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Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Polyarthrite Rhumatoïde & Foie Pr Georges-Philippe Pageaux Service dHépato-Gastro-Entérologie et Transplantation.

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1 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Polyarthrite Rhumatoïde & Foie Pr Georges-Philippe Pageaux Service dHépato-Gastro-Entérologie et Transplantation et Pr Jacques Morel Service dImmuno-Rhumatologie CHU Lapeyronie Montpellier, Université de Montpellier 1

2 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Notre boîte à outils Tests biologiques hépatiques - transaminases ASAT et ALAT - gamma GT - phosphatases alcalines - bilirubine Tests fonction hépatique - TP/INR, albumine Tests biologiques métaboliques - glycémie, lipides, ferritine, CSS Tests biologiques spécifiques - sérologies virales - auto-anticorps - électrophorèse protéines Echographie TDM / IRM Biopsie foie (Metavir) Tests non invasifs - fibroscan - fibrotest, fibromètre

3 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Notre boîte à outils Les marqueurs de lhépatite C - Ac anti-VHC : marqueur de contact avec le virus - ARN VHC : marqueur de virus actif quantification prédictive de réponse thérapeutique - génotype : sous-type de VHC (prédictif de réponse thérapeutique) Les marqueurs de lhépatite B - Ag HBs et IgM anti-HBc : hépatite B aiguë - Ac anti-HBs : marqueur de guérison - Ag HBe et Ac HBe : hépatite B chronique différencient virus sauvage et mutant pré-C - ADN VHB : hépatite chronique, marqueur de réplication virale quantification nécessaire pour décision thérapeutique

4 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Notre boîte à outils Tests non invasifs de fibrose Marqueurs sériques - directs : matrice extra-cellulaire ac. hyaluronique, PIIINP - indirects : altération fonction hépatique plaquettes, ASAT/ALAT, TP - scores : algorithmes de plusieurs paramètres déterminés simultanément Fibrotest, Fibromètre, APRI, … Marqueurs « morphologiques » - échographie - fibroscan

5 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Notre boîte à outils Tests non invasifs de fibrose Scores de fibrose Fibrotest : γ GT, bilirubine totale, haptoglobine,apolipoprotéine A1, α 2-macroglobuline (ajustement sexe et âge) Fibromètre : ac. hyaluronique, TP, ASAT, plaquettes, âge, urée, α 2-macroglobuline APRI : ASAT, plaquettes Forns : âge, γ GT, cholestérol, plaquettes Hepascore : bilirubine, γ GT, âge, sexe, ac. hyaluronique, α 2-macroglobuline

6 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Interprétation du FibroTest FibroTest Estimation du Stade de Fibrose ActiTest Estimation du Grade d Activité F F3-F A F A2-A F A F1-F A1-A F A F0-F A0-A F A0

7 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Il permet de « palper » les tissus de façon quantitative et objective Il mesure lélasticité, cest-à-dire la capacité dun milieu à se déformer lorsquon lui applique une contrainte mécanique Son utilisation pour la quantification de la fibrose hépatique est la première indication En évaluation clinique depuis novembre 2002 Tests non invasifs de fibrose Fibroscan Notre boite à outils

8 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du 2.5 cm 4 cm 1 cm Volume exploré Position de la sonde Sonde Tests non invasifs de fibrose Fibroscan

9 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Les mesures sont réalisées sur le lobe droit du foie par voie intercostale Le patient est allongé sur le dos avec le bras droit relevé derrière la tête La sonde doit être perpendiculaire à la surface de la peau La pression exercée par l'opérateur est contrôlée Réaliser lexamen au moins deux heures après un repas Si le patient est stressé, il peut être utile de faire les mesures en apnée Lopérateur doit réaliser 10 mesures valides Le résultat final est la médiane des mesures valides Tests non invasifs de fibrose Fibroscan

10 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du

11 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Tests biologiques hépatiques ALAT > ASATvirus B et C métabolique (+ GT) auto-immunité médicaments ASAT > ALATalcool cirrhose (quelque soit la cause) CYTOLYSE CHOLESTASE obstacle CBP, CSP cancer PAL + GTmédicaments surcharge CHOLESTASE Imagerie ++

