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Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C. Introduction Prof. Patrick Marcellin Hôpital Beaujon Clichy.

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1 Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C

2 Introduction Prof. Patrick Marcellin Hôpital Beaujon Clichy

3 Comment Améliorer la Prise en Charge de LHépatite B Chronique? Dr Yves Benhamou Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière Paris

4 Objectifs du Traitement Le but du traitement de lhépatite B chronique est: déradiquer ou inhiber la réplication virale de prévenir la progression de la maladie hépatique Lobjectif principal est de maintenir la charge virale de façon durable à un niveau le plus bas possible afin daméliorer les lésions hépatiques Chez les patients AgHBe positif, la négativation de lAgHBe et la séroconversion HBe sont des objectifs supplémentaires Adapted from Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962 Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539 Marcellin P et al. J Viral Hepatitis. 2005;12:

5 Le Contrôle Précoce de la Réplication Virale Favorise le Succès du Traitement à Long Terme Précoce et profonde de la réplication virale Long termeCourt terme Amélioration histologique Séroconversion AgHBe Prévention de la cirrhose Amélioration de la survie Moyen terme Pour les patients AgHBe+ Fontana RJ. Semin Liver Dis. 2003;23:89–100; Gauthier J et al. J Infect Dis. 1999;180:1757–1762 Niederau C et al. N Engl J Med. 1996;334:1422–1427; Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34(4 part 1):785–791 Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003;37:1309–1319; Liaw Y-F et al. N Engl J Med. 2004;351:1521–1531 Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489; Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962

6 Critères de Jugement de LEfficacité des Antiviraux Oraux AgHBe positif AgHBe négatif Séroconversion AgHBe Inhibition de la réplication virale (au niveau le plus bas possible) Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962; Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539 de Franchis R et al. J Hepatol. 2003;39:S3–S25; Liaw YF et al. Liver Int. 2005;25:472–489 Fung SK et al. J Viral Hepat. 2004;11:432–438; Hadziyannis SJ et al. Hepatology. 2006;44:231A Arrêt du traitement envisageable 6–12 mois après séroconversion AgHBe chez les patients ayant un ADN VHB indétectable Arrêt du traitement Taux de rechute élevés si le traitement est arrêté dès que lADN le virus de lhépatite B (VHB) devient indétectable ?

7 Immunomodulateurs Analogues Nucléos(t)idiques Interféron (IFN) α-2a 1 Interféron α-2b 2 Interféron pegylé (IFN PEG) α-2a 3 Lamivudine (LAM) 4 Adéfovir dipivoxil (ADV) 5 Entécavir (ETV) 6 Telbivudine (LdT) 7 Ténofovir DF (TDF) 8 Traitements Actuels de LHépatite B Chronique 1. RoferonA ® (interferon a-2a) SmPC IntronA ® (interferon a-2b) SmPC Pegasys ® (pegylated interferon a-2a) SmPC Zeffix ® (lamivudine) SmPC Hepsera ® (adefovir dipivoxil) SmPC Baraclude ® (entecavir) SmPC Sebivo ® (telbivudine) SmPC Viread ® (Tenofovir DF) SmPC 2008

8 La Comparaison des Différentes Molécules est Rendue Difficile par LHétérogénéité des Études DEnregistrement Entécavir ITT vs. LAM jusquà 2 ans de traitement Telbivudine Ténofovir Analyses Schèma de létude Molécule étudiée ITT jusquà 2 ans de traitement Données manquantes= échec pour les critères principaux ITT à 1 an Réponse cumulée au delà d1 an; 200/650 patients étudiés à la recherche de résistance à 2 ans ITT vs. LAM jusquà 1 an Suivi >1 an limité à certains sous groupes ITT vs. ADV jusquà 1 an S48S72 Tous les patients traités par TDF Ajout de FTC en cas de PCR+ ITT à 1 an Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357: ; Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354: ; Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354: ; Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A291A (Abstract LB2) ITT = intention de traiter

