone

42 AVANTAGES DÉSAVANTAGES AVANTAGES DÉSAVANTAGES 1) Énanthate de testostérone $ / fiole injections $ 5 à 10 / mois fluctuations $ 5 à 10 / mois fluctuations 2) Timbre de testostérone facile à appliquer irritation peau apparence apparence $ / mois 3)Gel de testostérone facile à appliquer irritation peau $ / mois

43 Surveillance clinique et biochimique du traitement Cliniques: douleurs à linjection ou irritation de la peau fluctuation de leffet ? fluctuation de leffet ? gynécomastie gynécomastie acnée acnée caractère plus incisif caractère plus incisif prostatisme ou apnée ? prostatisme ou apnée ? Laboratoire: 6 mois puis aux années Testo. tot. PSA / TR PSA / TR FSC: Ht FSC: Ht En plus: glycémie à jeun bilan lipidique bilan lipidique


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