12 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Epidémiologie Population générale en France Buveurs excessifs 8 à 10% Ac HCV0.86% Ag HBs0.65% Diabète traité3.8% Obésité12% INVS 2004, CNAMTS 2005, Obepi 2006

13 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR M. T 40 ans, a depuis 6 mois une polyarthrite intéressant les mains et les pieds avec un DAS28 calculé à 7,2 (15 articulations gonflées et 20 douloureuses) malgré une corticothérapie orale à 30mg/j initiée par son MG. Dans ses antécédents, on retient une toxicomanie à lhéroïne sevrée depuis 10 ans. Il consomme 250g alcool/semaine. Le bilan biologique montre : VS à 78 mm CRP à 75mg/l FR= 520 UI/l Anti-CCP+ (>250UI/l) ASAT= 40 UI/l (N<31) ALAT= 90UI/l (N<31) Gamma GT = 95UI/l (N<37) Les radiographies des mains et des pieds montrent des érosions au niveau des 5 ème MTP droites et gauches. Vous envisagez un traitement associant methotrexate / anti-TNF

14 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR Question 1 Quel bilan complémentaire demandez vous pour explorer ces anomalies biologiques hépatiques ? 1 - Marqueurs de lhépatite A. Si oui, lesquels ? 2 - Marqueurs de lhépatite B. Si oui, lesquels ? 3 - Marqueurs de lhépatite C. Si oui, lesquels ? 4 - Echographie hépato-biliaire 5 - Biopsie du foie

15 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR Réponse Q1 : 2,3,4 Une cytolyse hépatique doit toujours faire rechercher une atteinte hépatique indépendante de la PR. Il ny a aucun argument épidémiologique pour une hépatite aiguë virale A, et celle-ci ne passe jamais à la chronicité. Les antécédents de toxicomanie imposent la recherche des marqueurs des virus B (Ag HBs, Ac HBs, Ac HBc) et C (Ac VHC). Léchographie hépato-biliaire est lexamen de première intention devant toute anomalie biologique hépatique. Dans le cas précis, elle peut montrer un aspect hyperéchogène du foie en rapport avec une stéatose induite par lalcool, et des signes de maladie fibrosante sévère : contours irréguliers, signes dhypertension portale. A ce stade, la biopsie du foie est prématurée.

16 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR Question 2 Les résultats sont les suivants : Ag HBs neg, Ac HBc pos, Ac HBs neg, Ac VHC pos 1 - Ce patient est vacciné contre lhépatite B 2 - Il faut demander lADN du virus B 3 - Il faut demander lARN du virus C 4 - Il faut demander le génotype du virus C 5 - Le traitement envisagé (MTX / Anti TNF) est dores et déjà contre-indiqué

17 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR Réponse Q2 : 2,3 Les patients vaccinés contre le virus de lhépatite B sont porteurs dAc anti-HBs isolés. La présence dAc anti-HBc isolés est dinterprétation difficile, et impose la recherche de lADN du virus B pour ne pas méconnaître un porteur occulte répliquant. Seule la présence de lARN du virus C signe le caractère actif de linfection. En cas de négativité de lARN, les Ac VHC signent une infection ancienne guérie. A ce stade, le génotype C nest daucune utilité. Il na dintérêt quau moment de la décision thérapeutique. Le risque de réactivation virale sous traitement immunosuppresseur doit être envisagé, mais peut être contrôlé.

18 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR Question 3 Les résultats sont les suivants : ADN VHB indétectable, ARN VHC = ui/l 1 - La biopsie du foie est indispensable pour apprécier latteinte hépatique 2 - La mesure de lélasticité hépatique par fibroscan est une alternative validée à la biopsie 3 - La sensibilité des tests biologiques non invasifs, fibrotest et fibromètre, est supérieure à 90%, quelque soit le stade de fibrose 4 - Le traitement de lhépatite C est un préalable au traitement de la PR 5 - On ne tiendra pas compte de la présence des Ac HBC lors de linitiation du traitement immunosuppresseur

19 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR Réponse Q3 : 2 Selon les dernières recommandations 2009 de la Haute Autorité de Santé, une évaluation non invasive de la fibrose hépatique peut être demandée en première intention chez les patients porteurs dune hépatite chronique C et jamais traités. La sensibilité de tous les tests non invasifs est inférieure à 60% pour les stades intermédiaires de fibrose (F2). Le traitement de lhépatite C nest pas un préalable, sauf en cas de forme grave (F3 ou F4). Même chez un porteur occulte non répliquant du virus B, un traitement préemptif de lhépatite B doit précéder le traitement de la PR.

