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Hépatite chronique B Pr Albert Tran Clinique des Maladies du Foie Hôpital lArchet 2.

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1 Hépatite chronique B Pr Albert Tran Clinique des Maladies du Foie Hôpital lArchet 2

2 H é patite Chronique B Histoire naturelle Dépistage Prise en charge des malades Traitement

3 Virus de lhépatite B - Virus à ADN - 2 types : - Virus sauvage (AgHBe+) : 35 % - Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65 % Zarski et al. 2004

4 Fung et Lok. Hepatology 2004 A D D D D Ba C C Bj F D E A A D B C F F Génotypes du VHB

5 Histoire naturelle : une maladie silencieuse Hépatite Aiguë Guérison Hépatite Chronique Cirrhose Carcinome Hépato- cellulaire 10% 90% 20% 10 à 50 ans

6 H é patite Chronique B Histoire naturelle Dépistage Prise en charge des malades Traitement

7 Pourquoi dépister ? Maladie fréquente : – 0,68 % de la population en France – personnes porteuses chroniques Risque dévolution vers : – Cirrhose – Cancer primitif du foie Traitements : –Diminuer la multiplication virale –Contrôler la progression de la fibrose

8 Qui dépister ? Obligatoire : – –Donneurs de sang, dorganes, de tissus ou de cellules – –Femmes enceintes Recommandé : – – Sujets contacts dun malade ayant une hépatite B – – Sujets ayant une augmentation des transaminases – – Sujets ayant des facteurs de risque dinfection : Transfusion sanguine Toxicomanie Exposition nosocomiale Prisonnier Migrant, zone dendémie Partenaires sexuels multiples

9 Comment dépister ? Un test : antigène HBS

10 H é patite Chronique B Histoire naturelle Dépistage Prise en charge des malades Traitement

11 Comment interpr é ter une s é rologie VHB ? Hépatite*VaccinGuérison Ag HBs +-- Ac anti-HBs Ac anti-HBc +-+

12 Portage inactif < 4 log* < 4 log* + - Hépatite chronique B Hépatite chronique B (Virus mutant) > 5 log > 5 log + - Hépatite chronique B Hépatite chronique B (Virus sauvage) > 5 log > 5 log - + Interprétation ADN du VHB ADN du VHBCopies/mL Ac anti-HBe Ac anti-HBe Ag HBe Ag HBe Diagnostic dune hépatite chronique B *plusieurs dosages nécessaires Transaminases (fluctuantes) N (constantes) Ou N

13 Portage inactif < 4 log* < 4 log* + - Hépatite chronique B Hépatite chronique B (Virus mutant) > 5 log > 5 log + - Hépatite chronique B Hépatite chronique B (Virus sauvage) > 5 log > 5 log - + Interprétation ADN du VHB ADN du VHBCopies/mL Ac anti-HBe Ac anti-HBe Ag HBe Ag HBe Diagnostic dune hépatite chronique B *plusieurs dosages nécessaires Transaminases (fluctuantes) N (constantes)

14 Portage inactif < 4 log* < 4 log* + - Hépatite chronique B Hépatite chronique B (Virus mutant) > 5 log > 5 log + - Hépatite chronique B Hépatite chronique B (Virus sauvage) > 5 log > 5 log - + Interprétation ADN du VHB ADN du VHBCopies/mL** Ac anti-HBe Ac anti-HBe Ag HBe Ag HBe Diagnostic dune hépatite chronique B *plusieurs dosages nécessaires Transaminases (fluctuantes) N (constantes) **1 UI = 5,8 copies/mL

15 Fluctuant copies/ml <10 4 copies/ml Portage inactif >10 6 copies/ml Hépatite chronique AgHBe+ Hépatite chronique AgHBe- ADN du VHB LADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d hépatite chronique AgHBe négatif. Seul le suivi régulier permet d affirmer le diagnostic de porteur sain

16 Charge virale et progression vers la cirrhose : étude REVEAL Copies/mL RR ( IC 95 %) N = 3482 Indétectable (< 300) 1 (référence) 300 – 9,9 x ,4 (0,9 - 2,2) 1 - 9,9 x ,5 (1,6 – 3,8 ) 1 - 9,9 x ,6 (3,7 – 8,5) 1 - 9,9 x ,5 (4,1 – 10,2) Gastroenterology 2006;130:678-86

