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Comment Traiter une Hépatite Chronique B en 2009 CHABI S., BERKANE S. SEMINAIRE ATELIER 4 Février 2009.

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1 Comment Traiter une Hépatite Chronique B en 2009 CHABI S., BERKANE S. SEMINAIRE ATELIER 4 Février 2009

2 Hépatite Chronique Virale B Hépatite Chronique Virale B millions de personnes infectées dans le monde 1,2 Millions décès par an Séroprévalence Ag Hbs en Algérie 2,18% (1998) Histoire naturelle variable Survient chez moins de 5% des cas chez ladulte et dans 90 à 95% des cas dinfection périnatale Gravité : risque de cirrhose et de cancer du foie Suivi à vie; détecter chez qui et quand introduire le traitement

3 Atteinte nécrotico- inflammatoire et fibrosante du foie Liée à la persistance de linfection par le VHB Ag Hbs + > 6 mois DÉFINITION

4 Ag Hbs + > 6 mois Transaminases > 2N Activité histologique HAI > 4 Mutant pré-C / C Ag Hbe – DNA VHB > 2000 IU/mL (> 104 copies/mL) Sauvage Ag Hbe + DNA VHB > IU/m (> 105 copies/mL) 2 2 différentes formes dHépatite chronique B Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2: Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:

5 Biopsie Hépatique Avantages Inconvénients Stade de fibrose Morbidité ActivitéCoût Lésions associéesReproductibilité ImmunomarquageEchantillonnage ADNccc

6 Hépatites chroniques B: Qui Traiter ?

7 PhaseImmuno- Tolérance Clairance Immune Etat de portage inactif Réactivation Foie Inflammation et fibrose minimes Inflammation chronique active Hépatite modérée et fibrose minime Inflammation active Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. Indications optimales du traitement Ac Anti-HBe DNA VHB ALT activité 4 Phases de linfection VHB chronique AgHBe

8 Hépatites chroniques B: Quand Traiter ?

9 HBeAg Positive HBeAg Negative ALT 2 x ULN ALAT + DNA 6 / 12 mois HBV DNA > 20,000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL HBV DNA 2,000 IU/mL Traitement indiqué ALAT + DNA 6 / 12 mois Traiter si persistance ALT 1-2 x ULN HBV DNA > 20,000 IU/mL si persistantes et ou âge > 35 ans, ATCD familial de cirrhose ou de CHC, faire PBF et traiter si nécessaire ( A2F2) HBV DNA ,000 IU/mL faire PBF et traiter si nécessaire ( A2F2 ) ALT 2 x ULN. Lok ASF & McMahon BJ Hepatology 2007;45: Recommandations thérapeutiques Patients au stade dhépatite chronique(1) AASLD Guidelines

10 Recommandations thérapeutiques Patients au stade dhépatite chronique (2) EASL Guidelines EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50: HBV DNA HBV DNA ALT ALT Recommendation EASL guidelines 3 HBeAg(+/-) >2,000 IU/mL ALT >2x ULN Faire la PBF et traiter si atteinte A2 / F2 EASL guidelines 3 ALT <2 x ULN Lésions histo. < A2F2 METAVIR Trt non requis; suivi

11 Cirrhose Compensée Qui traiter? –Ag HBe positif ou négatif –DNA VHB > 2000 UI/mL; ALT non spécifiées –DNA VHB < 2000 UI/mL; considérer traitement si ALT élevées –DNA VHB négatif; observer Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: EASL 2009 Cirrhose Décompensée Qui traiter? –AgHbe positif ou négatif –Quelque soit le taux de DNA VHB Recommandations thérapeutiques Patients au stade de cirrhose

12 Objectifs du traitement Ag HBe + –ADN VHB – –Séroconversion HBe –Normalisation ALAT –Séroconversion HBs Ag HBe – –ADN VHB – –Normalisation ALAT –Séroconversion HBs Diminution de lADN super enroulé (cccDNA) Diminution des complications de la cirrhose (HTP ou CHC ?) Amélioration de la survie

13 Traitements disponibles

14 Hépatite chronique B Immuno-modulateurs Immuno-modulateurs IFN IFN IFNpeg autres cytokines vaccinothérapie CD8+ HBV AntivirauxLamivudineAdefovirEntecavirTelbivudineTenofovir Emtricitabine Clevudine Valtorcitabine Elvucitabine Pradefovir

15 posologie INF PEG 180 ng / semaien, / 48 semianes Lamivudine 100 mg / J > 1 an Adefovir 10mg /J > 1 an Entecavit 0,5 mg / J > 1 an Telbuvidune 300mg/j > 1 an

16 Choix du traitement initial (1) PEG interféron Analogues nucléos(t)idiques Avantages -Durée de traitement définie -Administration orale, b ien tolérés, -Réponse au traitement durable -Effets secondaires négligeables -Pas de résistance -Pas de CID en cas de cirrhose décompensée -Taux élevés de séroconversion et après transplantation hépatique AgHBe et AgHBs Inconvénients -Administration sous cutanée -Durée de traitement indéfinie -Effets secondaires fréquents -Risque de résistance antivirale -Contre indiqué si cirrhose avancée -Faible taux de séroconversion Ag Hbs