20 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR : Commentaires Rapport INVS 2004 : France métropolitaine, 18 – 80 ans Prévalence Ac VHC : 0.84% Prévalence ARN VHC : 0.53% Prévalence Ag HBs : 0.65% Prévalence Ac HBc : 7.3%

21 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR : Commentaires Methotrexate et VHC Pas de modification virologique décrite Evaluer fibrose avant : biopsie, tests non invasifs Attention si fibrose > F1 Nathan DM et al, J Gastroenterol Hepatol 2006 Calabrese LH et al, Ann Rheum Dis 2006

22 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR : Commentaires Anti-TNF α et VHC Résultats préliminaires et limités Pas daggravation décrite Monitorage transaminases ? Monitorage charge virale ? Evaluation fibrose avant et après traitement ? Peterson JR et al, Ann Rheum Dis 2003 Parke FA et al, Arthritis Rheum 2004 Roux CH et al, Rheumatology 2006 Bellisai F et al, Clin Rheumatol 2007 Cansu DU et al, J Rheumatol 2008

23 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR : Commentaires Anti-TNF α et VHC 24 patients, arthrite rhumatoïde, étude rétrospective - 16 infliximab - 8 etanercept Monitoring virémie et transaminases - pas de modification suivi median 9 mois (1-34) Effect of tumour necrosis factor α antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection Peterson JR et al, Ann Rheum Dis 2003

24 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR Question 4 Dans le cadre dun traitement immunosuppresseur de PR avec présence dAc anti-HBC 1 - Un traitement anti-VHB peut être prescrit avant initiation du traitement immunosuppresseur 2 - Un traitement anti-VHB doit être prescrit en cas de réactivation virale B sous traitement immunosuppresseur 3 - La surveillance de la charge virale VHB et des transaminases doit être trimestrielle 4 - Une réactivation virale B est possible après arrêt du traitement immunosuppresseur

25 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR Réponse Q4 : 1, 2, 3, 4 Un traitement antiviral B par analogue nucléosidique ou nucléotidique peut être prescrit en préemptif, avant la réactivation, ou en curatif au moment de la réactivation. La surveillance doit être trimestrielle pendant toute la durée du traitement, mais également après larrêt de celui-ci, car il existe des hépatites de restauration immunitaire.

26 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Hépatites virales & PR : Commentaires VHB Fatal hepatic failure associated with HBV reactivation in a HBs antigen-negative patient with rheumatoid arthritis receiving low dose methotrexate Gwak GJ et al, Clin Exp Rheumatol 2007 Development of fulminant hepatitis B after the discontinuation of low-dose methotrexate therapy in a rheumatoid arthritis patient Ito S et al, Arthritits Rheum 2001 Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with HBV treated for an adult onset Stills disease Michel M et al, J Rheumatol 2003 Porteur occulte Réactivation virale Effet cytopathogène Restauration immunitaire

27 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Calabrese LH et al, Ann Rheum Dis 2004 Hépatites virales & PR : Commentaires VHB Réactivation virale avec hépatite cytolytique, induite par MTX Régressive sous Lamivudine, permettant introduction anti-TNF α

28 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Wendling D et al, Ann Rheum Dis 2005 Hépatites virales & PR : Commentaires VHB Réactivation virale avec hépatite cytolytique induite par anti-TNF α, regressive sous lamivudine

29 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Ac HCV + et ARN + : porteur chronique évaluer fibrose si > F1 : éviter methotrexate pas darguments pour C.I Anti-TNF α Hépatites virales & PR : VHC Traitement de référence - interféron pégylé - ribavirine - anti-protéases (à venir) Taux de succès - 40 à 80% en fonction génotype, charge virale, fibrose

30 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Avant tout traitement « à haut risque » methotrexate, leflunomide, corticoïdes fortes doses, anti-TNFα, rituximab Recherche Ag HBS, Ac HBs, Ac HBc si positif, ADN VHB et transaminases Maladie activeMaladie inactive Traiter VHB avantprophylaxie / monitoring Analogues : lamivudine, tenofovir, entecavir Hépatites virales & PR : VHB

