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Hépatite B comment traiter ? JP ZARSKI Clinique dHépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble.

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1 Hépatite B comment traiter ? JP ZARSKI Clinique dHépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble

2 AgHBe + or AgHBe - QUI TRAITER EASL Guidelines Surveillance * 4 log (copies) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log (copies)* ALAT = N Pas de PBH ADN VHB > 4 log (copies)* Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traitement

3 Traitements disponibles Interférons pégylés alpha 2a/2b Analogues Nucléosidiques : –Lamivudine –Telbivudine –Entécavir Analogues Nucléotidiques : –Adéfovir –Ténofovir

4 Réponse à un an % of patients / endpoint Ag HBe Positifs Ag HBe Négatifs

5 ETV 1 LAM 1,2 ADV 4 PEG IFN 3 LdT 2 Patients (%) années Patients HBe (+) ADNVHB 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): , Han SHB et al. Hepatology 2008; 48:705A. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Liaw YF et al. Gastroenterology 2009: 136: Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9): : Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. J Hepatol 2008; 48; S32, Hepatology 2009; 49: 533A 67% 80% 82% 60% 56% 36% 40% 14% 21% 40% 39% 48% 25% TDF 5 76% 80%

6 Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs ETV 1 LAM 1,2 ADV 4 PEG IFN 3 LdT 2 Patients (%) années 21%23% 18%22% 31%30% 39% 32% 25%26% 23% 28% 12% 29% 43% 21% TDF 5 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Liaw YF. et al. Gastroenterology 2009; 136: Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9): : Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49: 533A 26% 26%

7 Négativation AgHBs chez patients AgHBe positifs ETV 1 LAM 1 LdT 2 PEG-IFN 3 ADV 4 TDF 4 Négativation AgHBs à 1an 2%<1% 3%0%3% Négativation Ag HBs LT 5% 2 ans 6% 2 ans 8% 3 ans 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): : Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49:533A

8 Résistance VHB (Ag HBe+) ETV 4 LAM 1 ADV 2 LdT 3 CLV 6 Patients (%) années FTC <1 0, Lok A. Gastroenterology Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2): Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. 7. Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. 0,7 TDF 7 0

9 ETV 1 LAM 1,2 ADV 4 PEG IFN 3 LdT 2 Patients (%) années 90% 94% 88% 82% 72% 19% 51% 71% 79% 65% 63% 48% TDF 5 39% 67% 93% 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011–1020. Shouval. D et al. J Hepatol 2006; 44(suppl): S21. Shouval D et al Hepatology Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: Marcellin P et al. N Engl J Med 2004; 351: Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;31: Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A., Hepatology 2009; 49: 532A. ADN VHB indétectable Patients AgHBe négatifs 95% 96% 99%

10 Résistance VHB (Ag HBe-) ETV 4 LAM 1 ADV 2 LdT 3 CLV 6 Patients (%) année s FTC ,8 <1 0, Di Marco V et al. Hepatology 2004; 40: Hadziyannis S, et al. J Hepatol 2006;44 (suppl2):S Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A. 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. 7. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A ,7 0 TDF 7

11 Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs ETV 1 LAM 1 ADV 2 TDF 3 Négativation AgHBs à 1an 0,3% 0% 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): : Hadzyannis SJ. N Engl J Med 2003 :348: : Marcellin.P et al. N Engl J Med 2008: 359: 2442

12 Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs ETV 3 3ans LAM 1 2 ans ADV 2 5 ans TDF 4 3ans Négativation AgHBs Long cours 1% 5%0% 1. Rizetto M et al. J Hepatol 2005: 42: : Hadzyannis SJ. Gastroenterology 2006; 131: : Shouval D et al. Hepatology 2008 ( abstract 927) 4: Marcellin P. Hepatology 2008: abstract 146, Hepatology 2009; 49: 532A

13 Négativation AgHBs Patients AgHBe négatifs: Peg-IFN +/- Lam (1 an) 6 mois1an2ans3 ans Négativation AgHBs Long cours Chez ADN VHB < 400cp/ml 17% 12/69 29% 9/31 42% 13/31 50% 18/36 Marcellin P. Gastroenterology 2009; 136:

14 % of patients with improvement in fibrosis Evolution de la fibrose après 5 ans dAdéfovir 60% amélioration chez les patients Ag HBe+ à 5 ans Hadziyannis S et al. Gastroenterology 2006; 131: Marcellin P et al. Hepatology 2008; 48: /4 patients avec cirrhose ont une amélioration de 4 points : régression de la cirrhose

15 Score de fibrose Ishak Entécavir Régression du score Ishak de fibrose si ADN VHB (-) 5 6 manquante 0 N=57 Patients (N) BaselineSem 48Long-terme* 0 * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years) Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A. Amélioration 1 point 2 points 31% 6% 88% 44%

16 Traitement VHB naïfs Traitement court (interféron) –Si pas de cirrhose décompensée –ALAT > 3 x N –ADN VHB < 2x10 6 log UI/ml –Génotype A Traitement long (analogues) –Privilégier efficacité virologique sérologique histologique –Bon profil de résistance Souhait du patient et évaluation de sa compliance Entécavir Telbivudine ou Ténofovir

17 Cirrhose compensée et décompensée CompenséeDécompensée Traiter Traitement préférentiel Ténofovir DF* Entécavir* Linstauration dune association thérapeutique peut être discutée # ADN VHB détectable S48 ajouter un analogue sans résistance croisée Traiter ADN VHB détectable *Pas de données dans la cirrhose décompensée #Recommandé par certains experts Candidat pour transplantation Recommandation EASL 2009 Pas dinterféron

18 Suivi du traitement

19 Par interféron alpha pégylé –NFS complète et ALAT : suivi mensuel –ADN VHB sérique : à mesurer aux semaines 12 et 24 afin de vérifier la réponse primaire Par NUC –ADN VHB : à mesurer à la semaine 12 afin de déterminer la réponse virologique puis toutes les 12 semaines –Dans lidéal, une réduction de lADN VHB à un taux indétectable devrait être obtenue afin déviter une résistance EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

20 Définitions de la réponse au traitement Non réponse primaire –INF α et NUC : définie comme une décroissance <1 log 10 UI/ml de lADN VHB après 3 mois de traitement par rapport à la valeur initiale Réponse virologique partielle –NUC : définie comme une diminution de lADN VHB > 1 log 10 UI/ml, mais non jusquà une valeur indétectable Modifier le traitement après 24 semaines pour lamivudine et telbivudine et adéfovir Modifier le traitement après 48 semaines pour produits hautement puissants, entécavir, et ténofovir Echappement virologique –NUC : définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log 10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

21 Définition: non réponse à lIFN Ag HBe+ : ADN VHB > 4 log cp/ml S24 Ag HBe- : absence diminution >1log cp/ml S12 Titre IFN-Peg : Ag HBs à S12 Piratvisuh T et al. EASL 2006 Farci P et al. EASL 2005 Marcellin P et al. AASLD 2008

22 Le titre de lAgHBs à S12 prédit la réponse virologique sous PEG-IFNα-2a chez les sujets AgHBe- Étude rétrospective, 156 patients AASLD 2008 – Marcellin P, Clichy, Abstract 919 actualisé % de malades avec réponse ADN VHB < c/ml ADN VHB < 400 c/mlAg HBs Disparition 6 mois post-traitement 4 ans post-traitement AgHBs < UI/ml à S12AgHBs > UI/ml à S ADN VHB < c/ml ADN VHB < 400 c/mlAg HBs Disparition

23 Échec thérapeutique et recommandations 1/3 Non réponse primaire (12 sem) –Adéfovir : remplacer par Ténofovir ou Entécavir –Lamivudine, Telbivudine, Entécavir ou Ténofovir : vérifier lobservance chez les patients observants, rechercher des mutations du VHB conférant une résistance EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

