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1 Paediatric medicine Daniel Vasmant M.D. Ph.D. Sanofi-Aventis / Public Affairs Clinical development issues.

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1 1 Paediatric medicine Daniel Vasmant M.D. Ph.D. Sanofi-Aventis / Public Affairs Clinical development issues

2 2 Spécificités de la pédiatrie L'enfant n'est pas un petit adulte –Absorption, distribution, métabolisme et excrétion Typologie des maladies, spécifique ou différente –tumeurs –infections –affections du SNC (épilepsie, attention…) Effets atteints d'intensité différente –Organe en cours de maturation Dents Cœur Cerveau - BHE ?

3 3 Spécificités de la pédiatrie Les essais cliniques sont difficiles à mener en pédiatrie –Invasivité nombre d'échantillons Importance relative des volumes sanguins douleur - anxiété –Recrutement / consentement difficile Multiplicité des strates - classes d'âge (ICH E11) Ils sont pourtant encore plus nécessaires : –Importance des prescriptions hors AMM –Formes galéniques inappropriées –Manque de données de pharmacocinétique, d'efficacité et de sécurité

4 4 Spécificités de la pédiatrie Aspects éthiques –Pas de différence argumentaire par rapport à l'adulte –L'usage du placebo est aussi licite que chez l'adulte dans les situations d'incertitude –Les prescriptions hors AMM pourraient être assimilées à des essais … sauvages non déclarés de faible puissance Il n'est pas éthique de ne pas faire d'essais cliniques chez l'enfant

5 5 Structure et typologie des modèles Modèle descriptif Ex : Évolution de la fonction rénale en fonction de l'âge et du poids (nouveau-né, nourrisson et enfants) Modèle mécanistique Ex: Maturation des processus métaboliques, modélisée à partir des données in vitro : SimCyp, T Johnson

6 6 Composants des modèles dits "de population" Modèlestructurel e.g.Relation Dose-Conc. Relation Conc.-Effect Mécanismes physiologiques Processus de maturation Modèlestatistique Variabilités intra et inter- individuelles, inter-périodes et résiduelles Modèle de covariables Relations entre les paramètres et les caratéristiques individuelles comme l'âge et le poids

7 7 Les connaissances préalables peuvent être introduites dans les modèles de population Modèle semi-mécanistique de population Information sur le médicament chez l'adulte Information sur le médicament chez l'enfant Informations externes sur les systèmes physiologiques en jeu Informations externes sur les médicaments similaires

8 8 Prévention d'échecs de développement du médicament La forme nasale du sumatriptan dans le traitement de la migraine est très efficace chez l'adulte et le grand adolescent, mais s'avère un échec chez l'enfant... … qui peut s'expliquer par le défaut de prise en compte dans le modèle PK-PD des spécificités ontogéniques : jusqu'à l'adolescence, les enfants ont des petits pieds, et un petit nez !!!

9 9 Combinaison des données PK adultes et pédiatriques L'analyse conjointe des données PK adultes et pédiatriques de la ciclosporine a permis : –l'augmentation de la puissance de la modélisation –l'analyse de l'impact des covariables –l'identification des paramètres essentiels, pour un ensemble défini de classes d'âge Une démarche similaire avec le carboplatine a permis de proposer une règle d'ajustement posologique

10 10 Recherche de dose de l'ibuprofène dans la fermeture du canal artériel Approche séquentielle bayesienne Amélioration par ré-évaluation continue des paramètres Résultat : détermination de la dose pour un essai ultérieur de phase III, à partir d'un nombre limité de patients (20)

11 11 Recherche de dose de l'ibuprofène dans la fermeture du canal artériel

12 12 Optimisation du plan expérimental de l'essai clinique Limitation du nombre et optimisation des temps des prélèvements Limitation des effectifs Optimisation du choix des doses Éviter les prélèvements non informatifs (au- dessous de la limite de quantification, etc.) Optimisation de la méthode d'analyse des données

13 13 2- Pediatric Medicine : clinical developpement issues

14 14 To be known before setting a Paediatric Development plan Condition severity ? frequency ? available therapeutic options ? need for an adapted formulation (age range) ? Cost/size of the potential market Risk management Methodology evaluation criteria (validation, invasiveness ?) size sample/feasibility of the trial ? network of well trained investigators ?

15 15 Avenues to explore before setting a Paediatric development plan Toxicity ? in vitro in vivo toxicity in animals need for juvenile animal work ? safety profile in adults PK-PD in silico development adult PK -> children PK ? no healthy volunteers in children Methodology to optimise size sample of trials population PK concepts factorial design

16 16 When to Develop in Children: Development Scenarios according to ICH E 11 1.Diseases predominantly or exclusively affecting pediatric patients Development in children only, e.g. lung surfactant 2.Serious or life-threatening diseases, occurring in both adults and pediatric patients, for which there are currently no or limited therapeutic options Pediatric development should begin early after initial safety data and reasonable evidence of benefit 3.Other diseases and conditions Less urgent in children, start development in phase IIIb/IV

17 17 IC H E 11 The following is one possible categorization. There is, however, considerable overlap in developmental (e.g., physical, cognitive, and psychosocial) issues across the age categories. Ages are defined in completed days, months, or years. · Preterm newborn infants · Term newborn infants (0 to 27 days) · Infants and toddlers (28 days to 23 months) · Children (2 to 11 years) · Adolescents (12 to years (dependent on region))

18 18 Network for performance of clinical trials Essential for any pharmaceutical R&DEssential for any pharmaceutical R&D New science and technologies (e.g., genetics)New science and technologies (e.g., genetics) No specific Database Standards/requirements in line withStandards/requirements in line with General standards (EUDRACT)

19 19 General Drug Development Submit. Dossier PoC/PoE adults Pivotal & LT safety adults Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Animal studies: bioavailability p.o. long-term toxicities teratogenicity (rats, rabbits) Animal studies: Carcinogenicity (mouse, rat) Local tol. i.v. rabbit Mechanistic toxicity 2w i.v. toxicity rat, dog long-term toxicities (dog, monkey) In vitro assessments & animal studies - protein binding - metabolism - toxicities (short-term) Fertility, early embryonic dev, pre- /post natal toxicity, milk excretion

20 20 Integrated Pediatric Development Prepare ped. assessment Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Rat studies: Fertility, early embryonic development, pre-/post natal toxicity, juvenile tox (optional), milk excretion Submit. Dossier

21 21 Integrated Pediatric Development PoC/PoE adults Pivotal & LT safety adults Pivotal & LT safety pediatric Taste trial Bioavailability ped. formulation Prepare ped. assessment Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Decide about requested waivers / deferrals dosage form pediatric PK ped Paediatric Formulation(s) Feasability Final Market Formulation Dosage strengths defined Rat studies: Fertility, early embryonic development, pre-/post natal toxicity, juvenile tox (optional), milk excretion if needed: chronic tox in juvenile animals Submit. Dossier

22 22 Accelerated Pediatric Development PoC/PoE adults Pivotal & LT safety adults Pivotal & LT safety pediatric Taste trial Bioavailability ped. formulation Prepare ped. assessment Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Decide about requested waivers / deferrals dosage form pediatric PK ped Paediatric Formulation(s) Feasability Final Market Formulation Dosage strengths defined Rat studies: Fertility, early embryonic development, pre-/post natal toxicity, juvenile tox (optional), milk excretion if needed: chronic tox in juvenile animals Sub. Dos. adult &ped


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