9 A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire AgHBe+AgHBe LAM 2 ADV 1 ETV 3 LdT 2 TDF 4 LAM 2 ADV 5 ETV 6 LdT 2 TDF 7 21% 51% 40% 71% 67% 90% 60% 88% 73% 93% Seuils de lADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF) Données détudes non comparatives. Schéma et critères dinclusion pouvant différer. 1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357: Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354: ; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354: ; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A291A (Abstract LB2) PCR négatif (%)

10 IFN PEG α-2a 1 ETV 4 LdT 3 LAM 3 TDF 5 27% 21% 23% 22% 12% Séroconversion AgHBe à 1 an (%) ADV 6 A 1 An, la Plupart des Antiviraux Entraînent un Taux de Séroconversion AgHBe Comparable 25% IFN PEG α-2b 2 21% 1. Lau GKK et al. N Engl J Med. 2005;352:2682– Janssen HLA et al. Lancet. 2005;365:123– Lai CL et al. N Engl J Med. 2007; 357:2576– Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001– Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6) 6. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808–814 Données détudes non comparatives. Schéma et critères dinclusion pouvant différer.

11 Le Choix Thérapeutique peut SAvérer Difficile Le choix du traitement devient complexe avec un arsenal thérapeutique qui sétoffe: la comparaison des données des études denregistrement est difficile particulièrement si lon se place après 1 an les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure efficacité Comment choisir la meilleure stratégie thérapeutique initiale? y a-t-il des critères pronostiques à linclusion prédisant de manière fiable la réponse antivirale? quelle est la surveillance permettant dobtenir une efficacité optimale à long terme?

12 Comment Optimiser les Résultats des Traitements?

13 Profil des Patients Atteints DHépatite B Chronique Méthodologie de lobservatoire Synovate Les données de 2023 patients ont été recueillies et analysées entre Juillet et Octobre 2006 caractéristiques épidémiologiques incluant âge, sexe, origine géographique, mode de contamination, et date du diagnostique caractéristiques de la maladie incluant lexistence dune co-infection, lévaluation histologique, lexistence dun CHC, les marqueurs biochimiques et virologiques 200 médecins ont participé à cette analyse dans quatre pays européens (France, Allemagne, Italie, et Espagne) 72% dentre eux sont hépatologues ou gastro-entérologues Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97

14 ALAT 2 N et ADN VHB <9 Log 10 Copies/mL chez 71% des Patients AgHBe Positifs Taux dALAT ADN VHB (copies/mL) <2 N2–5 N5 NTotal 5 log 10 2%3%1%6% 5–6 log 10 8%20%2%29% 6–7 log 10 9%21%8%38% 7–8 log 10 6%7%3%16% 8–9 log 10 2%4%2%8% 9 log 10 1%2%1%3% Total27%56%17%100% Taux dALAT et dADN VHB au début du traitement (n=317) Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97

15 ADN VHB <7 Log 10 Copies/mL chez 81% des Patients AgHBe Négatifs Taux dALAT ADN VHB (copies/mL) <2 N2–5 N5 NTotal 5 log 10 8%6%1%15% 5–6 log 10 10%20%6%36% 6–7 log 10 8%16%6%30% 7–8 log 10 6%5%2%13% 8–9 log 10 1%2%1%4% 9 log 10 1% 0%2% Total34%49%17%100% Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97 Taux dALAT et dADN VHB au début du traitement (n=559)

16 Les Patients des Essais Cliniques ne Reflètent pas ceux Traités en Pratique Clinique en Europe 1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576– Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97 71% des patients AgHBe positifs ont un ADN VHB <9 log 10 copies/mL et des ALAT 2 N en début de traitement en Europe Patients AgHBe positifs ADN VHB moyen = 9,5 log 10 copies/mL Taux dALAT moyen = 146,4 UI/L à linclusion dans létude GLOBE Essais cliniques 1 Pratique clinique 2 81% des patients AgHBe négatifs ont un ADN VHB <7 log 10 copies/mL en début de traitement en Europe Patients AgHBe négatifs ADN VHB moyen = 7,7 log 10 copies/mL Taux dALAT moyen = 137 UI/L à linclusion dans létude GLOBE

