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01.Eye- 1 Les voies d'administration en ophtalmologie P.L. Toutain E.N.V.T. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update 2005.

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1 01.Eye- 1 Les voies d'administration en ophtalmologie P.L. Toutain E.N.V.T. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update 2005

2 01.Eye- 2 Les voies d'administration en ophtalmologie (1) Généralités (1) : –Objectif pharmacocinétique Maintenir des concentrations efficaces dans la biophase pendant un temps approprié –Particularités de l'oeil Structure très protégée des xénobiotiques Zones non irriguées pour laisser passer la lumière Etude difficile car impossibilité de prélever localement sans modifier les échanges

3 01.Eye- 3 Les voies d'administration en ophtalmologie (2) Généralités (2): Aspects stratégiques pour la sélection d'une voie Localiser le site d'action Prise en compte des propriétés physico- chimiques du médicament Coût Compliance

4 01.Eye- 4 Site d'action et voie d'administration 2 segments séparés par le cristallin segment antérieur Cornée Uvée antérieure annexes segment postérieur Vitré Rétine Choroïde

5 01.Eye- 5 V.sanguine capsule de tenon sclère choroïde rétine V.sanguine nerf optique corps vitré corps ciliaire sous-conjonctivale iris Topique HA cristallin V.intravitréenne segment antérieur postérieur Sites d'action et voies d'accès des médicaments

6 01.Eye- 6 Vascular Tunic (Uvea):

7 01.Eye- 7 Pourquoi une voie locale est-elle impossible pour accéder au segment postérieur ? Les échanges humeur aqueuse-vitré sont très lents (0.5 mL/24h) soit 3% du débit de l'humeur aqueuse La sclère est poreuse mais la pression intraoculaire entraîne des échanges centrifuges

8 01.Eye- 8 Anatomie

9 01.Eye- 9 Les voies d'administration à l'œil Voie sanguine (générale) Voies locales segment antérieur Topique Périoculaire ( sous ténonienne antérieure ou encore appelée sous conjonctivale) Intra aqueuse segment postérieur Périoculaire : –sous-ténonienne postérieure, latérobulbaire, rétrobulbaire Intravitréenne

10 01.Eye- 10 Administration par voie générale

11 01.Eye- 11 Administration par voie sanguine L'irrigation sanguine a 2 particularités : –Impossibilité d'avoir du sang dans les structures optiques (cornée, cristallin, vitré) Ces structures sont irriguées par l'humeur aqueuse produite par les procès ciliaires qui forment le système interne d'irrigation. –La rétine appartient au système nerveux doit être protégée par une barrière hématorétinienne équivalente de la barrière hématoméningée.

12 01.Eye- 12 capsule de tenon sclère choroïde A.ciliaire ant. rétine A.ciliaire post.courte A.rétinienne centrale nerf optiqueA.ophtalmique A.ciliaire post.longue cristallin iris Débit total iris1% rétine4% Corps ciliaire10% choroïde85% corps ciliaire corps vitré Irrigation de l'oeil

13 01.Eye- 13 Irrigation de l'œil (1) Carotide interne A. ophtalmique A.rétinienne vaisseaux de l'uvée ou ciliaires (tout l'oeil sauf la rétine interne)

14 01.Eye- 14 Irrigation de l'œil (2) Système uvéal A. ophtalmique A.ciliaire antérieurA.ciliaires postérieurs A.ciliaire post-longue Cercle antérieur de l'iris A.ciliaire post-courte Couche choriopapillaire Partie externe de la rétine (cellules pigmentaires, photorécepteurs)

15 01.Eye- 15 Les barrières - hématorétinienne - hémato-aqueuse

16 01.Eye- 16 La barrière hématorétinienne La rétine est formée de 2 zones en fonction de son irrigation –Zone interne nerveuse : capillaires rétiniens –Le reste : couche choriopapillaire Pour ces deux secteurs, il y a des barrières à la diffusion des médicaments

17 01.Eye- 17 La rétine

18 01.Eye- 18 Irrigation de la rétine sclère Rétine Choroide Zones d'irrigation A.uvéales A.rétiniennes couche choriocapillaire Neurones Photorecepteurs

19 01.Eye- 19 La barrière hématorétinienne capillaires continus Jonction serrée Molécules liposolubles ou transport actif Pompe à efflux