17 –Patients Ag Hbe positf –Sujet jeune < 60 ans et sans comorbidité –DNA VHB basal 10 9 copies/mL –ALAT basales > 2-3 x ULN –Génotype A ou B –Activité nécrotico-inflammatoire à lhistologie en labsence de cirrhose Option attractive chez la femme en âge de procréer qui préfère suivre un trt de durée définie Facteurs prédictifs de réponse à linterféron pégylé

18 –Adulte quelque soit lâge –DNA VHB basal 2 x 10 8 IU/mL –ALAT basale > 5 x ULN –Tout Génotype HBV –Cirrhose avec ou sans décompensation Facteurs prédictifs de réponse aux analogues nucléos(t)ides

19 Résultats thérapeutiques Sujet Ag Hbe +

20 Adapted from Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Heathcote EJ, et al. AASLD Abstract LB6. *PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except pour certaines études LAM Patients With Undetectable HBV DNA (%) Essais non comparatifs; populations et design des essais différents 76 Réponses virologique (DNA VHB indétectable*) à semaines; patients Ag Hbe LAMADVETVLdTTDFPeg- IFN PLB

21 Séroconversion AgHbe, Perte de lAg Hbs, après 1 an de traitement PegIFN LAM TBV ETV ADV Données à partir des études individuelles, pas de comparaisons directes (différentes populations, différentes valeurs basales) Lau G, et al. N Engl J Med. 2005;352: Janssen H, et al. Lancet. 2005;365: Dienstag J, et al. N Engl J Med. 1999;341: Baraclude [package insert]. Tyzeka [package insert]. Hepsera [package insert]. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Perrillo RP, et al. N Engl J Med. 1990;323: Lok AS, et al. Gastroenterology. 1987; 92: HBeAg Seroconversion (%) HBsAg loss (%) 0 Untreated Séroconversion Hbe Perte de lAg Hbs 10

22 Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19: Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125: Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348: Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD A938. *(ETV ETV-901) 16% additional to 31% HBeAg seroconversion in ETV-022 (Year 2). Séroconversion AgHbe en fonction de la durée du traitement LAMADV ETVLdT Années de traitement Patients (%) * Années de traitement Patients (%) Patients (%) Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

23 Résultats thérapeutiques Sujet Ag Hbe -

24 LAMADVETVLdTTDFPeg- IFN Peg- IFN + LAM *By PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies. ~ Adapted from Lok AS, et al. Hepatology 2007;45: Marcellin P, et al. AASLD Abstract LB2. 93 Réponse virologique (DNA VHB indétectable*) à semaines; patients Ag Hbe - Patients With Undetectable HBV DNA (%) Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

25 Suivi du traitement par interféron pégylé FNS à 2s puis toutes les 4 semaines, ALAT / mois et TSH / 3 mois DNA VHB sérique / 12 à 24 semaines durant le traitement si réduction à 6 mois < 3Log, changez de traitement Après arrêt du traitement Hbe +: Ag/Ac Hbe / 6 mois Hbe -: Ag/Ac Hbs / 12 mois 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: AASLD guidelines[1]

26 Les 2 piliers du traitement oral de linfection VHB Eviter la résistance Suppression virale Suivi du traitement par les analogues:

27 Réponse au traitement Résistance Durée prolongée

28 ? Year LAM ADV, HBeAg negative ETV LdT, all patients LdT, HBeAg positive LdT, HBeAg negative Patients (%) < ? ? ? TDF ? ? ? Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36: Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125: Adefovir [package insert]. Colonno R, et al. EASL Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129: Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL Abstract PL02 Incidence cumulée de la résistance aux Analogues N. Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

29 Prise en charge de la résistance anti-virale VHB Définition de la résistance ? Comment évaluer la résistance ? Que faire en cas de résistance ?

30 Lamivudine 2. Rebond de charge virale 3. Montée des ALAT HBV DNA log copies/mL ALT (U/L) Codon 204 Codon 207 Codon 180 Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32: ; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: ; Yuen et al Hepatology 2001; 34: ; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9: Résistance génotypique Mois M V L V L M M V L/MM V M M M/V V M V M V V M V V Chronologie des évènements de survenue de la résistance

31 Non réponse, Réponse suboptimale, et échappement virologique Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: log Change in HBV DNA (log 10 IU/mL) Nadir Virologic breakthrough Ananalogue Oral Months Non réponse primaire Réponse suboptimale

32 Relation entre la détection de la résistance et la sensibilité des tests (PCR en temps réel) 1 log 10 Change HBV DNA (log 10 IU/mL) Nadir Echappement viral Drogue anti virale Mois log 10 Reproduced with permission from Locarnini S, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Ther 2004; 9: ©2004 International Medical Press. All rights reserved. 16 Assay LOD

