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Exploration non invasive de la fibrose hépatique Vincent LEROY Clinique Universitaire dHépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble.

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1 Exploration non invasive de la fibrose hépatique Vincent LEROY Clinique Universitaire dHépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

2 Poynard et al J Hepatol 2003;38: patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > Cirrhose biliaire primitive patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > Cirrhose biliaire primitive Hazard Ratio Age (années) Progression vers la cirrhose

3 Evaluation de la fibrose : index METAVIR F1 F2F3 F4

4 Co-infection VIH-VHC AASLD 2009 – Limketkal BN. F0 F1 F2 F3 F Délai depuis la biopsie (années) 0 0,25 0,5 0,75 1 Survie sans complication hépatique

5 Aire de fibrose Bedossa et al, Hepatology 2003 % 2 25,1 14,7 5,8 3,4 F0 F1 F2 F3 F4

6 Evaluation de la fibrose FOF1 F2 F3 Surveillance Traitement CHC HTP Greffe Décès F4

7 AVANTAGES –« Gold standard » –Activité et Fibrose –Autres lésions: Alcool Stéatose et NASH Surcharge en fer Autre maladie associée –Orientation étiologique Fibrose portale, péri- portale, centro-lobulaire, péri-sinusoïdale INCONVENIENTS –Risque : Mortalité : 0,03% Morbidité : 0,3% –Non renouvelable facilement –Fiabilité prise en défaut Cirrhose : 20% Variabilité déchantillonnage Observateur (sénior) Taille de léchantillon (25mm ?) –Cout (Hôpital de Jour) Biopsie hépatique

8 Longueur de la biopsie : 25 mm ! Bedossa et al, Hepatology 2003

9 Methodologie : les courbes ROC 1 - Spécificité Sensibilité Mehta et al, J Hepatol 2009 Test binaire (ex F0F1 vs F2F3F4) Test nul (hasard) : 0,50 Test idéal : 1,00 Gold standard : biopsie (non idéal) Si précision biopsie = 90 % : 0,90

10 Evaluation clinique de la fibrose J1J2S1S2 F0-3 vs F40,76 0,800,830,86 F0-2 vs F3F40,720,780,790,78 F0-1 vs F2F3F40,660,710,640,70 Résultats : aire sous courbes ROC N=142 Nahon et al, Am J Gastroenterol 2006

11 Inflammation Cytokines TGF Collagène MMPs TIMPs Cellule stellaire Evaluation biologique de la fibrose Sinusoides Diminution clairance Marqueurs directs et indirects

12 Score = ASAT (n) / plaquettes x 100 Score APRI F1F2F3F4 Shaheen et al, Hepatology 2007 Leroy et al, Clin Chem 2008 < 0,5 : VPN Fibrose = 80% > 2 : VPP Cirrhose = 50% Variabilité : 25%

13 Scores biologiques de fibrose (VHC +++) Fibrotest (Biopredictive) Age Sexe Bilirubine totale GGT Haptoglobine Apolipoprotéine A1 2 macroglobuline Fibromètre (Biolavescale) Age Urée Plaquettes ASAT TP Ac. hyaluronique 2 macroglobuline Hépascore Age Sexe Bilirubine totale GGT Ac. hyaluronique 2 macroglobuline

14 Comparaison des tests : F0F1 vs F2F3F4 Performance SensibilitéSpécificité Fibromètre 77% 75% 78% Fibrotest 72% 58% 85% Hépascore 72% 63% 80% Leroy et al, Clin Chem 08

15 Interprétation du FibroTest FibroTest Estimation du Stade de Fibrose ActiTest Estimation du Grade d Activité F F3-F A F A2-A F A F1-F A1-A F A F0-F A0-A F A0

16 Règles de prudence FibroTest Standardisation des dosages Inflammation Maladie de Gilbert Médicaments Rosenthal-Allieri MA et al. Clin Bioch 2005;38:473-8

17 F0 F1F2F3 F1 N=95 0,66 F2 N=253 0,820,69 F3 N=111 0,920,800,63 F4 N=123 0,950,870,750,65 Poynard et al, Comparative Hepatology 2007 Méta-analyse FibroTest

18 Probabilité de fibrose Leroy et al, Clin Chem 08

19 V S = 1.0 m/s E = 3.0 kPaE = 27.0 kPa E = 7.7 kPa F0F2 F4 Images de déformations obtenues dans le foie in vivo V S = 1.6 m/s V S = 3.0 m/s Sandrin et al. UMB 2003; 12: Elastométrie (FibroScan®)

