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Cas clinique Ariane MALLAT Alger, 10 janvier 2009.

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1 Cas clinique Ariane MALLAT Alger, 10 janvier 2009

2 Homme, 55 ans, diabète de type 2 depuis 10 ans traité par metformine depuis 2 ans Alcool : 2 verres le week-end Hépatomégalie hyperéchogène à léchographie TA : 14/9, IMC 30 kg/m 2, périmètre abdominal = 102 cm ALAT : 2N, ASAT : N, GGT: 2 N, HbA1c : 6,2% sous traitement, Glycémie normale Triglycérides : 2 N, HDL cholestérol : 0,3g/l Sérologies virales B et C négatives, AAT absents Cas clinique (1)

3 Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ? 1.IMC=28 2.Périmètre abdominal : 102 cm 3.TA 14/9 4.Diabète 5.Baisse du HDL-cholestérol

4 Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ? 1.IMC=28 2.Périmètre abdominal : 102 cm 3.TA 14/9 4.Diabète 5.Baisse du HDL-cholestérol

5 Syndrome métabolique (IDF 2006) Obésité centrale Tour de taille Europe : H > 94 cm F > 80 cm USA : H > 102 cm, F > 88 cm Asie : H > 90 cm, F > 80 cm + au moins 2éléments parmi 4 Tension artérielleSyst >130 ou diast >85 Ou trt spécifique Glycémie> 5,6 mmol/l (1,0g/l) Ou DT2 HDL-cholestérolH <1,03mmol/l (0,4 g/l) F < 1,29 mmol/l (0,5 g/l) Triglycérides>1,7 mmol/l (1,5 g/l) Ou trt spécifique

6 Tissu adipeux (TA), tour de taille et IMC Vol du TA sous-cutané (N:85 à 90%) IMC Explique 73 % de la variation de la graisse non abdominale chez les hommes et 89 % chez les femmes Vol de la graisse intra-abdominale (N : 10 à 15%) - Graisse rétropéritonéale (périrénale, péripancréatique,….) - Tissu adipeux viscéralTour de taille Explique 55 % de la variation de la masse du TAV chez lhomme et 76 % chez la femme Janssen et al Am J Clin Nutr : 683-8

7 En cas dobésité, peut-on écarter le diagnostic dinsulino-résistance si la glycémie est normale ? 1.OUI 2.NON

8 1.OUI 2.NON En cas dobésité, peut-on écarter le diagnostic dinsulino-résistance si la glycémie est normale ?

9 Insulino-résistance Définition : réponse à linsuline Normoglycémie au prix dune hyperinsulinémie Intolérance au glucose ou diabète avec hyperinsulinémie HYPERINSULINEMIE au regard de la glycémie

10 Diagnostic de linsulino-résistance Indice de HOMA (à jeûn) -Insulinémie (µU/ml x glycémie (mmol/l) / IR si 3 Test de tolérance au glucose, + fiable -Dosage insuline et glycémie après charge en glucose (0, 30, 60, 90, 120 min) -Belfiore : 2/((AUC insuline x AUC glucose) + 1)

11 Rôle du tissu adipeux viscéral dans la physiopathologie de la stéatopathie métabolique Fonction endocrine Réaction inflammatoire Infiltration macrophagique Production cytokines inflammatoires : IL, TNF, MCP-1 Adipokines : adiponectine

12 Cytokines inflammatoires Inflammation Régime hyperlipidique Tissu adipeux viscéral

13 Cytokines inflammatoires Inflammation Régime hyperlipidique Tissu adipeux viscéral Insulino-résistance

14 Cytokines inflammatoires AG libres Inflammation Régime hyperlipidique lipolyse Synthèse Stéatose Tissu adipeux viscéral

15 Insulino-résistance Cytokines inflammatoires AG libres Inflammation Régime hyperlipidique lipolyse Synthèse Stéatose Tissu adipeux viscéral

16 Insulino-résistance Inflammation Lipotoxicité Apoptose hépatocytes Inflammation hépatique Fibrogenèse Stéatohépatite dysmétabolique

17 Que proposez-vous à ce patient ? 1.PBH 2.Biomarqueur : NASH test, Fibromètre stéatopathie 3.Score 4.Fibroscan Cas clinique (3)

