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Simplifier Alléger Interrompre Pr Christine KATLAMA Hôpital Pitié Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie – Paris VI Unité INSERM 204 SFLS Tours Octobre.

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1 Simplifier Alléger Interrompre Pr Christine KATLAMA Hôpital Pitié Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie – Paris VI Unité INSERM 204 SFLS Tours Octobre 2004

2 Les Années 2000s : une nouvelle ère pour la thérapeutique antirétrovirale Puissance des traitements non seulement sur le virus mais aussi sur les métabolismes cellulaires de lorganisme Espérance de vie décuplée Pas déradication virale Peu despoir dune solution vaccinale à court terme Nécessité de sorganiser dans la durée pour maximiser lefficacité et minimiser la toxicité

3 Les points clés du choix dun traitement ARV Efficacité > 3 log sur virus sauvage Simplicité Résistance Barrière génétique élevée Régime " indulgent " Tolérance

4 Modifier un traitement chez les patients en succès immunovirologique 3 situations intolérance/toxicité simplification Traitement /prévention des complications métaboliques

5 Modifier /Simplifier Objectifs Améliorer qualité de vie / adhérence Améliorer la tolérance Prévenir / traiter les complications métaboliques

6 Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique Gestion et prévention des principaux effets indésirables : Il est recommandé de changer de traitement chaque fois que leffet indésirable est considéré comme sévère ou pouvant à terme entraîner une gêne significative pour le patient ou une mauvaise observance Mais certains effets indésirables ne nécessitent pas obligatoirement larrêt du produit présumé responsable ( on peut proposer par exemple une réduction de posologie, un traitement symptomatique ou une prise en charge spécifique devant une lipo-atrophie, une lipohypertrophie, un diabète, ou une dyslipidémie) Rapport experts JFD 2004

7 Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique Simplification thérapeutique: Cette simplification thérapeutique consiste à substituer tout ou partie du régime antirétroviral du patient. Plusieurs simplifications thérapeutiques ont été proposées: Prise unique quotidienne Traitement compact associant 2 ou 3 molécules dans un seul comprimé Diminution du nombre total de comprimés quotidiens pour certains IP, lorsquils sont associés au ritonavir à faible dose les objectifs de cette simplification sont : d améliorer la vie du patient au quotidien, de favoriser lobservance, d épargner la classe thérapeutique substituée, de maintenir une efficacité immunovirologique Rapport experts JFD 2004

8 Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique Prévention des complications: Un des autres objectifs de modifications de traitement est de réduire les complications à long terme, notamment cardiovasculaires, dont le risque est probablement en partie lié à la survenue d anomalies glucido-lipidiques Quand le traitement initial comprend 2 IN + 1 IP ou 2 IN + 1 INN, si celui-ci est bien toléré et virologiquement efficace, il doit être maintenu pendant au moins 1 an avant d envisager un changement. Il est alors possible de modifier le traitement dans une logique de simplification et/ou de limitation des effets secondaires à moyen terme Mais il est tout d abord recommandé: de ne pas modifier le traitement antirétroviral des patients en succès immunovirologique, sans raison dûment validée et après avoir pris en compte tout le passé thérapeutique du patient Rapport experts JFD 2004

9 Etudes de Switch - Switch de 2NRTIs + PI(s) à: 2 NRTIs + NNRTI 3 NRTIs - Switch de 2 NRTIs + NNRTI à 3 NRTIs -Switch dun NRTI à un autre NRTI -Switch dun IP lourd à un IP light

10 Proportion dechecs dans les études de switch comparatives 2NRTI/PI Ruiz L et al. JAIDS 2001; 27: Barriero P et al. AIDS 2000; 14: Negredo E et al. CID 2002;34: Becker et al. 8th CROI K Katlama et al. ECCMID, 2001 Martinez et al. IX IAC. Opravil M et al. J Infect Dis 2002;185: Clumeck N et al. AIDS 2001; 15: Katlama C et al. 8 th CROI 2001

11 ABC + 2 NRTIs (n=149) NVP + 2 NRTIs (n=155) PI + 2NRTIs (n= 460) Plasma HIV-1 RNA <200 c/mL 6 months No prior treatment with NNRTIs or ABC EFV + 2 NRTIs (n=156) 12 month study NEFVA The NEFA (NVP/EFV/ABC) Study Randomise Martinez E et al. 9th CROI, Abstr. LB-17 Martinez E et al. NEJM 2003;349: Randomized, multicentre, (15 sites) 3-arm, parallel, open-label study Prior mono or dual therapy : NVP :50 % EFV : 58 % ABC 46 %

12 NEFA Study Results Proportion of non-failing patients (intention-to-treat) P = Not Significant at Any Timepoint Martinez E et al. NEJM 2003;349:

13 NEFA Study Results Virological failure (VF) by previous therapy (n) Martinez E et al. NEJM 2003;349: /16 (88%) of those with virological failure on 2 NRTIs + ABC had received prior sub-optimal NRTI therapy

14 Swiss Simplified Maintenance Study Study Design PI-containing HAART Switch to ABC + COM (Trizivir >Mar 2000) Continue HIV-1 RNA undetectable 6 months induced by 6 months induced by PI-containing HAART Randomise At screening: negative for 215 ZDV resistance mutation (PBMC DNA)negative for 215 ZDV resistance mutation (PBMC DNA) <50 HIV-1 RNA copies/ml<50 HIV-1 RNA copies/ml Initial mono/dual NRTI (46%) Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185:

15 Swiss Simplified Maintenance Study à 84 sem JID % 15 % 20 % 7 % P = 0,081 p = 0,21

16 Pre-treatment with non-HAART (Prior ZDV mono/dual therapy) predicts virologic failure Failure rate Continued Simplified Prior ZDV mono/dual 4/38 (10.5%) 9/31(29.0%) No prior ZDV mono/dual 1/41 (2.4%) 4/53 (7.5%) Exposure to ZDV without HAART as predictor of failure Simplified arm:OR 5.01 (CI ; P = 0.013*) Continuation arm: OR 5.00 (CI ; P = 0.18*) All patients: OR 4.13 (CI ; P = 0.01*) * Fischer's exact test Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: Previous mono- or dual zidovudine therapy was a predictor for virologic failure in the SMT group: 9/31 patients with, vs 4/53 without prior ZDV use (P=0.013)

17 Simplifier … mais dans des associations validées

18 Modifier une Thérapeutique : Prudence.. Mr P…. HIV + Traitement ARV depuis 1995 Sous : AZT+3TC+ CBV/EFV mini-lipodystrophie, troubles sommeil changement de traitement : - AZT Ténofovir - EFV DDI Evolution de la charge virale : - Depuis 5 ans : < 200 cp/ml - M1 : < 200 cp/ml - M3 : cp/ml Mutations K65R, 41, 184, 215, 103, concentrations OK - M4 : cp/ml

19 Toutes les trinukes ne sont pas efficaces ESS30009 Open-label, randomized, multicenter trial * Randomization (1:1) stratified by HIV-1 RNA <100K or 100K c/mL Entry criteria 18 years old ART-naïve ( 14 days ART) VL 5,000 copies/mL No CD4+ restrictions Screening EFV 600mg QD + ABC/3TC FDC QD n=180 planned TDF 300mg QD + ABC/3TC FDC QD n=180 planned 48 weeks Randomize * Primary endpoint Proportion with HIV-1 RNA <50 c/mL at week 48 modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

20 ESS-30009: Proportion of subjects <50 c/mL For subjects with at least 8 weeks HIV-1 RNA data (observed analysis) N = EFV arm TDF arm % 29% modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

21 ESS30009: Week 12 NRTI Genotypic Mutations For subjects with virologic non-response to TDF + ABC/3TC (n=36 * ) Other treatment emergent NRTI mutations present: V118I (n=3), Y115F (n=3). NRTI resistance-associated mutations * Genotype unavailable for 14 subjects (11 without week 12 sample, c/mL) modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

22 Toutes les trinukes ne sont pas efficaces DDI + 3TC + TDF QD Pilot study ARV-naïve, VL >10K c/mL no K65R, M184V, L74V, or >3 TAMs at entry Study terminated early due to poor outcome High rate of genotypic resistance: –20/24 pts with M184V/I (2 seen at Wk 4) –10/24 pts with K65R; 7/10 with K65K/R mixture suggestive of evolving resistance Jemsek J, et al. 11th CROI, San Francisco, February 2004, #51 – or EOT – – VL (log 10 c/mL) Week

23 M184V K65R Tenofovir Abacavir ddI Increased selection of K65R and M184V

24 Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour Demi vie longue nécessaire PK solide+++ : attention à ne pas prendre de risque si concentration à 24 H limite Si IP : privilégier IP boostée Attention si souches mutées préexistantes Barrière elevée de sélection de résistance Risque de toxicité immédiate plus élevée( lopi)

25 NucleosideAnaloguesNNRTIsProteaseInhibitorsFusioninhibitors Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour 3TC ABC ddI TDF FTC Lamivudine Abacavir Didanosine Tenofovir Emtricitabine EFV NVP Efavirenz Nevirapine INV LPV/r AZV 908 Invirase Lopinavir/r Atazanavir Fosamprenavir

26 TDF ddI ABC EFV ATV ATV/RTV FPV/RTV Options thérapeutiques pour une prise uni-quotidienne 3TC FTC ++

27 Améliorer la qualité de vie / adhérence Réduire le nombre de gélules Simplifier la prise - évolution du DDI - Fosamprénavir Telzir - boosting IDV par ritonavir plus de contraintes diétetiques Redécouvrir les IPs: Atazanavir,Fos APV