17 Les Recommandations Reconnaissent LImportance de la Surveillance de la Réponse sous Traitement 1. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;38:533–540; 2. Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489; 3. Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4: ; 4. Lok A, McMahon B. Hepatology. 2007;45:507539; 5. Sherman M et al. Can J Gastroenterol. 2007;21(suppl C):5C24C; 6. Cornberg M et al. Z Gastroenterol. 2007;45: ; 7. Daruich J et al. Acta Gastroenterol Latinoam. 2007;37:168177; 8. The AEEH Jury. Gastroenterol y Hepatol. 2006;29(suppl 2); 9. Carosi G, Rizzetto M. Dig Liver Dis. 40; RégionAssociationFréquence de surveillance recommandée EuropeEASL 1 Asie-PacifiqueAPASL 2 USAUS Algorithm 3 USAAASLD 4 CanadaCASL 5 AllemagneDGVS 6 Amérique latineALEH 7 EspagneAEEH 8 ItalieAISF/SIMIT/SIMAST 9 Tous les 36 mois

18 Ajout dun autre traitement sans résistance croisée surveillance/3 mois Switch/ajout dun autre traitement ou surveillance/3 mois Poursuite de la surveillance/6 mois Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse Virologique à 24 Semaines Réponse inadéquate >4 log 10 copies/mL Réponse complète <300 log 10 copies/mL Réponse partielle 300 à 4 log 10 copies/mL Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: S 12: Détermination de la non réponse primaire Début de traitement S 24: Facteurs prédictifs précoces defficacité

19 Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Négatif 24 ème semaine 95% de réponse complète <300 copies/mL (n=86/91) 104 ème semaine 91% de négativité persistante de la PCR (n=78/86) Telbivudine Chez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log 10 (n=91) Vs. 81% de patients traités par lamivudine, (P<0,05) Resistance définie par laugmentation persistante de lADN du VHB d1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées 83% normalisation ALAT 2% résistance Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258263

20 Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Positif Telbivudine chez les patients avec un ADN VHB <9 log 10 copies/mL et des ALAT 2 N à linclusion (n=80) 104 ème semaine 52% de séroconversion AgHBe (n=25/48) 89% PCR négative 81% normalisation des ALAT 1,8% résistance § Vs. 54% de patients traités par lamivudine(P<0,05) Vs. 46% de patients traités par lamivudine § Resistance définie par laugmentation persistante de lADN du VHB d1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31: ème semaine 71% de réponse complète <300 copies/mL (n=57/80)

21 Patients (%)Telbivudine (n=680)Lamivudine (n=687) Patients ayant rapporté un effet indésirable (EI)81,077,0 Infection respiratoire haute17,516,2 Rhinopharyngite15,013,1 Fatigue13,412,1 Céphalées11,613,4 Augmentation des CPK12,47,4 Grippe6,88,3 Douleurs après réalisation dun examen7,26,6 Douleurs abdominale haute6,37,0 Toux6,85,8 Diarrhée6,65,7 Nausées6,05,4 Vertiges4,75,7 Arthralgies5,04,9 Douleurs pharyngolaryngées5,14,2 Dyspepsie3,55,4 Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif) Effets indésirables, de linclusion à la 104 ème semaine La plupart des EI étaient peu ou modérémment sévères et non attribués à un traitement de létude 56 (8,2%) des patients sous telbivudine et 88 (12,8%) des patients sous lamivudine ont arrêté le traitement Les arrêts de traitements pour EI, progression clinique ou manque defficacité étaient de 11 (1,6%) pour la telbivudine et 28 (4,1%) pour la lamivudine Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765 Evénements survenant chez 5% des patients dans lun des groupes, sans tenir compte de la relation de causalité avec le traitement de l'étude