24 Échec thérapeutique et recommandations 2/3 Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem) Vérifier lobservance –Lamivudine, Adéfovir ou Telbivudine (24 sem) Remplacer par Ténofovir ou Entécavir Ou Ajouter (A1) Ténofovir à Lamivudine Entécavir à Adéfovir Ténofovir à Telbivudine –Ténofovir ou Entécavir (48 sem) Ajout de lautre antiviral afin de prévenir une résistance (C1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

25 Lobservance aux analogues dans lhépatite chronique B est à évaluer systématiquement en pratique clinique Etude de cohorte française monocentrique (n = 190 ; suivi médian 58 mois) Evaluation de lobservance par auto-questionnaire AASLD 2009 – Sogni P, Paris, Abstract 432, 397 actualisés Observance Totale 116 (61%) Observance Totale 116 (61%) Observance modérée 60 (32%) Observance modérée 60 (32%) Non-observance 14 (7%) Facteurs associ é s à la viro-suppression (ADN VHB < 12 UI/ml) Analyse multivariée ORIC 95 p ADN du VHB initial0,740,64 – 0,980,035 Au moins 1 changement danalogue(s) 3,031,19 – 7,690,021 non - observance0,230,06 – 0,910,036

26 Combinaison entécavir + ténofovir 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multi résistants ou répondeurs partiels à analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée, AASLD 2009 – Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé TDF + ETV Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001) ADN VHB (c/ml) Seuil de détection 0 (n = 39) 3 (n = 37) 6 (n = 28) 9 (n = 22) 12 (n = 19) 15 (n = 16) 18 (n = 10) Durée (mois)

27 Echappement virologique –Définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log 10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement). –Un échappement virologique chez un patient observant est lié à une résistance virale. –La résistance doit être identifiée dès que possible avant un échappement clinique (augmentation dALAT) au moyen dune surveillance de lADN VHB –Le traitement doit être adapté dès la remontée de la charge virale. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

28 Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement RésistanceTraitement de sauvetage Lamivudine-Rajouter Ténofovir Adéfovir-R Remplacer par Ténofovir et ajouter : - Lamivudine, Entécavir ou Telbivudine si N236T - Entécavir si A181T/V Remplacer par Ténofovir/Emtricitabine Telbivudine-Rajouter Ténofovir Entécavir-Rajouter Ténofovir Ténofovir-R (non observé à ce jour) ajout Entécavir, Telbivudine, Lamivudine ou Emtricitabine EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

29 Suivi du traitement Rein –Les NUC sont éliminés par voie rénale, et des ajustements posologiques adéquats sont donc recommandés chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite –De rares cas dinsuffisance rénale ont été décrits chez des patients infectés par le VIH traités par anti-VHB ou chez des patients recevant des médicaments néphrotoxiques en association au Ténofovir ou à lAdéfovir ; une surveillance adéquate des anomalies rénales et des adaptations posologiques appropriées sont nécessaires EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

30 Ténofovir en pratique courante Patients sous observation (n) : 0 -10,3 ml/min/1,73m 2 = -11 % p = 0,01 Durée du traitement (mois) Formule MDRD Clairance rénale moyenne ml/min = -13 % p = 0,002 Durée du traitement (mois) Clairance rénale moyenne Formule Cockroft Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF Patients sous observation (n) : AASLD 2009 – Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé

31 Suivi du traitement Os : –De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir Carcinogenèse : –Suivi à long terme en cours chez des patients traités par Entécavir Myopathie : –De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints dhépatite B chronique traités par Telbivudine Neuropathie périphérique : –Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et Telbivudine; cette association doit être évitée EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

32 Acidose lactique et Entécavir 16 patients atteints de cirrhose, entecavir 0,5-1 mg/j AASLD 2009 – Lange CM, Allemagne, Abstract 217 actualisé Acidose lactique réversible après arrêt dentécavir (n = 4) 1 décès (diagnostic différentiel avec une hépatite fulminante) Score MELD 22 (22, 25, 28, 29, 38) Score MELD < 22 (6 – 17) Acidose lactique (n = 5) Sans Acidose lactique (n = 11)