20 01.Eye- 20 Les barrières hématorétiniennes Vaisseaux rétiniens –Endothélium à jonction sérrées –Passage transcellulaire obligatoire ce qui exige de la lipophilie ou un transport actif Interface choriorétinienne (choriocapillaire) –Les capillaires sont fénestrés (800A) Passage des protéines et pression onchotique plus élevée d'où le sens des échanges –La barrière correspond aux cellules pigmentaires (jonctions serrées)

21 01.Eye- 21 Barrière hémato-rétinienne liquide uvéale molécules - ions Passage transmembranaire Cellules pigmentées de la rétine Jonctions serrées Proteines/sens du passage des molécules

22 01.Eye- 22 Passage de la barrière hémato-rétinienne Mêmes lois que la barrière H-M lipophilie premier passage hépatique

23 01.Eye- 23 La barrière hématocamérulaire (1) Contrôle le passage du sang vers l'humeur aqueuse –Iris : endothélium des capillaires sont à jonctions serrées mais moins stables que ceux de la rétine –Corps ciliaires Endothélium non jointif Barrière formée par les cellules ciliaires claires qui possèdent des jonctions serrées (possibilité de pinocytose)

24 01.Eye- 24 La barrière hématocamérulaire Liquide tissulaire 3.2 mL.min -1 concentration en protéines : 75% du plasma Cellules pigmentées Cellules claires Jonctions serrées Humeur aqueuse Sécrétions: 3.4 L.min -1 Pinocytose: 0.04 L.min -1 (grosses molécules) Sang 125 µL.mn -1

25 01.Eye- 25 La barrière hématocamérulaire (2) Possibilité de rupture –Inflammation –Provocation d'une humeur aqueuse secondaire ex: passage de la dicloxacilline dans l'HA II alors quelle est incapable de passer dans l'HA I

26 01.Eye- 26 Humeur aqueuse : oxygénation L'HA assure le transport en O 2 (haute tension en O 2 ) La cornée prend une partie de son O 2 de l'atmosphère Une privation partielle de O 2 à la cornée entraîne un métabolisme anaérobic (A.lactique) avec perte de transparence.

27 01.Eye- 27 Application de la voie générale : Antibiothérapie

28 01.Eye- 28 Antibiothérapie par voie générale Justification de la voie générale –Biophase incertaine et changeante –Faible toxicité systémique des AB –Exigences PK

29 01.Eye- 29 Ampicilline 50 mg / kg IV Plasma conjonctive cornée humeur aqueuse iris - corps ciliaire - rétine- choroide Vitré

30 01.Eye- 30 Lipophilie et passage des tétracyclines dans les liquides oculaires Principes actifs Minocycline Doxycycline Tétracycline Oxytétracycline Lipo- solubilité ± - [ ] Plasma mg/mL [ ] H.A. mg/mL <0.3 <0.06 [ ] Vitré mg/mL <0.3 <0.06 Dose (perfusion) 1 mg/kg/h

31 01.Eye- 31 Spiramycine serum lacrimal fluid Temps (h après injection) µg/mL

32 01.Eye- 32 Administration par voie générale des antibiotiques (1) Pénicilline –choisir les plus lipophiles : ex. amoxicilline Céphalosporine 1er et 2ème génération: ne pénètrent pas la BHM même en cas d'inflammation 3ème génération : peuvent pénétrer Aminoglycosides ne passent pas Les tétracyclines Doxycycline et minocycline > 1ère génération

33 01.Eye- 33 Administration par voie générale des antibiotiques (2) Les macrolides –érythromycine : mauvaise pénétration –Spiramycine : passage Les quinolones –passage adéquat pour la pefloxacine et l ofloxacine –la ciprofloxacine peut atteindre 3 à 25% des concentrations sériques –Marbofloxacine:

34 01.Eye- 34 Marbofloxacine Voie IV –Cmax dans lHA à 3h( 0.40µg/mL) –OK pour Pasteurella, St Intermedius, enterbacteriaceae, –Non pour Pseudomonas, S. aureus, et Streptocoques

35 01.Eye- 35 Administration topique

36 01.Eye- 36 Administrations topiques Objectifs –Traitement local du segment antérieur paupières, cornée, conjonctive uvée antérieure Avantages –concentration plus élevées que par voie générale –limitation des effets systèmiques –simplicité d'administration Inconvénients –rémanence /compliance