22 Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif) Anomalies biologiques de grade 34 jusquà 104 semaines Patients (%) Telbivudine (n=680) Lamivudine (n=687) CPK 7N (%)12,94,1 ALAT >3 x inclusion (%)6,311,6 AST >3 x inclusion (%)6,08,9 Lipase >2,5 N (%)2,54,7 Neutropénie (valeur absolue des PNN <750/mm 3 )2,12,0 De la même manière quavec dautres traitements de cette classe médicamenteuse, des cas de myopathie ont été rapportés avec la telbivudine, plusieurs semaines/mois après le début du traitement Les symptômes musculaires persistants non expliqués doivent être rapidement explorés Ladministration concomitante dInterféron pegylé α-2a et de telbivudine augmente le risque de neuropathie périphérique Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765

23 Conclusion Les objectifs reconnus du traitement sont la suppression virale et la séroconversion AgHBe chez les patients AgHBe positif dans le but daméliorer lévolution à long terme Les analogues nucleos(t)idiques ont une efficacité à 1 an différente, mais les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure efficacité Létude GLOBE, grâce à des données robustes en ITT à 2 ans, permet détudier lefficacité en fonction des caractéristiques à linclusion ces données montrent que la telbivudine est efficace chez les patients que lon rencontre dans la pratique courante en Europe et que lévaluation de la réponse virale pendant le traitement peut aider à améliorer les résultats La combinaison des facteurs prédictifs de réponse en début et sous traitement peut permettre daméliorer lefficacité thérapeutique

24 Les Limites de la Prise en Charge de LHépatite C Chronique Prof. Stanislas Pol Hôpital Cochin Paris

25 Une Forte Proportion de Patients NAccède pas au Traitement Falck-Ytter Y et al. Ann Intern Med. 2002;136: Patients avec HCC Non traités Traités Non présentation aux consultations Traitement non proposé Co-morbidités (VIH etc.) Abus dalcool ou autres substances Inquiétude vis à vis des EIs Maladie minime Troubles psychiatriques VIH = virus de immunodéficience humaine

26 Raisons pour ne pas Traiter? Kanwal F et al. Hepatology. 2007;46: ,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0 0,73 (0,66, 0,89)Insuffisance hépatocellulaire 0,23 (0,17, 0,30) 0,73 (0,59, 0,89)ALAT normales 0,78 (0,71, 0,86)Gt 1 0,77 (0,67, 0,88)Célibataire 0,81 (0,66, 0,98)AA avec Gt 1 0,70 (0,60, 0,89)Hémoglobine bas Risque relatif (IC 95%) 0,78 (0,71, 0,86)Gt 1 0,70 (0,60, 0,89)Taux dhémoglobine bas 0,23 (0,17, 0,30) Expérience du médecin insuffisante 0,55 (0,45, 0,67)Patient âge >60 ans0,55 (0,45, 0,67) Patient âge >60 ans0,55 (0,45, 0,67)Âge >60 ans AA = Afro-Américain; IC = intervalle de confiance; Gt = génotype

27 Facteurs limitant lobservance Paramètres pré-thérapeutiques Consommation excessive dalcool Syndrome dépressif absence de logement Isolement social, familial Préparation insuffisante au traitement Intérêt de la déclinaison du traitement en étapes successives grâce à la valeur prédictive de la réponse virologique précoce Paramètres sous traitement Effets indésirables Prise en compte insuffisante par le médecin des effets indésirables (fatigue, troubles du sommeil, syndrome dépressif) Wartelle-Bladou et al. Gastroenterol Clin Biol Mar;32(3 Pt 2):S96-S108 S Pol, P Marcellin. Prise en charge de lhépatite C en Gastroenterol Clin Biol Mar;32(3 Pt 2):S71-S73

28 Comment Augmenter le Nombre de Patients Éligibles à un Traitement? Améliorer la formation des médecins MG: dépistage et orientation vers un spécialiste spécialiste: prise en charge des populations difficiles (co-infection VIH/virus de lhépatite C [VHC], troubles psychiatriques) Mieux sensibiliser les patients Améliorer la prise en charge thérapeutique des génotypes 1 et lobservance