33 Peut-on arrêter les analogues ?

34 Arrêt de ladéfovir après 5 ans Patients Ag HBe (-) 33 patients traités 5 ans par ADV, –ADN VHB < 1000 cp/ml, 85% TaqMan négatif –ALAT nle 1 mois post trt : 100% ADN VHB détéctable 1 an de suivi –33% rechute biochimique –67% remission biochimique HBV DNA < 1000 cp/ml HBV DNA < cp/ml HBV DNA > cp/ml Evolution de lADN VHB chez les répondeurs biochimiques AASLD 2006 – Daprès SJ Hadziyannis et al.,Athéne, Grèce, abstract 114 actualisé

35 Facteurs prédictifs de négativation de lAgHBs Patients AgHBe (-) 33 patients AgHBe (-) ADN VHB indétectable Suivi 4 ans après larrêt du traitement 18 patients (54 %):RVS 9 patients (27 %) négativation Ag HBs Facteurs prédictifs de RVS et de négativation Ag HBs –faible quantité AgHBs intra hépatocytaire au début et/ou en fin de traitement –diminution 500 fois ADN VHB intra hépatique en fin de traitement AASLD 2008 – Hadziyannis S, Grèce, Abstract 874 actualisé

36 AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE entecavir ou tenofovir telbivudine si ADN<7log Si ADN + à S24-48 Changer analogue COMMENT TRAITER Guidelines EASL moins d1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N

37 Conclusions Le traitement de lhépatite chronique B repose essentiellement sur un traitement au long cours par des analogues permettant une virosuppression efficace. Cela saccompagne dun bénéfice histologique et clinique Importance de la surveillance à la recherche de mutation de résistance qui sont délétères

38 Place de la bithérapie IFN- pégylé + analogues ?

39 semaines traitement suivi AND viral B (log 10 cp/mL) Pegasys ® + placebo lamivudine + lamivudine Pegasys ® – 4.1 – 5.0 – 4.2 – 1.6 – 2.4 – 2.3 ADN VHB au cours de létude

40 Le titre initial dAg HBs prédicteur de sa perte sous PEG-INF 2a et adefovir Analyse intermédiaire: 100 patients (50 HBe+ et 50 HBe-), PEG-INF 2a (180 g/sem.) et adefovir (10 mg/j) pendant 48 semaines Perte de lAg HBsSéroconversion Anti-HBs Fin de Tt (S48)9/60 (15 %)8/60 (13 %) Fin de suivi (S72) 8/55 (15 %) Long terme*11/55 (20 %)**11/55 (20 %) LADN VHB initial ne prédit pas la perte de lAg HBsLADN VHB initial ne prédit pas la perte de lAg HBs Le titre initial dAg HBs (Abbott Architect, 2,25 log U/l) prédit la perte de lAg HBs chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+Le titre initial dAg HBs (Abbott Architect, 2,25 log U/l) prédit la perte de lAg HBs chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+ LADN VHB initial ne prédit pas la perte de lAg HBsLADN VHB initial ne prédit pas la perte de lAg HBs Le titre initial dAg HBs (Abbott Architect, 2,25 log U/l) prédit la perte de lAg HBs chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+Le titre initial dAg HBs (Abbott Architect, 2,25 log U/l) prédit la perte de lAg HBs chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+ EASL 2009 – Takkenberg B., Hollande, Abstract 15 actualisé * Jusqu'à deux ans ; ** 12, 24, 48 semaines après la fin du suivi

41 Tenofovir (TDF) vs Truvada ® (TVD) vs Entécavir (ETV) cirrhose décompensée Efficacité à S48 TDF (n = 45) TVD (n = 45) ETV (n = 22) ADN VHB < 400 copies/ml % Changement médian MELD MELD médian S Changement moyen Child Pugh Child Pugh médian S Médiane ALAT (U/l) AASLD 2009 – Liaw YF, Taiwan, Abstract 222 actualisé


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