37 01.Eye- 37 Les formes topiques Solution Suspension Emulsion Spray Pommade Lentille hydrophile Insert

38 01.Eye- 38 Les collyres

39 01.Eye- 39 Les collyres Aspects galéniques –pH = –Pression Osmotique = 6 à 15% o

40 01.Eye- 40 Collyre (1) Administration –gouttes : fornix inférieur (cul-de-sac) –irrigation oculaire (grands animaux)

41 01.Eye- 41 Collyre (2) Disposition du principe actif Elimination par voie lacrymale Absorption transcornéenne Diffusion vers la conjonctive

42 01.Eye- 42 Circuit des larmes Les glandes lacrymales libèrent le liquide lacrymal Les muscles associés au clignement des paupières répartissent la larme sur l'oeil et compriment les sacs lacrymaux Lorsque les muscles se relâchent, les sacs lacrymaux se relachent et aspirent le liquide dans le coin de l'oeil puis dans le canal lacrymal Par gravité le liquide gagne ensuite le canal nasolacrymal

43 01.Eye- 43 Drainage naso-lacrymal

44 01.Eye- 44 Administration indirecte buccale et sublinguale

45 01.Eye- 45 Collyre (3) Drainage naso-lacrymal –volume des larmes : 7 L dont 1 L pour le film précornéen et 3 L pour chaque ménisque –volume constant avec un taux de renouvellement de 16% par min soit un temps moyen de résidence de 6 min –arrivée d'une goutte de collyre (50 L) augmente le turn-over à 30%/min soit 3 min de temps de résidence

46 01.Eye- 46 Collyre (4) Drainage naso-lacrymal –La majeure partie de la goutte de collyre est perdue en sec Effets locaux –Atropine et ptyalisme Effets systémiques –La muqueuse nasale est très irriguée (équivalence à IV)

47 01.Eye- 47 Collyre (5) Drainage naso-lacrymal : effet systèmique –Le cas des bêta-bloquants Voie orale : effet de premier passage avec une faible biodisponibilité (35%), Voie nasale : pas d'effet de premier passage hépatique et équivalence à une administration IV –ex: Timolol peut réduire une tachycardie liée à l'exercice

48 01.Eye- 48 Timolol :Fréquence cardiaque post-effort Placebo drops 0.5% Timolol 1 hour after drop min after exercice mean pulse rate ±SE beats/min

49 01.Eye- 49 Disposition précornéenne de la pilocarpine Après la mise en place d'une goutte (50 L) la majeure partie est drainée en 5 min dans le canal nasolacrymal (80% de perte) Après l'élimination de l'excès de volume par drainage les concentrations diminuent par dilution progressive avec le flux de liquide lacrymal (0.66 L/min)

50 01.Eye- 50 Collyre (6) Drainage naso-lacrymal : effet toxique –Chloramphenicol et anémie aplastique –Suppression en MV du chloramphenicol chez les animaux de rente

51 01.Eye- 51 Effets secondaires du drainage naso-lacrymal –Vomissement et apomorphine –mortalité avec des anti- cholinesterases pour un glaucome –Cushing iatrogène –ralentissement de la motricité digestive et atropine

52 01.Eye- 52 Collyre (7) Drainage naso-lacrymal : recommandations pratiques –Goutte de taille < à 50 L –Pas de relation entre le volume administré et la dose –Relation concentration/dose ex: Pilocarpine 5 L à 2x10 -2M = 25 L à 1x10 -2M –Intervalle minimal de 5-10 min entre deux instillations

53 01.Eye- 53 Effet du volume des gouttes d'un collyre à la pilocarpine sur l'absorption Intraocular bioavailability Varying drug doseConstant drug dose Instillation volume ( L) AUC/dose c (min/mL) Absorbed (%) AUP/dose d (cm min -1 g -1 Peak height e (mm) K nl f (sec -1 ) AUP/dose donne l'aire sous la courbe des diamètres pupillaires pour une dose c The area under the aqueous humor drug concentration-time profile (AUC) achieved by a unit drug dose d The area under the pupillary diameter-time profile (AUP) achieved by a unit drug dose e The mean of the peak height of the change in pupillary diameter-time profile f The first-order nasolacrimal rate constant