29 29 Améliorer les Taux de Réponse dans LHépatite Chronique C Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et améliorer lobservance Mieux traiter: nouvelles molécules spécifiques du VHC les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au traitement grâce à des modes dadministration plus simple et mieux tolérés

30 Étude prospective, randomisée de lIFN PEG α-2b 1,5 vs. 3,0 µg/kg/semaine (associé à de la ribavirine [RBV] en fonction du poids) chez les patients ayant une hépatite C chronique non répondeurs à une bithérapie standard par IFN/RBV Gross J et al. Hepatology. 2005;42(4 suppl 1):219A220A (Abstract 60) Augmentation des Doses DIFN PEG: RENEW Patients (%) IFN PEG α-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV (n=352) IFN PEG α-2b 3,0 µg/kg/sem + RBV (n=352) 12 17* RVS 40 *P=0,03 91% des patients Gt 1 92% des patients Gt 1 RVS = réponse virologique soutenue

31 Augmentation des Doses et des Durées: REPEAT Jensen DM et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):291A292A (Abstract LB4) Doses élevées dinduction vs. dose standard pour une durée de traitement plus longue vs. durée standard chez les patients non répondeurs à lIFN PEG α-2b IFN PEG α-2a 360 μg/sem (12 sem) μg/sem IFN PEG α-2a 180 μg/sem sem (n=317) 48 sem (n=156) 72 sem (n=156) 48 sem (n=313) Patients avec RVS (%) RVS dans les bras combinés 72- vs. 48-sem: 16% vs. 8% (P<0,001) Tous les patients recevaient RBV mg/d en combinaison avec lIFN PEGα-2a; 91% des patients Gt 1

32 La ribavirine doit être maintenue pendant toute la durée du traitement Bronowicki JP et al. Gastroenterology. 2006;131:1040–1048 Patients avec ARN VHC négatif à S24 étaient randomisés à S26 pour recevoir jusquà S48 IFN PEG α-2a + ribavirine ou IFN PEG α-2a 68,2% 52,8% P=0.004

33 Maintenir les Doses de Ribavirine Les chances dobtenir une RVS diminuent parallèlement à la dose cumulée de RBV Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: Total (n=427) >8097 (n=81) >6080 (n=68) RVS (%) Dose cumulée de RBV (%) 62* (n=33) >97 (n=245) 67 *P<0,001 dose cumulée de RBV vs. RVS Quelque soit la dose dIFN

34 * *P<0,05 vs. G1 et G2 RVP = réponse virologique précoce % Rechute 45 % RVP Shiffman ML et al. Hepatology. 2007;46: Augmenter les Doses de Ribavirine RFT48% 46% 55% RVP27% 24% 45% Dim Max Hb4,1 3,6 3,8 Dose moyennes RBV Réduction de dose (%) 36% 13% 27% (1)(2)(3)

35 Améliorer les Taux de Réponse dans LHépatite Chronique C Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et améliorer lobservance Mieux traiter: nouvelles molécules spécifiques du VHC les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au traitement grâce à des modes dadministration plus simple et mieux tolérés

36 PR48 (n=82) T12/PR24 (n=81) T12/PR12 (n=82) T12/P12 (n=78) TVR + IFN PEG α-2a Placebo + IFN PEG α-2a + RBV IFN PEG α-2a + RBV TVR + IFN PEG α-2a + RBV RVS12 RVS24 Réponse virologique après arrêt du traitement Rechute (%) PR48T12/PR24T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) 48 % /8255/8151/8228/78 NS* P=0,01* P=0,08* RVS PR48T12/PR24T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) 20 % /458/5618/6322/46 40 RVS Analyse intermédiaire Dusheiko GM et al. J Hepatol. 2008;48:S26 (Abstract 58) PROVE 2 La Bithérapie Restera Nécessaire Malgré les Progrès Thérapeutiques