18 PBH = gold standard Diagnostic Intérêt pronostic

19 PBH : stéatose isolée > 5% hépatocytes Grade >5%, 5 – 33%, 33-66%, >66% si fibrose avancée

20 PBH : NASH = association Stéatose Ballonisation hépatocytaire Inflammation lobulaire ± Fibrose périsinusoïdale ± Corps de Mallory

21 Variabilité de la PBH Discordances +++ballonisation, stéatose, fibrose (Ratziu, Gastroenterology) Evaluation stéatose - Transaminases : faux négatifs ++ - Echographie : Cut-off : 30% Marqueurs de fibrose : - Fibrotest - Fibromètre Stéatopathie : glycémie, ASAT, ferritinémie, plaquettes, poids, âge. AUROC fibrose significative: (Calès, J hepatol 2009) - Fibroscan (De Ledinghen, AASLD 2009)

22 Epidémiologie Prévalence stéatose/NASH en Europe Globale : 14 à 24% Obèses : 36 à 78% Diabétiques ou hyperglycémiques : 43-62% Prévalence NASH globale : 2 à 7 % Prévalence stéatopathie USA : 25à 30% NASH : 8% Cirrhose: 2%

23 Pronostic Stéatose N=49 Stéatose + inflam lobul N=10 Stéatose + nécrose N=19 Fibrose N=54 Cirrhose2 (4)0 (0)4 (21)14 (26) Décès16 (33)3 (30)5 (26)24 (44) Décès/Foie1 (2)0 (0)1 (5)7 (31) Matteoni CA Gastroenterology 1999

24 Stéatose métabolique isolée : survie Dam Larsen et al, Gut 2004

25 Réduction de lespérance de vie NAFLD vs population générale Adams, Gastroenterology 2005 Facteurs prédictifs Age Diabète Cirrhose Foie = 3e cause de décès Incidence faible: 1,3% N=420

26 Résultats discordants Augmentation modérée des décès toutes causes confondues Faible risque de décès lié au foie Facteurs prédictifs de fibrose sévère : IMC, âge, diabète, ALAT, inflammation marquée, syndrome métabolique

27 Progression de la fibrose: revue de 10 études avec PBH séquentielles Argo, J Hepatol N=221 - Délai moyen : 5.3 ans 37.6% 21% 42%

28 Facteurs prédictifs indépendants de progression de la fibrose Age et inflammation Argo, J Hepatol études avec 2 PBH séquentielles - N=221 - Délai moyen : 5.3 ans

29 Quelle prise en charge proposez-vous ? 1.Régime 2.Exercice physique 3.Poursuivre la metformine en augmentant les doses 4.Substituer la metformine par la pioglitazone 5.Acide ursodésoxycholique

30 Quelle prise en charge proposez-vous ? 1.Régime 2.Exercice physique 3.Poursuivre la metformine en augmentant les doses 4.Substituer la metformine par la pioglitazone 5.Acide ursodésoxycholique

31 Prise en charge : modification prolongée du mode de vie Apports énergétiques Dépenses énergétiques

32 Prise en charge nutritionnelle Idéalement - Régime non restrictif - Objectif : satiété et satisfaction Modifications qualitatives ++ - Densité énergétique - Lipides - Apports glucidiques - Protéines - Alcool - Fibres

33 Lipides Faible pouvoir rassasiant Apport énergétiques élevés Palatabilité ++++ Privilégier les lipides mono ou polyinsaturés (n3) augmente insulino-sensibilité

34 Lipides: Impact des modifications dapport Westerbacka J, J Clin Endocrinol Metab 2005 Stéatose (Spectroscopie) Insulinémie

35 Lipides : apports qualitatifs Musso G, Hepatology 2003 Musso G, Am J Nutrition 2009 AG saturés AG Poly-insaturés AG saturés AG Poly-insaturés Enquête alimentaire sur les 7 derniers jours chez NASH non obèses vs témoins appariés sur lIMC N = 25 par groupeN = 32 par groupe