28 Modifier le traitement pour complications

29 Origine multifactorielle de la lipoatrophie, de lhypertrophie viscérale et des troubles métaboliques Age

30 Etude MITOX A. Carr et col. JAMA 2002; 288 : Evaluation de limpact de larrêt des analogues de la thymidine (AZT/D4T) sur le tissu adipeux périphérique. Etude randomisée, ouverte sur 24 semaines. N=111 patients lipoatrophiques (D4T/AZT n=57pts, abacavir n=54 pts) Evaluation du tissu adipeux sur Dexa scan A S 24, Augmentation significative de la masse grasse périphérique dans le groupe Abacavir comparé au groupe D4T/AZT (0,39 vs 0,08 kg) (p < 0,01) 1.29 kg (36%) 0.55 kg (15%) 0.16 kg (4%) (mean change; kg)

31 Modification du traitement antirétroviral M.John et col. Abstract 700 T, Seattle CROI 2002 Etude randomisée sur 48 semaines (n=39 patients) AZT/3TC ou DDI + PI AZT/3TC/ABACAVIR D4T/3TC ou DDI+ IP AZT/3TC/ABACAVIR Critère de jugement : évolution de la masse adipeuse évaluée sur un Dexa scan à 24 et 48 semaines Dans le groupe AZT/3TC/ Abacavir (n=22), gain significatif de la graisse sous cutanée périphérique (p< 0,03) entre J0 et S48 etcomparé au groupe contrôle. Cette différence était plus marquée aux bras quaux jambes. Dans le groupe contrôle (n=17), une diminution de 0,011 kg/mois de la graisse sous cutanée périphérique des membres inférieurs était observée. N=17N=22

32 Nonuke ANRS 108 E tude randomisée, prospective, sans insu Lipoatrophie Traitement antirétroviral comportant au moins deux INRT CV < 400 copies/ml Poursuite du même traitement antirétroviral 2 INRT + IP 2 INRT + INNRT 3 INRT 2 INRT Arrêt des analogues nucléosidiques INNRT + IP Evaluation scannographique à J0, S24, S48 et S patients inclus Inclusions : février 2002 – avril 2003

33 Interrompre les traitements Les objectifs initiaux En situation de succès Améliorer qualité de vie Réduire toxicité Stimuler la réponse immunitaire anti VIH (CD4/CD8) En situation déchec Diminuer le poids de la résistance virale en diminuant la pression de sélection médicamenteuse

34 Interrompre : Améliorer la qualité de vie Réduire la toxicité Certes+++ Risque anxiété générée par absence de traitement Augmentation de la charge virale niveau préthérapeutique CD4 parallèlement à CV Risque de contamination sexuelle accrue (rupture préservatif…)

35 Interrompre pour améliorer la toxicité métabolique et la lipodystrophie ?

36 Interrompre : Améliorer la toxicité métabolique et la lipodystrophie ? Retour des paramètres lipido-glucidiques aux valeurs préthérapeutiques Pas de démontration dune amélioration franche dun syndrome lipodystrophique Essai LIPOSTOP (ANRS) : - évaluation des modifications tissulaires du tissu adipeux chez les patients en IT - en cours

37 Interrompre le traitement à visée autovaccinale ? SSIT : ceux qui " répondent " au traitement intermittent sont ceux qui ont les réponses immunitaire anti VIH les moins élevées (B. Hirschel) STIVAC : IT réponse immunitaire qui seffondre à la montée de la charge virale ( G. Carcelain ) Retrogen : mêmes conclusions ( L.Ruiz ) Pas de bénéfice de lIT pour stimuler la réponse immunitaire spécifique

38 Here Lies The Autovaccination Hypothesis "Berlin" Geneva 2001 R.I.P. Dapres B.Hirschel 2001

39 Interruption thérapeutique …… en 2004 chez des patients virologiquement contrôlés Linterruption thérapeutique conduit toujours à un rebond de la charge virale (steady state préthérapeutique ? ) Le bénéfice en terme dimmunité spécifique anti VIH est modéré et transitoire Si tendance à une diminution des rebonds biologiques au cours du temps… chez une minorité Diminution des CD4 proportionnelle au nadir de CD4 et à lintensité de la charge virale Au total : Les bénéficiaires de linterruption thérapeutique LD sont essentiellement les pts traités très précocément (CD4 > 350/mm3) Mieux vivre ; amélioration de la lipodystrophie ? Risque de transmission élevé Risque de diminuer un bénéfice immunologique