37 IFNs en Cours de Développment Albinterferon (Human Genome Sciences, Novartis): phase III demi vie longue; administration toutes les 2 semaines BLX883/Loctéron (Biolex, Octoplus): phase II nouveau mode de libération; administration toutes les 2 semaines Omega IFN (Biomedicines): phase II pompe implantable; administration trimestrielle Belerofon (Nautilus Biotech): phase I voie orale/sous cutanée; administration hebdomadaire

38 Pharmacocinétique de la Double Injection DAlb IFN: Patients Naïfs, Génotype 1 (Étude phase II) Durée (jours) Alb IFN Concentration sérique (ng/mL) µg 450 µg 670 µg 900 µg 1200 µg Bain VG et al. J Hepatol. 2006;44: Alb IFN = albinterferon α-2b

39 Zeuzem S et al. Hepatology Sous presse RVR4 (

40 Alb IFN: Patients Non-Répondeurs (Phase II) Réponse Virologique Soutenue Taux de RVS globale: 17,4% (20/115) Gt 1, non-répondeurs (NR) à la RBV + IFN PEG α, taux de RVS: 10,7% (8/75) Les bras et 1800-µg toutes les 2 semaines comportaient la plus grande proportion de patients en échec de trois protocoles de traitements, ayant une fibrose F34 et une charge virale plus élevée comparativement aux autres groupes Taux de RVS ( %) Toutes Gt 1 IFN PEG + RBV NR Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines Alb IFN 1500 µg toutes les 2 semaines Alb IFN 1800 µg toutes les 2 semaines (n=24)(n=23)(n=24)(n=22) (n=13) (n=16)(n=15)(n=18) Nelson DR et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):256A (Abstract 51)

41 Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II) Jours DIncapacité Pianko S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):822A (Abstract 1315) IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines Semaine Semaine 2024 n=66 n=62n=76n=69 13,6 17,7 5,3 20,3 Patients travaillant 7 jours dabsence au travail (%) n=72 n=62n=72 4,2 18,1 11,1 14,5 n=64n=62n=61n=66 4,5* 21,9 11,3 13,1 Semaine 04 (n) *P=0,002 P=0,006 P=0,005 vs. IFN PEG α-2a

42 EIG 2% quelque soit le groupe de traitement IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine (n=114) Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines (n=118) Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines (n=110) Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines (n=116) Fatigue4 (3,5%)7 (5,9%)7 (6,4%)3 (2,6%) Céphalées4 (3,5%)7 (5,9%)5 (4,5%)6 (5,2%) Arthralgie2 (1,8%)1 (0,8%)3 (2,7%)5 (4,3%) Asthénie2 (1,8%)3 (2,5%)4 (3,6%)1 (0,9%) Myalgie1 (0,9%)3 (2,5%)4 (3,6%)3 (2,6%) Rhume1 (0,9%)1 (0,8%)5 (4,5%)2 (1,7%) Dépression2 (1,8%)1 (0,8%)3 (2,7%)1 (0,9%) Alopécie2 (1,7%)4 (3,6%) Insomnie2 (1,8%)1 (0,9%)3 (2,6%) Nausées1 (0,8%)3 (2,7%)2 (1,7%) Prurit1 (0,9%)1 (0,8%)3 (2,6%) Fièvre3 (2,6%)2 (1,8%)1 (0,9%) Toux3 (2,5%)2 (1,8%) Diarrhée3 (2,5%)1 (0,9%) Idées suicidaires3 (2,7%) Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II): Résumé des Effets Indésirables Graves Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A318A (Abstract 180)

43 IFN PEG α-2a 180 μg une fois par semaine (n=114) Alb IFN 900 μg toutes les 2 semaines (n=118) Alb IFN 1200 μg toutes les 2 semaines (n=110) Alb IFN 1200 μg toutes les 4 semaines (n=116) Valeur absolue de PNN 750/mm 3 * 500/mm 3 23 (20,2%) 2 (1,8%) 28 (23,7%) 4 (3,4%) 25 (22,7%) 5 (4,5%) 12 (10,3%) 1 (0,9%) Hémoglobine <10 g/dL 22 (19,3%)25 (21,2%)31 (28,2%)14 (12,1%) Plaquettes /mm 3 4 (3,5%)2 (1,7%)3 (2,7%)1 (0,9%) Apparition dauto anticorps 24/114 (21,1%)1/117 (0,9%)4/108 (3,7%)4 /115 (3,5%) Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II): Paramètres Sanguins et Immunologiques Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A318A (Abstract 180) Data on file, Human Genome Sciences P comparaison du traitement vs. IFN PEG α-2a: *P=0,03; P=0,02; P<0,001

