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Evaluation non invasive de la fibrose hépatique Dr Meribout Dr Guessab Service de gastro-enterologie CHU Mustapha Séminaire atelier 04 – 05 fevrier 2009.

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1 Evaluation non invasive de la fibrose hépatique Dr Meribout Dr Guessab Service de gastro-enterologie CHU Mustapha Séminaire atelier 04 – 05 fevrier 2009

2 Fibrose hépatique www.erudit.org/revue/ms/2006/v22/n8-9/013769ar.html

3 Pourquoi évaluer la Fibrose ? Prise en charge des malades: Pronostique et thérapeutique Fibrose significative Traitement Cirrhose Dépistage des varices et du CHC

4 Lexamen de référence: ponction biopsie hépatique : ( la classification METAVIR ) seulement Erreur d'échantillonnage Geste invasif à risque Refus du patient Coût mise au point de moyens non invasifs, peu coûteux et fiables. Comment évaluer la fibrose ?

5 PBF Moyens non invasifs

6 Les moyens non invasifs Fibrotest Fibrotest APRI APRI Fib IV Fib IV Forns Forns Lok Lok Fibromètre Fibromètre Score de Hui Score de Hui Hepascore Hepascore Shasta …… Shasta …… Marqueurs sériques ou biomarqueurs Fibrose fonctionnelle FibroScan FibroScan IRM IRM Marqueurs radiologiques Fibrose lésionnelle

7 AUROC FCS ( F2) Cirrhose (F4) APRI 0,80 – 0,88 0,80 – 0,89 Forns 0,81 – 0,86 Lok- 0,78 – 0,81 FIB-40,76- ELF0,78 Score de Hui 0,79- Acide hyaluronique 0.70 – 0.84 0.76 – 0.95 Hepascore 0,81 – 0,82 0,85 – 0,89 Shasta0.88- Fibrotest 0,78 – 0,85 0,89 – 0,92 Fibromètre 0,85 – 0,89 0,86 – 0,90 Les marqueurs sanguins dévaluation de la fibrose GCB 2007;31:511-23.

8 APRI Deux seuils (bas et haut) : - 0,5 & 1,5 FCS (Métavir F2) - 1 & 2 Cirrhose (Métavir F4) Wai CT et al. Hepatology 2003;38:518-26

9 FibroTest® Evaluation du degré de fibrose. Evaluation du degré de fibrose. Combinaison de 5 marqueurs: Combinaison de 5 marqueurs: Alpha2 macroglobuline Alpha2 macroglobuline Haptoglobine Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Apolipoprotéine A1 Bilirubine Bilirubine GGT GGT Age et sexe. Age et sexe.Etiologies: LActiTest : hépatites virales chroniques C et B. LActiTest : hépatites virales chroniques C et B. Le NashTest : stéatose métabolique (surpoids, diabète, hyperlipidémie) Le NashTest : stéatose métabolique (surpoids, diabète, hyperlipidémie) LAshTest: stéatose inflammatoire alcoolique (hépatite alcoolique aiguë). LAshTest: stéatose inflammatoire alcoolique (hépatite alcoolique aiguë). Poynard, Clin Chem 2004; 50:1344-55. 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 01234 Fibrosis stage FibroTest

10 FibroTest® Test performant, validé mais exige: Test performant, validé mais exige: Patient à jeun Patient à jeun Analyses réalisées de préference sur sérum frais Analyses réalisées de préference sur sérum frais Conservation 72 h maximum à + 2°C/ + 8°C, protégé de la lumière Conservation 72 h maximum à + 2°C/ + 8°C, protégé de la lumière Conservation à –80 °C possible sauf pour les ALAT Conservation à –80 °C possible sauf pour les ALAT www.biopredictive.com

11 FibroTest® lesions hépatiques Haptoglobine Alpha2Macroglobuline Apolipoproteine A1 Bilirubine totale Gamma GT Matrice extracellulaire Cellules étoilées Imbert-Bismut, Lancet 2001

12 FibroTest® INTERPRETATION : Valeurs extrêmes Attention !!! Haptoglobine < 0.30 g/l : hémolyse? Haptoglobine < 0.30 g/l : hémolyse? Haptoglobine > 2.0g/l : inflammation aigue? Haptoglobine > 2.0g/l : inflammation aigue? Transaminases sup à 400 UI/l : hépatite aigue? Transaminases sup à 400 UI/l : hépatite aigue? Bilirubine >17 µmol/l et GGT 17 µmol/l et GGT<30 UI/l : maladie de Gilbert? www.biopredictive.com

13 FibroTest®FibroTest Estimate of Fibrosis Stage ActiTest Estimate of Activity Grade 0.75-1.00F4 0.73-0.74F3-F40.63-1.00A3 0.59-0.72F30.61-0.62A2-A3 0.49-0.58F20.53-0.60A2 0.32-0.48F1-F20.37-0.52A1-A2 0.28-0.31F10.30-0.36A1 0.22-0.27F0-F10.18-0.29A0-A1 0.00-0.21F00.00-0.17A0 www.biopredictive.com

