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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Laxe gonadotrope V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Unité Associée INRA de Physiopathologie.

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1 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Laxe gonadotrope V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Unité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles Toulouse cedex

2 Laxe gonadotrope

3 I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique des stéroïdes sexuels II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

4 Cellule de Sertoli Cellule de Leydig microsomes mitochondries Goutelettes lipidiques sang Chol prégnénolone Esters de Chol acétate prégnénolonePRG T E2 androsténediol E1 TE2 aromatase Stéroïdogenèse testiculaire T: testostérone Chol: cholestérol E2: oestradiol

5 Sang Liquide folliculaire thèque granulosa Ch ol P E2E2 T TE2E2 P Thèque interne : Synthèse dandrogène Granulosa: Aromatisation Stéroïdogenèse ovarienne

6 Unité foeto-placentaire Mère Placenta Foetus PRG Prégnénolone Prégnénolone-S DHA-S Androstenedione E2 E3 Surrénales DHA-S 16 -OH DHA-S Cholestérol Foie DHA DHA: D éhydro- épiandrostérone E3: oestriol E2: oestradiol

7 Rôle physiologique des androgènes Stéroïdes C19 Testicules, surrénales, ovaires Testostérone, déhydroépiandrostérone (DHA), androstènedione Différenciation sexuelle du système reproducteur Développement des caractères sexuels secondaires mâles Initiation et maintien de la spermatogenèse Action anabolisante OH A B C D O

8 Rôle physiologique des androgènes Différenciation sexuelle du système reproducteur Semaines de grossesse Fœtus sexuellement indifférencié Formation des testicules Développement totalement hormono- dépendant Développement largement hormono- indépendant Fenêtre de susceptibilité à une PE La masculinisation hormono- dépendante se poursuit en période post-natale Système reproducteur masculinisation

9 Différenciation sexuelle du système reproducteur mâle Tube séminifère Cellule de Sertoli Cellules interstitielles Testostérone Cellules de Leydig Testostérone Insl3 5 -réductase DHT AMH (hormone anti- mullérienne) Régression des canaux de Müller Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff) Masculinisation de lappareil génital externe et de la prostate Masculinisation du cerveau Développement du gubernaculum et descente des testicules dans le scrotum Masculinisation des tissus corporels DHT: dihydrotestostérone Insl3: Insulin like factor 3

10 Rôle physiologique des oestrogènes Rôle des oestrogènes Stéroïdes C18 Ovaires, placenta, surrénales Oestradiol 17, oestrone, oestriol Développement des caractères sexuels secondaires femelles Régulation du cycle menstruel, ovulation Développement de la glande mammaire A B C D OH 18 OH

11 Rôle physiologique des oestrogènes CERVIX Glaire cervicale claire et filante (œstrus) UTERUS + activité contractile du myomètre VAGIN Prolifération muqueuse vaginale GLANDE MAMMAIRE Croissance et développement AVORTEMENT Induction lutéolyse: vache, chèvre, brebis Inhibition descente conceptus : chienne HYPOPHYSE – HYPOTHALAMUS : Pic préovulatoire LH Comportement sexuel: œstrus

12 Rôles biologiques des gestagènes Stéroïdes C21 Progestérone Ovaires, placenta, surrénales Amincissement de lépithélium vaginal Contraception: Inhibition de lovulation Modification des caractères de la glaire cervicale

13 Rôles biologiques des gestagènes Etablissement et maintien de la gestation Bouchon muqueux Descente de l'oeuf dans les trompes utérines + sécrétion utérines Quiescence utérus Développement des glandes mammaires Préparation à la parturition Comportement maternel

14 Laxe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

15 Selle turcique Hypophyse Hypothalamus Hypophyse: 2 lobes Antérieur: Adénohypophyse Postérieur: Neurohypophyse Lhypophyse

16 Noyau paraventriculaires Noyau supraoptiques Plexus du lobe postérieur Posthypophyse (neurohypophyse) Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones Neurones sécrétoires Magnocellulaires de lhypothalamus 1. L'hormone antidiurétique (ADH ou vasopressine) 2. L'ocytocine (OT) La neurohypophyse