17 REVEAL : Charge virale et CHC >10 6 cpm cpm cpm cpm < 300cpm 15% 1.3% RR=11 JAMA 2006;295:65-73 années Incidence cumulative de CHC %

18 Evaluation de la fibrose Examen de référence : biopsie hépatique Examens non invasifs : évaluation en cours Marqueurs sériques Fibroscan

19 Biopsie Hépatique : score METAVIR F1 F3 F4 F 2

20 AASLD Daprès RP Myers et al, Paris, France, abstract 752 Daprès RP Myers et al, Paris, France, abstract 754 Cinq marqueurs sériques 2 macroglobuline 2 macroglobuline Apolipoprotéine A1 Apolipoprotéine A1 Haptoglobine Haptoglobine gGT gGT Bilirubine Bilirubine Fibrose MÉTAVIR Fibrotest Donneurs sang 1 0,8 0,6 0,4 0, Fibrose hépatique – Fibrotest

21 AASLD Daprès T Poygnard et al, Paris, France, abstract 753 actualisé Daprès RP Myers et al, Paris, France, abstract 754 actualisé Six marqueurs sériques 2 macroglobuline 2 macroglobuline Apolipoprotéine A1 Apolipoprotéine A1 Haptoglobine Haptoglobine gGT gGT Bilirubine Bilirubine ALAT ALAT 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Donneurs sang Activité MÉTAVIR Actitest Activité hépatique – Actitest

22 Electronique spécifique Carte d'acquisition des ultrasons Traitement de signal numérique Ordinateur intégré Base de données patients Mesure de l'élasticité FibroScan ®

23 La tête de la sonde agit comme un g é n é rateur d'onde de cisaillementun g é n é rateur d'onde de cisaillement et un transducteur ultrasonore.et un transducteur ultrasonore. Un vibreur génère l'onde de cisaillement Un transducteur émet et reçoit les ultrasons La sonde

24 Les mesures sont r é alis é es sur le lobe droit du foie par voie intercostale.Les mesures sont r é alis é es sur le lobe droit du foie par voie intercostale. Le patient est allong é sur le dos avec le bras droit relev é derri è re la tête.Le patient est allong é sur le dos avec le bras droit relev é derri è re la tête. La sonde doit être perpendiculaire à la surface de la peau.La sonde doit être perpendiculaire à la surface de la peau. La pression exerc é e par l'op é rateur est contrôl é e.La pression exerc é e par l'op é rateur est contrôl é e. R é aliser l examen au moins deux heures apr è s un repas.R é aliser l examen au moins deux heures apr è s un repas. Si le patient est stress é, il peut être utile de faire les mesures en apn é e.Si le patient est stress é, il peut être utile de faire les mesures en apn é e. L op é rateur doit r é aliser 10 mesures valides.L op é rateur doit r é aliser 10 mesures valides. Le r é sultat final est la m é diane des mesures valides.Le r é sultat final est la m é diane des mesures valides. Lexamen

25 La capacit é d un milieu à se d é former lorsqu on lui applique une contrainte m é caniqueLa capacit é d un milieu à se d é former lorsqu on lui applique une contrainte m é canique Plus un milieu est dur plus son é lasticit é augmentePlus un milieu est dur plus son é lasticit é augmente S exprime en Pascal (Pa) comme une pressionS exprime en Pascal (Pa) comme une pression Quest-ce que lélasticité ?

26 Comparaison des signaux ultrasonores cons é cutifs pour cartographier les d é formations locales du milieu % Elastogramme Mesure de la vitesse V S dz dt Vitesse de londe élastique (m/s) Elasticité (kPa)

27 Exemples dans le foie V S = 1.1 m/s E ~ 3 kPa V S = 1.7 m/s E ~ 9 kPa V S = 3.6 m/s E ~ 40 kPa F0F2F4 F1 F3

28 H é patite Chronique B Histoire naturelle Dépistage Prise en charge des malades Traitement

29 Traitement de lhépatite chronique B Médicaments ayant l AMM - Lamivudine (Zeffix ® ) -Adefovir dipivoxil (Hepsera ® ) -Entecavir (Baraclude ® ) -Telbivudine (Sebivo ® ) -Tenofovir (Viread) - Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)