54 01.Eye- 54 Concentrations dans l'HA de pilocarpine après 1 goutte (25 mL à M) ou plusieurs gouttes (toutes les 30 min pendant 5 h) Concentration humeur aqueuse Temps après première instillation (min) Multiple doses (25 L/0.5h) Single dose dosings

55 01.Eye- 55 Diamètre pupillaire (mm) Temps (min) Témoin 2 min 30 sec Influence sur le diamètre pupillaire d'une goutte de sérum physiologique administrée 30 sec ou 2 min après une goutte d'atropine

56 01.Eye- 56 Relation entre le volume administré ( L) et la concentration relative dans le film précornéen en fonction du temps On notera l'absence de relation volume administré / concentrations obtenues Time (min) 50 L 25 L 10 L 5 L Fraction of instilled drug concentration

57 01.Eye- 57 Collyre (8) Drainage naso-lacrymal : problème du larmoiement –Fréquence d'utilisation des alcaloïdes et bases faibles –Ils sont instables en sol neutre ou alcaline –Formulation en sel d'où l'acidité des solutions (pilocarpine, adrénaline) –Stimulation lacrymale jusqu'au retour à un pH normal (larme = 7.4) ce qui augmente le drainage –Ne pas tamponner les collyres

58 01.Eye- 58 Stratégie pour augmenter le temps de résidence des collyres Diminuer le drainage Moduler ou contrôler la libération

59 01.Eye- 59 Collyre (9) Stratégie pour augmenter le temps de contact (1) –Diminuer le drainage Polymères / viscosifiants –non mucoadhésifs –muco-adhésifs / bioadhésifs –gélifiant in situ Système colloïdaux –liposomes –nanoparticules

60 01.Eye- 60 Collyre (10) Stratégie pour augmenter le temps de contact (2) –Moduler le relargage Pommade –Contrôler le relargage Insert

61 01.Eye- 61 Collyre (11) Agents viscosifiants pour retarder le drainage –Former un gel –Qualités : hydrosolubles, transparents, tolérés, compatibles, indice de réfraction identique aux larmes, stérilisable –Naturels : alginate, gomme pectine –Synthétiques : methylcellulose hydroxyethylcellulose hydroxypropylcellulose

62 01.Eye- 62 Collyre (12) Bioadhésion à la couche de mucine du film précornéen pour retarder le drainage

63 01.Eye- 63 Polymères mucoadhésifs Hydrosoluble Polymère mucoadhésif Drug Non covalent bonds Mucin layer Corneal epithelium Polymère mucoadhésif Drug Non covalent bonds Mucin layer Corneal epithelium Non-hydrosoluble

64 01.Eye- 64 Collyre (12) La bioadhésion pour retarder le drainage –la couche de mucine du film précornéen –Polymères interpénétrant et se collant avec les glycoprotéines de la mucine –Polymères non-hydrosolubles sont renouvelés avec la mucine (15-20h) –Ex: Ac. hyaluronique, hydrogels d'acide polyacrylique ou carbopol, carboxymethylcellulose

65 01.Eye- 65 Collyre (13) Les systèmes colloïdaux pour retarder le drainage –Système colloïdaux = pseudosolution (particules solides dans une phase liquide) –Liposomes vésicules formées par des couches phospholipidiques concentriques taille de 10 nm à 10 m paroi externe chargée (+, - ou neutre) véhicule biocompatible et bioérodable ex: Dexamethasone valerate, idoxuridine (herpès simplex)

66 01.Eye- 66 Collyre (14) Les systèmes colloïdaux pour retarder le drainage –les nanoparticules nanosphère –matrice sphérique avec un réseau incluant le principe actif nanocapsules –présence d'un cavité centrale (gouttelette d'huile) entourée par une membrane polymérique.