40 En pratique, linterruption dun traitement antirétroviral Est possible de façon " non dangereuse " chez les patients qui ont débuté un traitement antirétroviral avec des CD4 > 300/mm 3 Durée : plusieurs mois Est toujours possible chez un patient en situation de " rupture " avec son traitement mieux vaut pas de traitement quun traitement mal pris Suspension possible chez un patient présentant des symptômes potentiellement liés à une intolérance ++++ à ne pas recommander en situation déchec thérapeutique : la résistance virale conduit à un virus dont le fitness est altéré moins délétère cliniquement

41 Plusieurs essais dinterruption ou dintermittence en cours en France Intervac Window

42 Alléger un traitement antirétroviral

43 Réinventer le concept de HAART trithérapie - bithérapie : NNRTI + IP / 2 IP - monothérapie : IP Objectifs : - garder une puissance ARV - limiter exposition de classes : - options ultérieures - minimiser la toxicité Conditions indispensables : - si monothérapie : barrière génétique à la résistance élevée DONC IP boostée seulement Plusieurs options possibles : - traitement " light " : - demblée - ou après phase classique HAART Risque : développement de sous-espèces virales à bas bruit non contrôlées par les IP

44 Nouvelles stratégies à evaluer Type de traitement Sans nucléosides Mono-bithérapie IP Administration du traitement Stratégie induction-maintenance Traitement intermittent-intervalle fixe Traitement discontinu basé sur un nombre de CD4

45 Stratégies thérapeutiques sans NRTI Toxicité mitocondriale Nb gélules, altérations métaboliques BIKS:LPV/r + EFV 93% 76% (Ferre, IAS 2003) (40% gde 3/4 AE) PIN: LPV/SQVsgc 85% 80% (Hellinger, IAS 2003) EASIER: IDV/r + EFV 72% 53% (Stek, IAS 2003) ITT CV<400 CV<50

46 T reatment interruptions vs. Continuous therapy. The staccato study 1. Ananworanich J, et al. 2 nd IAS, Paris 2003, #LB4; 2. Dybul M, et al. PNAS 2001;98: patients (current) HIV RNA <50 c/mL Continuous therapy CD4-guided therapy Week on/week off therapy > 8 weeks follow-up (n=112) Failures* 2 of 37 (5%) 0 of 39 (0%) 19 of 36 (53%) *Failure defined as HIV RNA >500 c/mL (confirmed) during week on/week off and continuous (virologic failure for the CD4-guided arm was not defined) Regimen failures included triple nucleosides, unboosted PIs, SQV/RTV and EFV (no data on LPV/r or NVP) 1 Other studies have shown different results 2

47 Treatment interruption in chronic infection CD4/VL-guided interruption 122 patients with CD4 >500 cells/mm 3 and VL <80 c/mL Randomized to continuous HAART or CD4/VL-guided interruptions Re-initiation of HAART for: –CD4 <350 cells/mm 3 –VL >100,000 c/mL 43% remained off therapy in STI arm at Week 48 without OIs 6 (10%) had acute retroviral syndrome with interruption Ruiz L, et al.10 th CROI, Boston 2003, #65

48

49 Indinavir/r Mono-Trial 48 week pilot study 12 patients with HIV-RNA 3Mths) 1 patient died of primary CNS Lymphoma (CD4 > 600, RNA<50) 11 Patients reached week 48 3 patients with kidney stones (Tx cont.)

50 IDV/r Mono: 48 week results Level of HIV-RNA Suppression 0% 20% 40% 60% 80% 100% Study week Proportion of Patients (%) RNA cop/ml RNA cop/ml RNA cop/ml RNA cop/ml RNA < 25 cop/ml N= Kahlert et al, AIDS, 2004

51 IMANI: Kaletra-Mono study Open-label pilot study (n=30) Kaletra Dose adjusted (4 bid > 70kg) Baseline: –HIV-RNA 57% > 10 5 c/mL) –CD4: 70% <200 cells/mm 3 (mean 170/ l) 8 subjects discontinued, 2 intensified Gathe J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, #B1057

52 n=20 n=30 % of patients VL

53 OK-study: LPV/r Maintenance Open, randomized design, 24 weeks LPV/r-mono vs. continuation therapy Inclusion –LPV/r + 2 NRTIs –HIV-RNA 6 months –No hx of virologic failure 21 patients in each group Arribas J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, B4486

54 HIV-RNA <50 cp/mL (ITT, MD = F) Arribas J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, B % 100% 1 lost to follow-up 3 maintenance failures

55 OK-Study: HIV-RNA blips 01 (94 c/mL) (61 c/mL) (202 c/mL) TripleOKWeek

56 Conclusions Modifier un traitement antirétroviral maximalement efficace ? Avoir une excellente raison de le faire ++ - toxicité réelle - prévention toxicité démontrée - simplification justifiée Ne pas céder aux modes;schémas validés Developper de nouvelles stratégies thérapeutiques pour appréhender plusieurs décades dantirétroviraux


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