30 M é dicaments en cours d é valuation Nouvelles molécules : Emtricitabine Truvada Clevudine Pradefovir… Combinaisons : Interféron pegylé + analogue Deux analogues

31 TRAITEMENT DE L H É PATITE CHRONIQUE B DEUX STRATEGIES INTERFERON ANALOGUES Durée limitée Durée indéfinie RÉPONSE PROLONGÉE RÉPONSE MAINTENUE

32 INTERFERON Réplication (ADN VHB) Activité (ALAT histologie) IFN Réponse prolongée

33 ANALOGUES Rplication (ADN VHB) Activité (ALAT histologie) Analogue nucléos(t)idique Résistance Échappement Réponse maintenue

34 Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: undetectable HBV DNA 1. Lai CL, et al. 57 th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006;44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 6. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365: PCR negative Telbivudine 1 <300 copies/mL Lamivudine 1 Adefovir 2 <1000 copies/mL Entecavir 3–4 <300 copies/mL Duration of therapy (years) 12*12 1 Peg- 2a 5 <400 copies/mL 1 Peg 2b 6 <400 copies/mL *Cumulative confirmed analysis Collation of currently available data – not from head-to-head studies Patients with undetectable HBV DNA (%)

35 *Cumulative confirmed analysis 1. Lai CL, et al. 57 th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005; 42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: De Man R, et al. 12th ISVHLD, July 1–5, 2006, Paris, France. Poster presentation. J Clin Virol. 2006; 36(Suppl 2):S89 (Abstract P.090); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365: Collation of currently available data – not from head-to-head studies 12* ALT normalisation (%) Duration of therapy (years) Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: ALT normalisation 1 Lamivudine 1 Adefovir 2 Entecavir 3–4 Telbivudine 1 Peg-IFN 5 Peg IFN alpha-2b 6 1

36 Collation of currently available data – not from head-to-head studies Lamivudine 1 Adefovir 2 Entecavir 3–4 Telbivudine Patients with HBeAg seroconversion (%) Duration of therapy (years) HBeAg seroconversion rates 1212*121 End of Follow-up Peg-IFN 5 1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: ; 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365: * cumulative confirmed Kaplan-Meier analysis Kaplan-Meier analysis Peg IFN alpha-2b 6 1 End of Follow-up 24–26 weeks off treatment 24–26 weeks off treatment

37 Entécavir chez les patients Ag HBe+ : résultats à 4 ans Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/jCohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j AASLD 2007 – Han S, Etats-Unis, Abstract 938 ETV-022 Proportion de patients ayant un ADN VHB < 300 c/ml 236/35480/146116/ /131 98/108 Semaine /9615/96 67 % 55 % 83 % 89 % 91 % 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % S48 S96S144S % 16 % 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % Perte AgHBeSéroconversion HBe

38 Comparison of antivirals in HBeAg( – ) nucleoside-naïve patients: undetectable HBV DNA 1. Lai CL, et al. 57 th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354: ; 6. Shouval D, et al. 41 st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351: Duration of therapy (years) Lamivudine 1 Adefovir 2–4 Entecavir 5,6 <1000 copies/mL <300 copies/mL Telbivudine 1 Peg-IFN 7 <400 copies/mL * *Cumulative confirmed analysis Patients with undetectable HBV DNA (%) Collation of currently available data – not from head-to-head studies <300 copies/mL

39 * Lai CL, et al. 57 th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42(suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354: ; 6. Shouval D, et al. 41 st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 6. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351: Comparison of antivirals in HBeAg(-) nucleoside-naïve patients: ALT normalisation *Cumulative confirmed analysis ALT normalisation (%) Duration of therapy (years) Lamivudine 1 Adefovir 2–4 Entecavir 5,6 Telbivudine 1 Peg-IFN 6 1 Collation of currently available data – not from head-to-head studies

40 89% 82% P=0.138 Randomized Double Blind Open Label TDF Observed Data ~ 88% Retention TDF vs ADV % Patients with HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe+

41 TDF vs ADV % Patients with HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe- 14% Randomized Double Blind Open Label TDF 98% P=0.983 ~ 90% Retention Observed Data

42 Résumé AgHBs + ADN VHB > cp/mL et transaminases élevées Ponction Biopsie A2 ou F2 Surveillance Traitement


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