20 Méta-analyse de la performance du Fibroscan ® pour le diagnostic de fibrose 36 études (11 articles et 30 abstracts) Hétérogénéité entre les études AUROC F 2 0,842 ± 0,013 F 3 0,913 ± 0,007 F 4 0,955 ± 0,006 EASL 2007 – Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract ,50,60,70,80,91 Taille de léchantillon AUROC Sensibilité (%) Spécificité (%) VHC seul Hépatopathies mixtes sans VHC Hépatopathies mixtes avec VHC Courbe ROC globale Metavir:F3 versus F4

21 Limites du FibroScan Lucidarme D et al. Hepatology 2007;46:318A, Boursier et al Clin Gastroenterol Hepatol Disponibilité des appareils - Echecs : < 10% (surpoids, côtes rapprochées) - Variabilité interobservateur, intersite (80%) - Dispersion des mesures (IQR/médiane > 30%)

22 Fibrose Stéatose Inflammation Mesure-t-on uniquement la fibrose ?

23 18 patients Arena U et al. Hepatology 2008;47:380-4 Le foie est plus dur au cours des hépatites aiguës Hépatite aiguë

24 Interprétation du FibroScan kPa , ,5 Cirrhose Fibrose sévère Fibrose modérée Absence de fibrose Fibrose minime Seuils dépendent de létiologie Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44: Virus : 12 Kpa - Alcool : 20 Kpa Cirrhose VPN = 95% VPP = 80%

25 Années de suivi Incidence cumulative de CHC Fibroscan à linclusion P <0.001 n=984 >25 KPan= n= n= n=142 <10KPa n=511 Fibroscan et CHC (VHC+) Masuzaki et al, Hepatology

26 F2F3F4F3F4F4 Fibrotest0,790,820,85 Fibromètre0,830,870,88 Hépascore0,810,820,87 Fibroscan0,820,860,93 Quel est le meilleur test ? Zarski et al, AFEF 2009

27 F1F2F3F4 FibroScan Fibrosis stage F1F2F3F4 FibroTest Fibrosis stage F1F2F3F4 APRI Fibrosis stage Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: AUROC APRI : 0.78 FT : 0.85 FS : 0.83 FS+FT : 0.88 N = 183 patients ; F %, F4 25 % F01 versus F ,2 0,4 0,6 0,8 1 00,20,40,60,81 1-Specificity Sensitivity Peut on combiner les tests ?

28 Combinaison de deux méthodes F 2-3-4F 3-4F 4 FibroScan FibroTest FS + FT Castéra L, et al. Gastroenterology 2005; 128:

29 FibroScan + FibroTest Discordants Concordants PBH TraitementouSuivi Suivi Traitement Fibrose minime minime (FS < FT < F2) Fibrose sévère (FS FT F3) Fibrose modérée (FS FT F2) TraitementSurveillance Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: Algorithme de Bordeaux

30 Performance dans lhépatite B ? F0F1 F2 F3 F4 % de discordance VHBVHC P<0,05 Diagnostic de fibrose significative Leroy et al, AASLD 2008

31 % > – – < Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35 Prévalence des lésions > A1F1 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008

32 Diagnostic du portage inactif : Ag HBe - Fibrotest ALAT < N ADN VHB < UI/ml < 0,21 > 0,21 Portage inactif Surveillance / 3 mois Age > 40 FS > 7 Age < 40 FS < 7 PBH * < 0,21 : 75% des patients Leroy et al, soumis

33 33 Masson trichrome stain: blue is scar tissue Baseline Week 48 Week 268 Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique ?

34 Mallet et al, Ann Intern Med Réversibilité des cirrhoses Impact sur la morbidité Réponse histologiqueRéponse virologique

35

36 Au mieux test sanguin + fibroscan Toujours à interpréter avec la clinique Capables didentifier avec une forte probabilité (90%) –Hépatites minimes (F0F1) si scores sanguins très faibles –Cirrhose (Fibroscan ou Fibromètre très élevés) Incapables de distinguer F2 versus F1 (et F3) La PBH reste dans cette optique lexamen de référence Evaluation non invasive : conclusions

37 Lavenir…prédiction des complications ! F METAVIR Complications Tests non invasifs

38 Lavenir…prédiction des complications ! F METAVIR Complications Tests non invasifs


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