31 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Mme. S 60 ans, a une polyarthrite rhumatoïde séronégative, anti-CCP-, érosive évoluant depuis 1 an. Elle est traitée par methotrexate 15mg/ semaine et prednisone 3mg/j depuis 10 mois avec une bonne efficacité selon la patiente. Le DAS28 est passé de 6,4 à 3,1 après 3 mois de méthotrexate mais lors de la décroissance de la cortisone à 4mg/j, elle a une réactivation de sa PR (NAG=3, NAD=3, EVA=45). Dans ses antécédents, on retient une HTA traitée par amlodipine 10mg/j, une hypercholestérolémie traitée par sinvastatine et elle fait un régime pour essayer de perdre du poids car elle pèse 80kg pour 1,68 m. Le bilan biologique de suivi montre : VS à 30 mm CRP à 8mg/l, ASAT= 21 UI/l ALAT= 140 UI/l GT 180 UI/l Sur le bilan réalisé avant lintroduction du methotrexate, les sérologies des hépatites B et C étaient négatives.

32 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Question 1 Vous devez interpréter ces anomalies biologiques hépatiques 1 - Le premier diagnostic à envisager est une consommation excessive dalcool 2 - Les statines peuvent être responsables dune augmentation des transaminases 3 - Les anomalies sont compatibles avec une stéatose métabolique 4 - Les anomalies sont compatibles avec une stéato-hépatite métabolique 5 - Les stéatopathies métaboliques peuvent évoluer vers une cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire

33 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Réponse Q1: 2,3,4,5 Lors dune consommation excessive dalcool, les ASAT sont supérieures aux ALAT. Une cytolyse significative est décrite chez 1 à 2% des patients traités par statines. Les anomalies biologiques hépatiques, augmentation des ALAT et des GT ne permettent pas de différencier stéatose et stéato-hépatite. Après 50 ans, une évolution cirrhogène est décrite chez 10% des patients avec stéato-hépatite.

34 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR

35 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du 272 pts avec transaminases élevées inexpliquées Stéatose26.8% NASH32.7% Fibrose > F127.4% De Lédinghen V et al, J Hepatol 2006 Stéatose & PR

36 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Question 2 Les stéatopathies non alcooliques sont la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Celui-ci est défini par : 1 - Une obésité tronculaire 2 - Une hypertriglycéridémie 3 - Une hypercholestérolémie 4 - Une hypertension artérielle 5 - Une hyperglycémie

37 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Réponse Q2 : 1,2,4,5 Obésité tronculaire (critère obligatoire) évaluée par périmètre abdominal Associée à au moins 2 des paramètres suivants - hypertriglycéridémie - diminution HDL-cholestérol - HTA - hyperglycémie International Diabetes Federation 2005

38 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies non alcooliques Métaboliques Autres Médicamenteuses - corticoïdes, amiodarone, tamoxifène Pullulation microbienne Nutrition parentérale Dénutrition sévère

39 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Définition histologique Stéatose : habituellement macrovacuolaire Stéato-hépatite : inflammation stéatose infiltrat PN neutrophiles ballonisation hépatocytes corps de Mallory fibrose Cirrhose, carcinome hépatocellulaire Pseudo-alcoolique

40 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Contexte clinique et physio-pathologique Obésité viscérale Insulinorésistance Syndrome métabolique obésité centrale = tour taille H 94cm, F 80cm + 2 parmi les 4 critères suivants triglycérides 1.7 mmol/l (1.5g) HDL-cholestérol H < 1.03 mmol/l (0.4g) F < 1.29 mmol/l (0.5g) pression artérielle 130/85 glycémie 5.6 mmol/l (1g)

41 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Risque évolutif Facteurs de risque de fibrose ? Age > 50 ans IMC> 28 Hypertriglycéridémie ALAT > 2N Après 10 ans dévolution, risque de cirrhose ? Stéatose isolée : faible Stéato-hépatite + ballonisation : 20% + fibrose et corps de Mallory : > 25%

42 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Risque évolutif : STEATOSE Adams LA et coll, Gastroenterology 2005