14 FibroMetres® Les FibroMètres ont plusieurs spécificités : deux cibles diagnostiques : Stade et aire de fibrose. Adaptés aux causes virus, alcool, et stéatose métabolique. Les Fibromètres® associe : Selon le type du fibrometre. plaquettes, TP, ASAT, α2 macroglobuline, Acide hyaluronique, Urée, Âge. Paul Calès, fibrometres. 2008

15 FibroMetres® test qualitatif: FibroMètre F test qualitatif : FibroMètre F Score de fibrose (Interprétation donnée en équivalence du stade Métavir) test quantitatif: FibroMètre Aire test quantitatif : FibroMètre Aire Pourcentage de fibrose Paul Calès, fibrometres. 2008

16 FibroMetres® - causes Fibrometre V (virus) / InflaMètre Marqueurs biologiques : alpha2macroglobuline, acide hyaluronique, ASAT, ALAT, bilirubine, gamma GT, plaquettes, taux de prothrombine, urée. Estime le score Metavir performance accrue (82%) : F2, F3 fiabilité proche de 100 % :F4. L Inflamètre estime le score dactivité avec équivalent en grades Metavir. www.biols.fr

17 FibroMetres® - causes FibroMètre A (alcool) Marqueurs biologiques : alpha2macroglobuline, acide hyaluronique, plaquettes, taux de prothrombine. Estime le score Metavir : performance diagnostique dau moins 92% www.biols.fr

18 FibroMètre S / (stéatopathie métabolique) Marqueurs biologiques : glycémie, ASAT, ALAT, ferritine, plaquettes. Estime le score Metavir : performance diagnostique dau moins 86 % FibroMetres® - causes www.biols.fr

19 Fibrometre® Cales et al. Gastroenterologie 2008 ; 32(A80) : CO.53

20 FibroScan® Plus le foie est dur, plus la fibrose est importante. Quantification de la fibrose hépatique, par mesure délasticité, sans aucune douleur, ni contre-indication pour le patient. Quantification de la fibrose hépatique, par mesure délasticité, sans aucune douleur, ni contre-indication pour le patient. cette élasticité sexprime en Kilo Pascal (kPa). Ce procédé offre un intérêt particulier pour les populations à risque (hémophiles, transplantés…) et les patients qui refusent une biopsie. (hémophiles, transplantés…) et les patients qui refusent une biopsie.

21 FibroScan® Le dispositif est composé de 3 éléments clés : une sonde une sonde une platine ultrasonore une platine ultrasonore couplée à un système délastometrie dans le châssis du FibroScan® couplée à un système délastometrie dans le châssis du FibroScan® un logiciel spécifique qui permet de retranscrire les informations obtenues lors de lexamen. un logiciel spécifique qui permet de retranscrire les informations obtenues lors de lexamen.

22 FibroScan® FibroScan® Pas de jeune. La sonde induit une onde mécanique à travers le foie La sonde mesure la vitesse de propagation de l'onde sur 4 cm de long 2.5 cm 4 cm 1 cm Volume exploré http://www.echosens.co FibroScan : 1/500 du foie

23 FibroScan® La durée totale nexcède pas 5 min. La durée totale nexcède pas 5 min. lexamen consiste à prendre 10 mesures délasticité hépatique. lexamen consiste à prendre 10 mesures délasticité hépatique. Le résultat final est la médiane des 10 mesures. Le résultat final est la médiane des 10 mesures. Valeurs Image des déformations Roulot D, Czernichow S, Le Clésiau H, Costes JL, Vergnaud AC, Beaugrand M. Liver stiffness values in apparently healthy subjects: influence of gender and metabolic syndrome. J Hepatol 2008;48:606-613.

24 FibroScan® Pas de valeur si : Ascites Ascites Surpoids Surpoids Age Age Expérience de lopérateur : Expérience de lopérateur : 100 examens Foucher J et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 411-2 Kettaneh A et al. J Hepatol 2007; 46: 628-34

25 FibroScan® kPa75 7 9,5 13-15 2,5 Cirrhose Fibrose sévère Fibrose modérée Absence de fibrose Fibrose minime

26 IRM 04 types dIRM: 04 types dIRM: IRM de diffusion IRM de diffusion IRM de perfusion IRM de perfusion IRM à double contraste IRM à double contraste ( 90% de sensibilité et de spécificité pour différentier F0F2 du F3F4). ( 90% de sensibilité et de spécificité pour différentier F0F2 du F3F4). Elastographie par IRM Elastographie par IRM (mesure directe de la rigidité du foie) (mesure directe de la rigidité du foie) Technique prometteuse surtout pour la quantification de la stéatose hépatique. Aguirre DA et al. Radiology 2006; 239: 425-437 Lewin M et al. Hepatology 2007; 46: 658-665 Domaineexpérimental

27 Modalités pratiques I. Quels examens utiliser ? II. Faut il combiner plusieurs examens? Marqueurs seriques - fibroscan III. Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies hépatiques ?