36 Supplémentation en AG- n-3 polyinsaturés Stéatose N= 42 NASH N= 23 Apport AG n-3 polyinsaturés1g/j 1 an1,2g/j 1 an Transaminases Stéatose (imagerie) HistologieND Stéatose, inflammation, fibrose (6/7 PBH répétées) Capanni, Alim Pharmacol Ther 2006Tanaka, J Clin Gastroenterol 2008

37 Impact des sodas (apports en fructose) Enquête alimentaire chez 347 volontaires dont 31 % stéatopathie (échographie) Facteurs prédictifs indépendants de stéatopathie après ajustement sur lâge, lIMC, et les apports caloriques totaux : Boissons riches en sucrose Zelber-Sagi, J Hepatol 2007

38 Protéines Effet rassasiant Préférer les protéines maigres ++++ (20 à 25 % des apports énergétiques totaux)

39 Alcool Dunn Hepatology – 54 Data base NHANES III (11000 patients) : Une consommation modérée de vin (10 g/j) est un facteur prédictif indépendant de stéatopathie (ALT ) Mais effet hyperphagiant, apports énergétiques

40 Activité physique Recommander une activité physique intense plutôt que modérée et fréquente Lamélioration du syndrome métabolique est corrélée à la dépense énergétique nette Recommandations : 20 min x 3 par semaine

41 Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés Lazo M,, Abstract 1132 actualisés Promrat K, Abstract 1111 Pas de modification significative Évolution du poids Évolution du taux dALAT ,2 % -9,3 % p = 0,003 Exercice-régimeContrôle Mois Changement de poids (%) Mois ALAT p = 0,01 Exercice-régimeContrôle -8,2 % -0,1 % Exercice-régime Contrôle Evolution du poids % 82 AASLD 2008

42 Promrat K, Abstract 1111 Stéatose Lazo M, Abstract 1132 Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ? Score NAS -3,02 % -1,45 % Exercice-régime Contrôle % Score NAS p = 0,05 prépostprépost 3,5 4,9 2 4,4 Exercice Régime Contrôle 83 Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés

43 Impact à long terme des modifications du style de vie : prévention du diabète Knowler NEJM non diabétiques insulino-résistants

44 Effet prolongé de léducation thérapeutique ? Education thérapeutique durant 6 ans. Impact à long terme ; n = 577 intolérants au glucose Li Lancet – 89

45 Limites de lapproche comportementale Mauvaise compliance à long terme Perte de poids modeste Asthénie fréquente et co-morbidités (arthrose, cardio-vasculaires) limitent laptitude à lexercice physique

46 Traitement pharmacologique : quelles pistes? Insulino-résistance Atteinte hépatocytaire Inflammation hépatique

47 Traitement pharmacologique : quelles pistes? Insulino-résistance Atteinte hépatocytaire Inflammation hépatique ? Insulino-sensibilisateurs Glitazones Anti-obésité Metformine Antagonistes CB1 Hépatoprotecteurs AUDC Sartans Vitamine E AG poly-insaturés ?

48 Orlistat N EssaiPoidsALATImagerieHistologie Harrison Oui Non Zelber-Sagi RCTNon Hussein Oui Stéatose Harrison RCTNon 120mg x 3 pendant 6 mois

49 Metformine Data discordantes sur petites séries ALAT Histo : globalement négative Un grand essais US metformine vs Pio en cours

50 Glitazones N EssaiDuréeSteatoseBallonisation Inflammation Fibrose Sanyal Pio 30 mg 6 mois Belfort Pio 45 mg 6 mois Aithal Rosi 30 mg 1 an Ratziu 2008, Rosi 8 mg 2 ans Sanyal Pio 30 mg 2 ans Essais contrôlés Rechute à larrêt Tolérance à long terme : prise de poids, fractures, insuffisance cardiaque

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55 Efficacité de lAUDC à fortes doses Effets anti-apoptotiques de lAUDC Etudes non contrôléeees à doses conventionnelle cotnradictoires Critères inclusion : NASH confirmée histologiquement, ALAT > 50 UI/l à linclusion n= 126 EASL 2009 – Ratziu V., Paris, abstract 47 actualisé M0 M12 DELURSAN ® (28-35 mg/kg/j) n = 62 PLACEBO n = 64 Biopsie hépatique Randomisation Critères de jugement : 1 aire : ALAT 2 aires : marqueurs de fibrose, tolérance 126

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