43 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Risque évolutif : STEATO-HEPATITE Sanyal AJ et coll, Hepatology 2006

44 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Question 3 Quelles sont les affirmations exactes? 1 - Une hyperferritinémie peut être observée dans le cadre des stéatopathies métaboliques 2 - La mesure de lélasticité par fibroscan est un bon examen non invasif chez ces patients 3 - Les douleurs de lhypochondre droit sont constantes chez ces patients 4 - La sensibilité de léchographie pour détecter une stéatose est de 100% 5 - La biopsie du foie est obligatoire chez tous les patients

45 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Réponse Q3 : 1 Une élévation de la ferritine, avec saturation de la transferrine normale peut être observée dans le cadre de lhyperferritinémie dysmétabolique. La méthode de référence pour évaluer la stéatose, linflammation et la fibrose reste la biopsie hépatique. Lépaisseur de la paroi cutanée en cas de surpoids peut empêcher la réalisation du fibroscan. La sensibilité de léchographie pour détecter une stéatose est de 65% ; elle atteint 100% si la stéatose touche 33% des hépatocytes. Saadeh S, Gastroenterology 2002

46 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Question 4 Parmi les principes de la prise en charge des stéatopathies métaboliques : 1 - Les règles hygiéno-diététiques doivent être suivies dans tous les cas 2 - Aucune molécule na dAMM pour prendre en charge spécifiquement latteinte hépatique liée au surpoids 3 - Les glitazones sont les molécules les plus prometteuses 4 - La présence dune stéato-hépatite est une contre- indication à la prescription de statines 5 - La transplantation hépatique est le traitement des formes graves décompensées (cirrhose, hépatocarcinome)

47 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatose & PR Réponse 4 : 1,2,5 La diminution de poids et lexercice physique améliorent la sensibilité à linsuline. Les recommandations diététiques sont celles conseillées aux Diabétiques. Les glitazones sont efficaces sur la baisse des transaminases, mais peuvent saccompagner dune prise de poids… Dans une stéato-hépatite, il est normal davoir une élévation des transaminases, qui nexpose pas à un sur-risque de toxicité des statines. La transplantation est le traitement de référence de toutes les formes graves de maladies du foie.

48 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Traitement Mesures hygiénodiététiques Médicaments - metformine - fibrates - glitazones : rosiglitazone (Avandia®), pioglitazone (Actos®) - rimonabant (Acomplia®) - acide ursodesoxycholique Approche chirurgicale

49 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Traitement : METFORMINE Bugianesi E, Am J Gastroenterol 2005 Metformine vs régime vs Vit E n=55n=27n=28

50 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Traitement : PIOGLITAZONE Lutchman G, Hepatology 2007

51 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Traitement : Ac. URSODESOXYCHOLIQUE Ratziu V, EASL pts NASH histologique et ALAT > 50 ui/l UDCA 30 mg/kg/j versus placebo, 12 mois UDCAPlacebo n=62n=64 Δ ALAT- 28% - 2% ALAT N 25% 5% Δ GGT- 51%+ 19%

52 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Stéatopathies métaboliques Traitement : chirurgie de lobésité (bariatrique); « anneau » Mathurin P, Gastroenterology 2006

53 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du PR & Foie: il était une fois … Une femme de 40 ans, sans antécédents, est adressée par son médecin généraliste pour une polyarthrite évoluant depuis 6 mois. Elle est actuellement traitée par un anti-inflammatoire et un antalgique de niveau II dont elle ne peut se passer. Elle évalue sa maladie à 20/100 avec une raideur matinale de 30 mn. A lexamen objectif, vous ne retrouvez quune petite synovite qui semble peu active mais sensible à la palpation aux MCP 2 et 3 du côté droit. DAS = 3.56 VS à 20 mm CRP à 9 mg/l FR+ = 76UI/L Anti-CCP > 250 UI/L AAN=1/320 Le reste du bilan biologique est normal sauf un bilan hépatique perturbé avec : GT à 320 UI/l (Normal<50UI/l) ASAT=30 UI/L (Normal<31UI/L) ALAT=23UI/L (Normal<31UI/L)