44 Caractéristiques Générales du Loctéron Une forme dinterféron à libération contrôlée Un interféron α-2b non glycosylé produit par une plante (Lemna), et encapsulé dans des microsphères poly(ether-ester) biodégradables Les interféron α-2b dérivés du système Lemna et dE coli ont des propriétés pharmacodynamiques comparables Après injection sous cutanée, la molécule est libérée à un taux continu sur un intervalle de doses de 2 semaines

45 Loctéron – Étude de Phase IIa Cinétique virale ARN VHC moyen (UI/mL) Groupe de dose 160 mg (n=8) 320 mg (n=8) 480 mg (n=8) 640 mg (n=8) Inclusion semaines ,234 8 semaines semaines Herrmann E et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S318 (Abstract 848) Réduction du taux d'ARN du VHC par rapport à l'inclusion (log 10 copies/mL)) Durée (jours) 160 µg 320 µg 480 µg 640 µg

46 1,8 4,5 4,2 4, Diminution moyenne de lARN VHC/inclusion (log 10 UI/mL) CRR IFN α-2b 160 μg /RBV (n=8) CRR IFN α-2b 320 μg /RBV (n=8) CRR IFN α-2b 480 μg /RBV (n=8) CRR IFN α-2b 640 μg /RBV (n=8) Dzyublyk I et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):863A864A (Abstract LB10) Loctéron – Étude de Recherche de Dose Diminution de LARN VHC à 12 Semaines CRR = controlled-release recombinant

47 Caractéristiques Générales de LInterféron α -2b à Libération Prolongée (IFN α-XL) Une formulation à libération contrôlée constituée par un interféron α-2b en suspension dans un polymère de polyglutamate/vitamine E Le polymère sautoassemble dans leau pour produire des nanoparticules Le profil de libération dépend du rapport polymère/ protéine et de la concentration

48 IFN α -2b-XL: Diminution de la Charge Virale chez les Génotypes 1 sur 2 Intervalles de Dose Trepo C et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S28 (Abstract 62) Étude de phase Ib randomisée, controlée 0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Durée (jours) Réduction de la charge virale (log 10 copies/mL) P=0,042 IFN α-XL18 MIU (n=10) IFN α- XL27 MIU (n=9) PEG-Intron (n=9)

49 IFN Omega – Étude de Phase II RVPARN VHC 12ème semaine RVP Patients (%) 6 36 RVS P=0,01 P=0,001 IFN Omega + RBV (n=67) IFN Omega (n=35) Novozhenov V et al. J Hepatol. 2007;46:8A (Abstract 11) Étude de phase II en ouvert chez des patients génotypes 1, naïfs dIFN Patients randomisés pour recevoir IFN Omega 25 µg/j par injection avec ou sans RBV 1000/1200 mg Seuil de détection <600 UI/mL

50 Membrane semiperméable Substance active Moteur osmotique Piston Réservoir Taille actuelle: 4 x 45 mm Minipompe implantable osmotique Libération continue jusquà 12 mois Administration trimestrielle (quatre implantations/an) Insertion/ablation en 10 à 15-min selon protocole Intarcia Therapeutics IFN Omega + Dispositif DUROS ®

51 Conclusions Les médecins et les patients doivent être mieux informés afin doptimiser le nombre de patients traités et lobservance Alors que les nouveaux antiviraux devraient améliorer les taux de RVS, lobservance, les résistances, et les profils de tolérance plus complexes vont engendrer de nouveaux défis thérapeutiques Les nouveaux IFNs, bénéficiant dun meilleur profil de tolérance et dun mode dadministration simplifié, pourraient améliorer les taux de guérison et/ou la qualité de vie