33 Tests de quantification du DNA VHB Weiss J, et al. J Clin Virol 2004; 30: HBV Digene HybridCapture I Digene Corp. HBV Digene HybridCapture II Ultra-SensitiveDigene HybridCapture II Bayer Versant HBV DNA 1.0 Healthcare Versant HBV DNA 3.0 Roche Amplicor HBV Monitor Molecular Cobas Amplicor HBV Monitor System Cobas Taqman 48 HBV Diagen/Artus HBV PCR Kit Abbott Abbott RealTime HBV Molecular inc ADN du VHB UI/mL

34 Quand tester la résistance durant un traitement par analogues ? Evaluation régulière du DNA VHB sérique AASLD guidelines [1] –Tous les 3 à 6 mois 2007 HBV Drug Resistance Working Group [2] –DNA VHB avant traitement puis tous les 3 mois sous trt EASL 2009 : tous les 3 mois 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Lok, AS, et al. Hepatology. 2007;46:

35 Que faire en cas de survenue de la résistance virale ? 1) Confirmer la résistance (2 prélèvements à 1 mois dintervalle) éliminer une mauvaise compliance +++, non nécessaire si ALAT élevées 2) Adaptation précoce avant lélévation des ALAT –Au moment du rebond virologique 3) Adaptation en fonction des données de résistance croisée –Changer de famille anti-virale +++

36 RésistanceTraitements de secours Lamivudine Add adefovir (meilleur que switcher) Switch à lentecavir (augmente le risque de résistance à lETV) Add tenofovir* ou switch to emtricitabine/tenofovir* Adefovir Add lamivudine (meilleur que switcher) Switcher ou add entecavir (si pas de résistance à la lamivudine) Switch to emtricitabine/tenofovir* Entecavir Add ou switcher adefovir or tenofovir* Telbivudine Add adefovir (superior to adefovir switch) Switch to entecavir (increased risk of entecavir-R development) Add tenofovir* or switch to emtricitabine/tenofovir* Lok A, et al. Hepatology. 2007;45: *Off label. Recommandations AASLD en cas de résistance aux analogues

37 Initiaton du traitement oral A 12 semaines Evaluer la non réponse primaire Réponse primaire Chute du DNA VHB 1 log 10 IU/mL Echec primaire au traitement Chute du DNA VHB NA < 1 log 10 IU/mL Si non adhérant, Corriger Si adhérant, Ajouter une drogue plus puissante A 24 semaines Evaluer les Facteurs prédictifs précoces de lefficacité Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: Suivi du traitement par les analogues: Concept du HBV Roadmap

38 A 24 semaines Evaluer les F. prédictifs précoces de lefficacité Réponse inadéquate DNA VHB 2000 IU/mL Réponse complète DNA VHB négative en PCR Poursuivre le traitement; Contrôle / 6 mois Ajouter une drogue plus puissante; Contrôle / 3 mois Antiviral: barrière génétique élevée Contrôle / 3 mois; continuer à 48 semaines Antiviral: faible barrière génétique Ajouter une seconde drogue sans résistance croisée Antiviral: activité antiviral sous optimale Contrôler / 3 mois; continuer à 48 semaines* Réponse partielle DNA VHB 60 à < 2000 IU/mL Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: Suivi du traitement par les analogues: Concept du HBV Roadmap

39 Durée du traitement par Analogues nucléos(t)idiques : Ag HBeAg positif –6-12 mois après séroconversion AgHbe; réduire le taux de récidive AgHBe négatif –Récidive fréquente à larrêt du traitement –Un traitement à long terme est recommandé Cirrhose –Traitement à long terme +++ –Traitement combiné fréquemment utilisé Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:

40 Décision thérapeutique Forme de HVB Stade Bénéfice Risque Risque QUELLE MOLECULE UTILISER EN 1 ère INTENTION ?

41 Hépatite chronique B active, 1ère ligne thérapeutique 1) Interferon pégylé Si critères favorables de réponse AgHBe positif 2) Analogues nucléos(t)ides Entecavir et Tenofovir: puissance antivirale et faible taux de résistance Lamivudine: A éviter +++ Adefovir: efficacité lente

42 1ère ligne thérapeutique Ag Hbe négatif 2) Analogues de nucléosides Entecavir ou Tenofovir : puissance antivirale faible taux de résistance Lamivudine: A éviter +++ Adefovir: efficacité à 5 ans (contrôle virologique et histologique) 1) Interféron pégylé Pas de critères de réponse pré-thérapeutique Incompatible avec une longue durée de traitement

43 Interféron CI (aggrave IHC + infection) Combainaison TRT Liste dattente pour TH Effet antiviral Amélioration de la maladie Retirer de la liste Transplantation Poursuivre la bithérapie + Ig anti HBs Patient au stade de cirrhose décompensée

44 Le meilleur Traitement La prévention vaccination +++

45 Conclusions Suivi régulier des hépatites chroniques B (ALAT, DNA VHB, PBF) Savoir: -qui traiter ? (bonne indication) -comment traiter ? (le bon choix) INF: durée de traitement définie, pas de résistance Antiviraux: risque de résistance, une adaptation précoce des traitements évite la progression de la maladie Majorité des patients maintenus en rémission par un traitement mérite une surveillance optimale Problèmes du coût, de la tolérance, et de la résistance à long terme des antiviraux Ne pas oublier la vaccination !!!


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