54 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Question 1 Vous concluez à une PR mais que répondez vous au médecin généraliste sur lélévation des GT ? 1 - Lélévation des GT peut être liée au(x) traitement(s) 2 - Un bilan biologique complémentaire doit être réalisé 3 - Il ny a pas de bilan biologique complémentaire à réaliser 4 - Il faut immédiatement arrêter les AINS et antalgiques 5 - La patiente est alcoolique, même si elle dénie toute prise de boissons alcoolisées

55 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q1 : 1, 2 Lélévation des GT doit faire rechercher une cholestase. Il faut donc compléter le bilan par un dosage : –des phosphatases alcalines –de la bilirubine totale et conjuguée Lélévation conjointe des GT et des PAL 2N signe la cholestase Lélévation de la bilirubine totale et conjuguée reflète une altération fonctionnelle de la sécrétion biliaire secondaire à la ductopénie (raréfaction des canaux biliaires) et à la nécrose « parcellaire de type biliaire » Les traitements hépatotoxiques peuvent induire une élévation des GT. Si le traitement nest pas nécessaire, il sera arrêté. En cas dintoxication alcoolique chronique, il existe souvent une macrocytose, une élévation des ASAT Lindor KD, HEPATOLOGY, :

56 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Quel bilan complémentaire demandez-vous ? 1.- Anticorps anti-muscle strié 2.- Anticorps anti-mitochondries 3.- Anticorps anti-muscle lisse, LKM1 4.- Une échographie hépatique 5.- Un fibroscanner Question 2

57 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q2 : 2, 3 et 4 Les auto-anticorps dans la CBP Les AAM sont présents chez 95% des CBP –la présence ou labsence de lAAM est plus importante que le titre Anticorps anti-nucléaires et anti–muscle lisse –positifs dans 50% des CBP Association aux hépatites auto-immunes : dans 10 à 15% des cas (Overlap syndrome) –il faut rechercher les anticorps des hépatites auto-immunes surtout en cas de cytolyse associée à une cholestase Lindor KD, HEPATOLOGY, :

58 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q2 : Les anticorps observés dans la CBP Anticorps anti-mitochondries Gros granules de forme irrégulière, concentrés dans la région périnucléaire, également présents dans le reste du cytoplasme, mais en moins grande quantité. Cible : pyruvate deshydrogénase des mitochondries Anticorps anti membrane nucléaire anti-Gp210 - leur recherche nest pas réalisée en routine Lindor KD, HEPATOLOGY, :

59 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q2 : Les hépatites auto-immunes Hépatite de type 1 caractérisée par : –la présence danticorps anti-muscle lisse sous la forme danticorps anti-actine ou anti-SLA « Soluble Liver Antigen » –le terrain : âge adulte –une bonne réponse au traitement par corticostéroïdes et immuno- suppresseurs (azathioprine ou mycophenolate) Hépatite de type 2 caractérisée par : –la présence des anticorps dirigé contre le réticulum endosplasmique (anticorps anti-liver microsome ou LKM et anticorps anti-liver cytosol) –le terrain : survient exclusivement chez lenfant, exceptionnellement après la puberté –un pronostic plus sévère avec une moins bonne réponse aux corticostéroïdes et immunosuppresseurs

60 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q2 : Imagerie & CBP En cas de cholestase : une imagerie est nécessaire – une échographie hépatique pour évaluer le caractère homogène du foie et apprécier létat des voies biliaires En cas de doute diagnostic, une cholangiographie est à envisager en privilégiant plutôt lIRM que la cholangiographie par voie endoscopique pour éliminer une autre pathologie des voies biliaires Le fibroscan qui évalue le degré de fibrose est en cours dévaluation pour le suivi Lindor KD, HEPATOLOGY, :

61 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Algorithme diagnostic de la CBP Elévation des phosphatases alcalines Exclure les autres causes dhépatopathie (alcool, médicaments) Imagerie du foie pour exclure une obstruction biliaire AAM*, AAN, AAML Biopsie hépatique à considérer si transaminases>5N ou AAM ? AAM : anticorps anti-mitochondries AAN : anticorps anti-nucléaires AAML : anticorps anti-muscle lisse Lindor KD, HEPATOLOGY, :