52 Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C Questions/Réponses

53 Actualités dans les hépatites chroniques B et C Conclusion Prof Patrick Marcellin

54 Sébivo 600 mg disponible en pharmacie de ville fin Octobre 2008 Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de lhépatite B chronique. Adultes La dose recommandée de Sebivo est de 600 mg (1 comprimé) 1 fois par jour, à prendre par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Produit disponible en pharmacie de ville fin Octobre 2008

55 A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire 1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357: Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354: ; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354: ; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A291A (Abstract LB2) AgHBe+AgHBe LAM 2 ADV 1 ETV 3 LdT 2 TDF 4 LAM 2 ADV 5 ETV 6 LdT 2 TDF 7 –3,52 log –5 log –6,9 log –5–5 –4–4 –3–3 –2–2 –1–1 0 Données détudes non comparatives. Schéma et critères dinclusion pouvant différer. Réduction de la charge virale par rapport à linclusion (log 10 ) –6 –7 –6,4 log –3,9 log –4,5 log –5 log –5,2 log –5 log –6,4 log

56 A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire AgHBe+AgHBe LAM 2 ADV 1 ETV 3 LdT 2 TDF 4 LAM 2 ADV 5 ETV 6 LdT 2 TDF 7 21% 51% 40% 71% 67% 90% 60% 88% 73% 93% Seuils de lADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF) Données détudes non comparatives. Schéma et critères dinclusion pouvant différer. 1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357: Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354: ; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354: ; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A291A (Abstract LB2) PCR négatif (%)

57 Une meilleure inhibition virale précoce est associée à un taux de résistance plus bas à 2 ans Population en ITT Taux dADN VHB à 24 semaines n= Telbivudine Lamivudine Patients AgHBe PositifsPatients AgHBe Négatifs

58 Résumé de lefficacité à 2 ans chez les patients AgHBe+ avec ALAT 2 x LSN et ADN VHB <9 log à linclusion PCR négative à S24 71% Des patients traités par LdT sont PCR négatifs à 24 semaines (n=57/80) 89% PCR Négative S104 (n=51/57) 52% Séroconversion HBe S104 (n=25/48) AgHBe+ ALAT 2 x LSN ADN VHB <9 log 10 à linclusion (n=80) 81% Normalisation des ALAT S104 (n=46/57) 1,8% Résistance S104 (n=1/57) Samuel AFEF 2008 Poster CA-103COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL

59 Résumé de lefficacité à 2 ans chez les patients AgHBe- avec ADN VHB <7 log à linclusion PCR négative à S24 95% Des patients traités par LdT sont PCR négatifs à 24 semaines (n=86/91) 91% PCR Négative S104 (n=78/86) AgHBe- ADN VHB <7 log 10 à linclusion (n=91) 83% Normalisation des ALAT S104 (n=71/86) 2% Résistance S104 (n=2/86) Samuel AFEF 2008 Poster CA-103COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL

60

61 Backups

62 Facteurs limitant la poursuite du traitement (20% quelque soit le groupe) Patients actuellement traités, % (n=38) Patients ayant déjà été traités, % (n=65) Je me sens mal physiquement à cause des EIs5573 Je me sens déprimé4373 Ma capacité à travailler est limitée4049 Il est difficile de faire face aux contraintes du traitement3331 Il ny a pas dassez de soutien2933 Je suis découragé par labsence damélioration des tests hépatiques 2831 Je continue à voir plusieurs médecins différents1645 Je me sens discriminé1622 Mon médecin nest ou nétait pas dun grand support1540 Les délais de consultation sont trop longs1520 Les consultations ne sont pas bien localisées1330 Je ne passe pas assez de temps avec le médecin1134 Facteurs Limitant LObservance McNally S et al. Aust N Z J Public Health. 2006;30:422427


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