28 Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies hépatiques ? Tests sériques

29 Tests sériques – quelles applications? Validation : PEC initiale de lhépatite virale C sans co-morbidité. Validation : PEC initiale de lhépatite virale C sans co-morbidité. A nos jours ces moyens ne sont pas encore utiliser pour la PEC des autres hépatopathies: OH- / VHB / NASH….. A nos jours ces moyens ne sont pas encore utiliser pour la PEC des autres hépatopathies: OH- / VHB / NASH….. Peu à peu : nombreuses études pour élargir les indications. Peu à peu : nombreuses études pour élargir les indications. Julien Vergniol, Victor de Ledinghen; modalités pratiques dutilisation des marqueurs sanguins et fibroscan. Nov 2008

30 Tests sériques – quelles applications pour lavenir ? Fibrometre : HVC + Mdie alcoolique Fibrometre : HVC + Mdie alcoolique Excellente performance Excellente performance ELF = stéatopathie métabolique, hémochromatose, récidive virale C après TH ELF = stéatopathie métabolique, hémochromatose, récidive virale C après TH Nombreuses études voisines / VHC sont prometteuses quant à lévaluation de la fibrose dans la stéatose hépatique. Nombreuses études voisines / VHC sont prometteuses quant à lévaluation de la fibrose dans la stéatose hépatique. Julien Vergniol, Victor de Ledinghen; modalités pratiques dutilisation des marqueurs sanguins et fibroscan. Nov 2008

31 Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies hépatiques ? Fibroscan Performance significative : Dg fibrose, surtout sévère. Performance significative : Dg fibrose, surtout sévère. Excellente performance pour le dg de la cirrhose quelque soit létiologie. Excellente performance pour le dg de la cirrhose quelque soit létiologie.

32 Fibroscan – quelle application? La question ne se pose plus: Hépatite C sans co-morbidité Validation / HAS 2007 Fibrotest + Fibroscan Fibrotest + Fibroscan Extrapolables au VHB ? & en cas de co-morbidité (VIH) ? En cours de validation Fontaine H et al. GCB 2007;31:504-9

33 Fibroscan – quelle application? Evaluation de la fibrose / réponse au trt viral: Evaluation de la fibrose / réponse au trt viral: Les études +++ mais pas de performance démontrée. Élasticité après trt viral basse // réponse virologique MAIS Interprétation délicate !!! Pas de modification dans la PEC habituelle Julien VERGNIOL, Victor de LEDINGHEN, nov, 2008

34 Fibroscan – quelle application? F 2 F 3 F = 4 de Lédinghen VIH-VHC0,720,910,97 MarcellinVHB0,810,920,90 Carrion VHC greffés 0,900,930,98 Corpechot CBP CSP 0,920,950,96 FoucherAlcool0,96 de Lédinghen NASH0,86 Ganne-Carrié NASH + alcool 0,96 de Lédinghen Pédiatrie0,88 FibroScan et hépatopathies chroniques? de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9 Marcellin P et al. Liv Int (submitted) Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006;12:1791-8 Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006;44:1511-6 Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24 Foucher et al. DDW 2006 de Lédinghen et al. EASL 2006 de Lédinghen V et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr2007;45:443-50

35 Fibroscan – quelle application? Dépistage chez les consommateurs OH- V de Lédinghen Biarritz 26 Octobre 2007

36 Fibroscan – quelle application? Stéatose ? Stéatose ? Stéatose minime / modérée : non associées à lélasticité hépatique. Stéatose minime / modérée : non associées à lélasticité hépatique. Stéatose sévère et élasticité hépatique: Stéatose sévère et élasticité hépatique: lassociation non connue. lassociation non connue. Pas dindication actuelle Pas dindication actuelle peu détudes à nos jours. peu détudes à nos jours. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41:48-54.

37 Fibroscan – quelle application? Excellente performance pour le diagnostic de la cirrhose. Excellente performance pour le diagnostic de la cirrhose. Diagnostic des complications. Diagnostic des complications. Coco B, et al. J Viral Hepatitis 2007; 14: 360-9 Cirrhose - diagnostic

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39 Fibroscan – quelle application? Evaluation de lHTP: Lélasticité hépatique peut être corrélée à la présence de VO et au gradient porto- hépatique. Trop tôt : Fibroscan remplace la FOGD pour la recherche de VO si Élasticité H < 19 kPa Sensibilité : 91% VPN : 95% Kazemi F, Kettaneh A, N'kontchou G, Pinto E, Ganne-Carrie N, Trinchet JC, et al.. J Hepatol 2006;45:230-5.