67 01.Eye- 67 Suspension aqueuse Fine suspension avec un agent dispersant Particules retenues dans le cul-de-sac ce qui prolonge le temps de contact Nécessite de secouer le flacon –non secoué : récupération = 29% –secoué 10 fois : récupération = 53% –secoué 40 fois : récupération = 100%

68 01.Eye- 68 Crème / pommade Temps de contact plus long Pas de dilution avec les larmes Le MRT est de 200 min Interfère avec la vision Esthétique douteuse Ne pas utiliser en pré-opératoire (risque d'inclusion)

69 01.Eye- 69 Tétracycline concentration de formulations 0.1 2% pommade sérum physiologique Concentration ( g/mL) dans HA à 30 min

70 01.Eye- 70 Tétracycline 1/ L g/mL heures sol.aqueuse methylcellulose pommade

71 01.Eye- 71 Lentilles de contact Trempage d'une lentille dans une solution Peut apporter 10 fois plus qu'un collyre Libération non-contrôlée Diminution de l'oxygénation

72 01.Eye- 72 Lentille de contact Inconvénient –Risque de métabolisme anaérobie de la cornée (absence d'échange avec l'atmosphère ou interférence avec les capillaires de limbe)

73 01.Eye- 73 Lentille de contact Limites –adaptation à la forme du globe –présence d'une 3ème paupière (tarsoraphie)

74 01.Eye- 74 Insert Forme galénique solide placée dans un cul-de-sac Objectif : libération d'ordre 0 sur plusieurs jours Intérêt : glaucome qui nécessite des traitements prolongés d'où le problème de compliance

75 01.Eye- 75 Insert Hydrosoluble –Polymère hydrosoluble contenant dans sa trame le principe actif –Libération avec la dissolution –Trame : gélatine, alginate, dérivés de la cellulose –Plaque découpée en petits morceaux –On peut ajouter des agents plastifiants

76 01.Eye- 76 Alza (Ciba) –Pilo - 20 : 20 g/h –Pilo - 40 : 40 g/h membrane d'éthylène / vinyl acétate qui contrôle la libération; un bord blanc (anneau de titane) permet de repérer l'ocusert dans l'oeil se place sous la paupière Ocusert Pilo 13.4 mm 5.7 mm

77 01.Eye- 77 Ocusert Problème lié au collyre –Nécessité de faire des administrations répétées –Pic (toxicité) et vallées (terme d'inefficacité) –Insuffisance des viscosifiants, suspension, etc. –Compliance : 30 à 60% des patients ne suivent pas les recommandations pour un traitement de glaucome avec un collyre

78 01.Eye- 78 Collyre vs ocusert Ex: traitement d'un glaucome avec une solution de pilocarpine –1 goutte toutes les 5 min pendant 30 min, puis –1 goutte toues les 15 min pendant 90 min –Total 17 doses = mg de pilocarpine rem.: F% = 2-3% le reste drainage

79 01.Eye- 79 Libération in vitro de la pilocarpine à partir du système ocusert Quantité (mg) p-80 p-50 p-20 heures

80 01.Eye- 80 libération in vivo de la pilocarpine à partir du système ocusert pilo Libération de pilocarpine ( g/h) Temps (jours)

81 01.Eye- 81 Ocusert Taux de libération : 20 g/h Première heure : libère 3 fois le programme On atteint la vitesse de croisière à +6 h après la libération initiale de 0.3 mg de pilocarpine Pendant les 7 jours suivants, on libère à ±20% le programme

82 01.Eye- 82 Efficacité clinique du système ocusert (Pilo-20) Effet hypotenseur de la pilocarpine Long acting hypotensive effect of ocusert Pilo-20 device on the management of intraocular pressure of 14 patients. P, pretreatment phase; T; treatment phase (4 days) with one Ocusert Pilo-20 device in situ; R, recovery phase Jours P T R

83 01.Eye- 83 Effets obtenus avec le système ocusert TreatmentsPilocarpine/doses Percentage reduction in outflow pressure a (mean±SD) Pilocarpine eyedrops (2%) 2 drops/dose 4 doses/day 26.1 ± ± 3.63 Ocusert systems Pilo-20 Pilo-40 Pilo g/h 47.9 g/h 71.9 g/h 17.0 ± ± ± 3.18 a Percentage change in applanation pressure (mean ± SD) at 4h after medication as compared to pretreatment level.