62 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Question 3 Le bilan biologique montre : PAL = 280UI/L BT et BC normales AAN = 1:320 Anti-mitochondries positifs Anti-muscle lisse et LKM1 négatifs Léchographie conclue à un foie de taille normal, homogène. Quelles sont les réponses que vous donnerez à son médecin généraliste ? 1 - Elle a une cirrhose biliaire primitive asymptomatique associée à une PR 2 - Elle a une hépatite auto-immune 3 - Il ne faut pas introduire de traitement de fond sans biopsie hépatique 4 - Un traitement de fond peut être introduit pour sa PR (sulfasalazine ou methotrexate) 5 - Une surveillance rapprochée du bilan hépatique sera proposée

63 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q3 : 1, 4 et 5 Le bilan immunologique est caractéristique dune CBP. La biopsie hépatique nest pas nécessaire car transaminases normales et AAM positifs. Un traitement de fond peut être introduit pour sa PR (sulfasalazine ou methotrexate) en privilégiant le moins hépatotoxique : ici sulfasalazine chez cette patiente avec une activité modérée. Si introduction du methotrexate, débuter avec la posologie la plus basse. Pour le leflunomide : risque hépatotoxique le plus élevé et pas de véritable antagoniste. Une surveillance rapprochée du bilan hépatique : ASAT et ALAT, PAL, GT, bilirubinémie, taux des Ig, en particulier IgM.

64 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Question 4 Quelles sont les autres maladies auto-immunes souvent associées à la CBP ? 1 - Syndrome de Sjögren 2 - Maladie de Wegener 3 - Polymyosite 4 - Myasthénie 5 - Sclérodermie systémique

65 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q4 : 1 et 5 Talwalkar JA. Lancet 2003; 362:53-61 Manifestations extra hépatiquesPrévalence (%) Syndrome de Sjögren75 Acidose tubulaire rénale50 Calculs biliaires30 Arthrite20 Maladie thyroïdienne15 Sclérodermie systémique15 Phénomène de Raynaud10 Sclérodermie systémique localisée5

66 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Question 5 Quel(s) est (sont) le(s) traitement(s) qui pourra(ient) améliorer le pronostic hépatique de cette patiente ? 1 - Cholestyramine 2 - Azathioprine 3 - Acide ursodesoxycholique 4 - Anti-Histaminique de type 2 (H2) 5 - Propanolol

67 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q5 : 3 Environ 50% des malades, normalise complètement ou quasi complètement la biologie hépatique Dans 25 % des cas : les phosphatases alcalines sont inférieures à 2X la limite supérieure de la normale, transaminases normales ou faiblement élevées Angulo P. J Hepatol. 1999;30:830-5 Dose faible (5-7mg/kg/j) Dose standard (13-15mg/kg/j) Dose élevée (23-25mg/kg/j) Mois

68 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q5 : Traitements de la CBP Ursolvan (13-15mg/kg/j) Prurit Cholestyramine Anti-histaminique Rifampycine Naloxone/ naltrexone Sertraline Ostéopénie/ostéoporose Calcum+VitD ± Bisphophonate Syndrome sec Traitements du SS Lindor KD, HEPATOLOGY, :

69 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Question 6 Vous avez réalisé des infiltrations locales de corticoïdes et initié du methotrexate 10 mg/ semaine avec de la spéciafoldine et de lursolvan. A la 6 ème semaine : DAS28 = 2,4 Le bilan hépatique de contrôle montre : GT à 120 UI/l (Normal<50UI/l) PAL=130UI/L ALAT=220 UI/L (Normal<31UI/L) ASAT=180 UI Que dites-vous à votre patient lors de sa consultation ? 1 - Poursuivre le methotrexate à la même posologie 2 - Augmenter la posologie de spéciafoldine 3 - Arrêter le methotrexate 4 - Diminuer la posologie de methotrexate à 7,5 mg/semaine 5 - Quune biopsie hépatique sera à envisager

70 Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Réponse Q6 : 3 et 5 –Arrêt du methotrexate car transaminases > 5N –Intérêt de la biopsie hépatique pour : préciser le diagnostic étiologique (« overlap syndrome») évaluer le pronostic (fibrose) préciser les possibilités thérapeutiques –En cas de cytolyse sévère au methotrexate : la lederfoline (folinate de calcium) sera utilisée IV 25 – 50 mg par 4-6 h –Relais per os 15 mg x 4 / j 5-7 jours


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