17 Hormones de la neurohypophyse: ocytocine Rôles biologiques Stimule contractions fibres musculaires lisses de lutérus (expulsion fœtus) Stimule contractions cellules myoépithéliales des glandes mammaires (éjection lait) Comportement maternel Régulation sécrétion Libération réflexe en réponse à la dilatation vagin et succion mamelle

18 Adénohypophyse Libère hormones qui régulent la croissance, la reproduction, le métabolisme, lhoméostasie Thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin) Corticotropin (ACTH) Growth Hormone (GH) Follicle stimulating hormone (FSH) Luteinizing hormone (LH) Prolactine

19 Hormones gonadotropes hypophysaires ou gonadotropines Cellules gonadotropes Hormone lutéinisante LH Hormone folliculo- stimulante FSH GONADES Gamétogenèse Stéroïdogenèse Sécrétion de peptides spécifiques Action trophique

20 Bases moléculaires de la spécificité des gonadotropines Famille des hormones glycoprotéiques 2 sous-unités et Vertébrés supérieurs: LH, FSH, TSH Primates et équidés: gonadotropine placentaire ou choriodogonadotropine CG (hCG, eCG ou PMSG)

21 Structure polypeptidique des gonadotropines Pour une espèce donnée: est identique pour FSH, LH, TSH et CG Un seul gène code pour spécifique de chaque hormone Des gènes différents codent pour

22 Relation structure-activité Demi-vie dans la circulation Liaison aux récepteurs Stimulation de la réponse des cellules cibles

23 Demi-vie Selon les espèces T1/2 LH : 30 min T1/2 FSH : 2-4 h T1/2 CG : de plusieurs heures à plusieurs jours.

24 CG après élimination des résidus terminaux dacides sialiques In vitro Activité biologique Pas d activité biologique Demi-vie

25 + AC GSGS R H ATP AMPc Protéine kinase APMc dépendante GDP GTP H Déglycosylation AC GSGS R GDP Pas d activité biologique Liaison aux récepteurs

26 LH FSH LH FSH Récepteur LH Récepteur FSH Site spécifique inhibiteur Site inhibiteur spécifique Site inhibiteur spécifique Modèle de spécificité négative

27 Rôle des sous-unités et : haute affinité association au récepteur : spécificité de la liaison aux récepteurs par inhibition spécifique Rôle de l interaction des sous-unités et Induction conformation active de Discrimination de la fixation aux récepteurs Systèmes hétérologues/homologues

28 Rôle physiologique des gonadotropines hypophysaires Contrôle des fonctions germinales des gonades Contrôle de la stéroïdogenèse sexuelle Effets rapides : mobilisation du cholestérol Effets lents : Stimulation synthèse enzymes de la stéroïdogenèse. Action trophique Sécrétion de protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique) Maintien de létat différencié et/ou leur multiplication des cellules cibles

29 Contrôle de la stéroïdogenèse FSH: Follicle Stimulating Hormone LH: Luteinizing Hormone Blood Follicular fluid Granulosa cell Ch ol P E2E2 T TE2E2 P ++ LH FSH LH + E2: estradiol T: testostérone Chol: cholestérol P: progestérone

30 Cellule de Sertoli Cellule de Leydig microsomes mitochondries Goutelettes lipidiques sang Chol prégnénolone Esters de Chol acétate prégnénolonePRG T E2 androsténediol E1 TE2 aromatase LH FSH Contrôle stéroïdogenèse

31 Stéroïdogenèse testiculaire LH FSH: sécrétion dune parahormone par cellules de Sertoli Prolactine + Récepteurs à LH Cortisol – sécrétion testostérone Insuline + sécrétion testostérone

32 Temps (h) LH (ng/ml) Niveau de base amplitude pulse Sécrétion pulsatile de LH

33 Paramètres: Fréquence Amplitude Variations de fréquence pulses LH Fréquence élevée: ovulation, puberté Fréquence faible : anœstrus Code pour l activité biologique