84 01.Eye- 84 Efficacité clinique du système ocusert Comparative hypotensive activity of Ocusert Pilo-20 and 2% pilocarpine eyedrops on the reduction of intraocular pressure in 20 patients. Treatment schedule is instillation of 2 drops per dose at 8 am, 1 pm, 7 pm and 11pm for 2 days; or insertion of one nex Ocusert Pilo-20 at 8 am for 2 days ocusert eyedrop prétraitement traitement jours pression intraoculaire (mmHg)

85 01.Eye- 85 Efficacité du système ocusert Comparative miotic activity of Ocusert Pilo-20 and 2% pilocarpine eyedrops on the reduction of pupil diameter in 20 patients. Treatment schedule is instillation of 2 drops per dose at 8 am, 1 pm, 7 pm and 11pm for 2 days; or insertion of one nex Ocusert Pilo-20 at 8 am for 2 days ocusert eyedrop Jours prétraitement traitement Diametre pupillaire (mm)

86 01.Eye- 86 Disposition du médicament sur la cornée

87 01.Eye- 87 Instilled drug solution Instilled solution drainage Conjunctival absorption Tear turnover Drug protein binding Drug metabolism (especially drugs degraded by hydrolytic cleavage rather than those degraded by oxidation or reduction Precorneal area Cornea Aqueous Humour Anterior segment Disposition K abs K elim K abs K loss

88 01.Eye- 88 Devenir de la fraction non-drainée Fixation aux protéines des larmes Absorption

89 01.Eye- 89 Collyre:Devenir de la fraction non drainée f ixation aux protéines des larmes 0.6% à 1.2% (albumine, globuline...) augmentation en cas de larmoiement et d'inflammation adjonction de cethylpyrimidium qui est très affine pour les protéines

90 01.Eye- 90 Protéines L'adjonction d'albumine dans un collyre réduit la vitesse d'action (25 min) de la pilocarpine –diminution de 25% avec 1% d'albumine –diminution de 47.9% avec 3% d'albumine Même type d'effet en cas de paracentèse L'adjonction de cethylpyridinium en zone précornéenne X 10 l'activité de la pilocarpine

91 01.Eye- 91 Protéines Liquide lacrymal : 0.7% (dont 4% pour l'albumine), contre 7% dans le plasma Le stress, l'irritation, etc. augmentent la concentration HA : 0.01% (homme) à 0.05% (lapin) cela dépend de l'intégrité de la barrière. En cas de rupture, on peut atteindre les concentrations plasmatiques

92 01.Eye- 92 Instilled drug solution Precorneal area Cornea Aqueous Humour Anterior segment Disposition K abs K elim K abs K loss Absorption

93 01.Eye- 93 Collyre: Devenir de la fraction non drainée Absorption Passage de la cornée Les ions (Na + ) passent de façon active Les médicaments passent de façon passive en fonction de leur propriétés physicochimiques

94 01.Eye- 94 Le passage transcornéen

95 01.Eye- 95 Structure de la cornée Film précornéen Cornée:3 couches – 2 couches lipophiles entourant 1 couche hydrophile épithélium stroma endothélium

96 01.Eye- 96 Le film précornéen Air Couche lipidique superficielle Couche aqueuse Couche de mucine épithélium

97 01.Eye- 97 Cornea:structure corneal epithelium Bowmans membrane stroma epithelium=barrière endothelium Descemets membrane

98 01.Eye- 98 Structure de la cornée Film précornéen : 10 m = 1 L de larme –Couche superficielle de 500 à 5000 A huileuse (glande tarsale, mebonius) protège de la déssiccation. Elle est détruite par des instillations répétées –Couche aqueuse : 98% de 6 à 7 m (larme), s'évapore rapidement en l'absence de la précédente –Couche mucoïde : adhérente à l'épithélium : assure le mouillage de la cornée par la larme

99 01.Eye- 99 Structure de la cornée Epithélium cornéen –5 à 6 couches de cellules ( m) –principale barrière ; nécessite de la lipophilie car présence de jonctions serrées –joue pour les produits lipophiles le rôle de réservoir contrôlant la libération dans le stroma en fonction du caractère hydrophile –suppression en cas d'ulcère et passage de la fluorescéine dans l'humeur aqueuse (la fluorescéine est intégralement ionisée)

100 01.Eye- 100 Structure de la cornée Epithélium cornéen –Passage transcellulaire –Passage paracellulaire Certaines molécules (notamment les chargées) passent entre les cellules (ex: cromoglycate sodique) Le passage paracellulaire est augmenté par l'EDTA (produit fréquemment utilisé en ophtalmologique)