40 Fibroscan – quelle application? Surveillance des malades cirrhotiques : PossibleSurveillance des malades cirrhotiques : Possible Foucher J et al, Gut 2006; 55: 403-8

41 Fibroscan – quelle application? Ya t-il indication lors dhépatite aigue? Ya t-il indication lors dhépatite aigue? cytolyse cytolyse inflammation inflammation La valeur délasticité hépatique est corrélée à la cytolyse reflète linflammation et non la fibrose linterprétation doit être prudente linterprétation doit être prudente ( faire un contrôle a distance ) ( faire un contrôle a distance ) H.Aigue !! Valeur délasticité hépatique Arena U, Vizzutti F, Corti G, Ambu S, Stasi C, Bresci S, et al. Hepatology 2008;47:380-4. Sagir A, Erhardt A, Schmitt M, Häussinger D. Hepatology 2008;47:592-5. Coco B, Oliveri F, Maina AM, Ciccorossi P, Sacco R, Colombatto P, et al. J Viral Hepat 2007;14:360-9. [

42 Fibroscan – quelle application? Evaluation de la fibrose chez lenfant: Evaluation de la fibrose chez lenfant: utilisation dune sonde utilisation dune sonde pédiatrique pédiatrique Sonde M Sonde S de Lédinghen V et al. AASLD 2007. Diagnostic de la cirrhose uniquement Très peu détudes

43 Quels examens sériques utiliser ? Fibrose significative Fibrose significative Fibrotest / Fibrometre Fibrotest / Fibrometre Valeur < 0.1 (fibrotest) : excellente performance La performance du fibrometre presque = Fibrotest La performance du fibrometre presque = Fibrotest La limite reste le cout 2008: fibrose + cirrhose post virale C 2008: fibrose + cirrhose post virale C Fibrotest – Fibrometre – Hepascore Fibrotest – Fibrometre – Hepascore Poynard T, Morra R, Halfon P, Castera L, Ratziu V, Imbert-Bismut F, et al. BMC Gastroenterol 2007;7:40. Calès P, Oberti F, Michalak S, Hubert-Fouchard I, Rousselet MC, Konaté A, et al. Hepatology 2005;42:1373-81.

44 Faut il combiner plusieurs examens? Intérêt : Associer les M S limite les faux positifs et les faux négatifs. Peu détudes ont été faites. Marqueurs sériques : Marqueurs sériques : Même paramètres non Variables différentes oui Bourliere M, Penaranda G, Renou C, Botta-Fridlund D, Tran A, Portal I, et al. J Viral Hepat 2006;13:659-70. Sebastiani G, Vario A, Guido M, Noventa F, Plebani M, Pistis R, et al. J Hepatol 2006;44:686-93.

45 N=21 Concordance FT et Forns N=71 Concordance FT et APRI 34%39% N=17 Erreur FT, concordance APRI et Forns 34%7% 34%81% PBH inutile N=82 Concordance FT, APRI et Forns 34% N=44 Absence de concordance 34%19% Bourliere et al, J Viral Hepatitis 2006; 13: 659-70 PBH nécessaire

46 Faut il combiner plusieurs examens? Marqueurs sériques et fibroscan : Marqueurs sériques et fibroscan : Intérêt : améliorer la performance du Dg de fibrose, pour une meilleure corrélation avec le score de Metavir. Si discordance: répéter les examens. Si discordance: répéter les examens. Les examens doivent être répétés des semaines voir des mois âpres les premiers résultats Pas de PBH sauf si nouvelle discordance. Pas de PBH sauf si nouvelle discordance. Castéra L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-50.

47 Fibroscan ouinon Refaire les examens nonoui PBH Marqueurs sériques Sem/mois

48 Conclusion Le Fibrotest et le Fibroscan sont les seuls validés par la HAS, pour la PEC initiale des VHC sans co- morbidité. Le Fibrotest et le Fibroscan sont les seuls validés par la HAS, pour la PEC initiale des VHC sans co- morbidité. Respect des règles dutilisations et dinterprétations. Respect des règles dutilisations et dinterprétations. ( cout – Dg erroné ) Les moyens non invasifs représentent une nouvelle ère dans la prise en charge des hépatopathies chroniques peut être même aigues. Les moyens non invasifs représentent une nouvelle ère dans la prise en charge des hépatopathies chroniques peut être même aigues. Leur place est aussi prometteuse dans lavenir pour le dépistage des maladies hépatiques chroniques et chez les sujets a risque: alcool – diabète. Leur place est aussi prometteuse dans lavenir pour le dépistage des maladies hépatiques chroniques et chez les sujets a risque: alcool – diabète.

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