34 Profil de LH au cours du cycle

35 Laxe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

36 HypothalamusHypophyse

37 Latéral Médian Paraventriculaires 3° ventricule Région paraventriculaire: cellules neurosécrétrices qui libèrent des hormones dans la circulation. Lhypothalamus

38 Hormones hypothalamiques Contrôlent sécrétions adénohypophyse Nomenclature RH « Releasing Hormone » « libérine » IH « Inhibiting Hormone » « Statine » GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone – Gonadolibérine + FSH, LH

39 Les hormones hypothalamiques

40 Travaux Guillemin 1969 Concentrations TRH: qq dizaines ng/g hypothalamus Hypothalamus mouton: 1.5 g Guillemin: hypothalamus pour 400 µg

41 Neuronanatomie du système à GnRH

42 Les système porte hypothalamo-hypophysaire GnRH LH

43 Laxe hypothalamo-hypophyso- gonadique

44 Le GnRH Rôle physiologique: Modulateur essentiel sécrétions LH Maintien niveau suffisant sécrétions FSH Sécrétion pulsatile Détection dans sang hypophysaire ou porte HH Fréquence pulses GnRH=élément clé déterminant activité de reproduction

45 Origine pulsatilité GnRH Pourquoi? Variations de fréquence=base d un code Nécessaire/phénomènes de désensibilisation Mécanismes Rythme endogène Synchronisation

46 Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH Rétrocontrôle stéroïdien Rétrocontrôle négatif E2, PRG Rétrocontrôle positif E2: pic préovulatoire observé quand [E2]> seuil (flip- flop ) LH E2 PRG OESTRUS Lutéolyse

47 Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Régulations dorigine extérieure à laxe gonadotrope Facteurs internes Stress Marathon Alimentation Facteurs externes: Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles Photopériode: variations circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière

48 Tissu adipeux Compartiment de stockage dénergie Glande endocrine Leptine, adiponectine, résistine… Tissu adipeux et reproduction

49 Les adipokines La leptine Découverte en souris obèses ob/ob Facteur de satiété régulant lappétit et le poids chez le rongeur et lhomme. Sécrétion par le tissu adipeux stimulée par linsuline Adipostat: adaptation du comportement alimentaire et de la thermogenèse en fonction des réserves de tissu adipeux Tissus périphériques: la leptine inhibe la sécrétion et laction biologique de linsuline et contribue probablement à la résistance à linsuline chez les individus obèses.

50 Hypothalamus Hypophyse (GH) Gonades GnRH Gonadotropines Tissu adipeux Leptine FOIE Nutriments endogènes glucose, acides gras, aa Hormones métabolisme IGF-1 Insuline Nutriments exogènes Stéroïdes FB< Interactions nutrition/reproduction

51 Interaction nutrition/reproduction Métabolisme et anœstrus post-partum (vache) Augmentation besoins (lactation) Bilan énergétique négatif Diminution concentrations sériques glucose, insuline, IGF-1 (Insulin Growth Factor-I), LH Métabolisme et anœstrus post-sevrage (truie) Sécrétion LH inhibée pendant lactation Sevrage: reprise croissance folliculaire -Métabolisme et taux dovulation (brebis, truie) Augmentation ration alimentaire (avant saillie) Augmentation insulinémie Augmentation taux ovulation (+folliculogenèse)

52 Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Facteurs externes Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles (« effet mâle ») Photopériode: variations circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière

53 GnRH NA 5-HT DA SP NPY GABA -endo Kiss CRF

54 Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH Rôle des kisspeptines (2001): Peptide hypothalamique (gène Kiss1) + GnRH via récepteur GPR54

55 KISSPEPTINES Neurones à kisspeptine cells (Franceschini et al., 2006)

56 Kisspeptines: applications potentielles au contrôle de la fertilité kisspeptin (100 nmol iv) Caraty A., Franceschini I. (2008). Reprod Domest Anim. 2008; 43:172-8.

57 PhotopériodeNutrition Informations sensorielles Bruit, odeur (phéromones) Gonades Stéroïdes sexuels Gonadotropines Stress Climat GnRH


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