101 01.Eye- 101 Rôle de barrière et de réservoir de l'épithélium La vitesse d'élimination de la pilocarpine de l'HA et de la cornée est identique (MRT=60 min) et c'est l'épithélium qui la contrôle Si on enlève l'épithélium de la cornée, la concentration dans l'HA est X par 8 et le pic des concentrations dans l'HA est obtenu en 5 min (rôle de barrière) La pilocarpine s'accumule dans l'épithélium et 2 h après l'instillation, l'épithélium contient la majeure partie de la pilocarpine (rôle de réservoir)

102 01.Eye- 102 Structure de la cornée Le stroma (5-10 m) –au-dessus : la membrane de Bowman –sécrété par l'endothélium –structure la plus épaisse : formée de lamelles de collagène superposées (sorte d'éponge), elle peut empêcher le passage des produits très lipophiles –passage rapide pour les molécules < Da)

103 01.Eye- 103 Structure de la cornée L'endothélium –couche monocellulaire –très perméable (200 fois plus que l'épithélium) –les concentrations en médicament sont identiques dans le stroma, l'endothélium et l'humeur aqueuse

104 01.Eye- 104 Le passage transcornéen

105 01.Eye- 105 Le passage transcornéen (1) Les médicaments doivent être liposolubles et hydrosolubles –2 catégories de principes actifs solubilité fixée : stéroïdes, alcool solubilité pH-dépendante (acides faibles, bases faibles) la forme NI est la plus liposoluble

106 01.Eye- 106 Le passage transcornéen (2) Acide faible –AH A - + H + Base faible –BH + B + H + –pKa = colog de 1/Ka Ka = (A - ) (H + ) AH Ka = (B) (H + ) BH +

107 01.Eye- 107 Le passage transcornéen (3) Equilibration des formes non-ionisées –Acide faible : = 10 (pH-pKa) –Base faible : = 10 (pH-pKa) I NI I

108 01.Eye- 108 Le passage transcornéen (4) Cas des acides faibles Larmes Epithélium pH = 7.7 pH = 6.5 NI I I Aspirine : pKa= Sulfanilamide pKa = Conclusion : le passage d'un acide faible nécessite un pKa >6.5; exclusion des AINS et possibilité de passage de certains sulfamides

109 01.Eye- 109 Le passage transcornéen (5) Cas des bases faibles Larmes Epithélium pH = 7.4 pH = 6.5 NI I I Lidocaïne : pKa= Procaïne pKa = Conclusion : les bases faibles passent mieux : macrolides, alcaloïdes Rem: il faut que la forme NI soit lipophile ce qui n'est pas le cas des aminoglycosides et des polypeptides (colistine)

110 01.Eye- 110 Biodisponibilité locale de la pilocarpine après une administration avec un collyre (25 L à M) Ocular tissues Tissue size (mg) Bioavailability (% instilled dose) Cornea Aqueous humor Iris Ciliary body Lens Vitreous humor

111 01.Eye- 111 Le passage transcornéen Stratégie pour favoriser le passage –Modification du pH acidifier pour un AF alcaliniser pour un BF limite : tolérance locale –mauvaise pour les pH alcalin –mauvaise pour pH <5 formulation des bases faibles sous forme d'acide (pour augmenter la stabilité) ne pas utiliser de tampon

112 01.Eye- 112 Stratégie pour favoriser le passage –Utilisation de prodrogue on fabrique un dérivé lipophile qui va libérer le principe actif dans l'épithélium les dérivés peuvent aussi être justifiés pour des raisons de goût, solubilité, stabilité adrenaline estérifée en dipivalate d'adrenaline 10 à 20 fois plus lipophiles –0.1% de l'ester = 1% adrenaline nécessité d'estérases locales Le passage transcornéen

113 01.Eye- 113 Le passage transcornéen Stratégie pour favoriser le passage –Utilisation des prodrogues : les pairs d'ions On associe 2 ions de charge opposée ex: Na-chromoglycate (di-anion) avec un surfactant jouant le rôle de cation (dodecyl benzyl dimethyl amminium)

114 01.Eye- 114 Le passage transcornéen Stratégie pour favoriser le passage –Utilisation d'excipient abrasif : le benzalkonium Hcl Préservatif Abrasif de la cornée et facilite le passage l'inuline voit son passage x durée d'action de 5 jours après application d'une solution de 0.01%

115 01.Eye- 115 Instilled drug solution Precorneal area Cornea Aqueous Humour Anterior segment Disposition K abs K elim K abs K loss Disposition from AH

116 01.Eye- 116 Humeur aqueuse Volume : 300 L Taux de renouvellement 1%/min soit MRT = 100 min –Tension oculaire = mm Hg –Une tension trop haute gène l'accommodation et peut entraîner un déficit nutritionnel de la rétine

117 01.Eye- 117 Disposition d'un principe actif arrivé dans l'œil Distribution rapide dans le segment antérieur mais pas dans le cristallin C'est la vitesse d'arrivée à partir de la cornée qui est l'étape limitante

118 01.Eye- 118 Segment antérieur

119 01.Eye- 119 Administration périoculaire Sous-ténonienne antérieure –sous-conjonctivale Sous-ténonienne postérieure Retrobulbaire

120 01.Eye- 120 Gentamicine sous conjonctivale collyre 0.3% heures g/mL concentration HA

121 01.Eye- 121 La voie sous-conjonctivale : disposition Résorption sanguine –Effet systémique (ex: freination hypophysaire pour les corticoïdes) Traversée directe de la sclère –La sclère est poreuse –Problème de la barrière hématocamérulaire –Passage facile des corticoïdes Reflux par le trou de ponction –voie la plus importante –pour un hydrosoluble il n'y a pas de différence avec un collyre, pour une suspension : plus long

122 01.Eye- 122 La voie sous-conjonctivale sous-conjonctivale circulation générale autre oeil passage scléral fuite vers le liquide lacrymal Oeil traité Dose

123 01.Eye- 123 La voie sous-conjonctivale Avantage –C'est par cette voie que l'on obtient les meilleures concentrations dans le segment antérieur pour les antibiotiques Inconvénient –Execution –Risque de granulome

124 01.Eye- 124 Pénétration de l'hydrocortisone après une injection sous-conjonctivale (0.25 mL à 2.5%) mesurée par la concentration globale dans l'oeil Conjonctive ponctionnéenon-ponctionnéeTemps (h) Wine, Am.J.Ophtalmol., 1964, 55:362

125 01.Eye- 125 Subconjonctival Drug Dosages (given in volumes up to 1 mL) (1) Antibiotics Amikacin Ampicillin Carbenicillin Cefazolin Cephaloridine Cephalothin Erythromycin Gentamycin Kanamycin Dosage (mg) U U Lincomycin Methicillin Oxacillin Penicillin G procaine Penicillin G benzathine Streptomycin Tetracyclin Tobramycin Vancomycin

126 01.Eye- 126 Antifungals Miconazole Corticosteroids Betametasone Dexamethasone Methylprednisolone Triamcinolone Mydriatics Atropine Subconjonctival Drug Dosages (given in volumes up to 1 mL) (2) Dosage (mg)

127 01.Eye- 127 Cefazoline 22.5 mg sous-conjonctivale h µg/mL

128 01.Eye- 128 Miconazole 5 g/mL 30 mg.kg -1 IV heures Sous-conjonctivale

129 01.Eye- 129 Retrobulbaire Anesthésie –Traitement du nerf optique

130 01.Eye- 130 Intraoculaire Intracamérulaire –uvéite grave –atteinte de la face antérieure du cristallin (orgotéine) Vitré (hydrogel à 98% d'eau) –Le débit vers l'HA vers le vitré = 0.3 L/min soit 13% du débit total donc pas de passage dans ce sens –Risque toxique local (SN)

131 01.Eye- 131 Cefazoline 22.5 mg dans le vitré CMI staphylococcus aureus : g/mL jours g/mL

132 01.Eye- 132 Intravitreal dosages (given in volumes up to 0.2 mL) Drug Amikacin Ampicillin Amphotericin B Carbenicillin Cefazolin Cephaloridine Clindamycin Erythromycin Drug Gentamycin Kanamycin Lincomycin Methicillin Oxacillin Tobramycin Vancomycin Dosage (mg) Dosage (mg)

133 01.Eye- 133 Lyncomycine (1%) 250 L cornée humeur aqueuse iris - corps ciliaire g/mL minutes


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