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Le HIV M1 Virologie 2006 Pascal Poignard. HIV/AIDS: The Problem HIV/AIDS has become the worst epidemic in human history: 25 millions death since 1981.

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1 Le HIV M1 Virologie 2006 Pascal Poignard

2 HIV/AIDS: The Problem HIV/AIDS has become the worst epidemic in human history: 25 millions death since MILLLIONS INFECTED, 25 MILLIONS in AFRICA Current rates:14000/ DAY, 1/6 SECONDS

3 40 millions 4 millions 3 millions Estimations mondiales à fin 2005 Enfants et adultes Personnes vivant avec le VIH à Nouveaux cas dinfection à VIH en 2005 Décès dus au SIDA en 2005

4 Environ nouveaux cas dinfection à VIH par jour en 2005 Plus de 95% des cas dans les pays à revenu faible et moyenPlus de 95% des cas dans les pays à revenu faible et moyen Près de cas chez les enfants de moins de 15 ansPrès de cas chez les enfants de moins de 15 ans Environ cas chez ladulte (15–49 ans), dont:Environ cas chez ladulte (15–49 ans), dont: –près de 50% chez les femmes –50% environ chez les 15–24 ans

5 Lépidémie mondiale de VIH, * Lépidémie de VIH en Afrique subsaharienne, * Nombre de personnes vivant avec le VIH Prévalence du VIH en % chez ladulte (15 49) Nombre de personnes vivant avec le VIH (millions) ,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5, ,0 2,5 5,0 7,5 12,5 15,0 Prévalence du VIH en % chez ladulte (15 49) Nombre de personnes vivant avec le VIH (millions) Estimation du nombre de personnes vivant avec le VIH et de la prévalence de linfection (%) parmi les adultes Cette barre indique la fourchette autour de la valeur estimée. *Bien que les taux de prévalence en Afrique subsaharienne se soient stabilisés, le nombre réel de personnes infectées continue de progresser du fait de la croissance de la population. Appliquer le même taux de prévalence à une population croissante ne peut donner quun nombre croissant de personnes vivant avec le HIV. 10,0

6 Vue densemble de linfection à VIH à léchelle mondiale 38,6 millions de personnes [33,4 46,0 millions] vivant avec le VIH, 2005

7 Adultes (15+) et enfants vivant avec le VIH 2,7 millions [2,3 3,1 millions] [ ] [ ,4 millions] 7200 [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] 4,1 millions [3,4 6,2 millions] Nouveaux cas dinfection à VIH chez les adultes (15+) et les enfants Prévalence chez les adultes (15-49) (%) Décès dus au SIDA chez lenfant et ladulte (15+) VIH et SIDA : Statistiques et caractéristiques régionales, ,0 millions [1,7 2,3 millions] [ ] [ ] 3400 [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] 2,8 millions [2,4 3,3 millions] ,5 millions [21,6 27,4 millions] [ ] 8,3 millions [5,7 12,5 millions] [ ] 1,6 million [1,2 2,4 millions] [ ] 1,5 million [1,0 2,3 millions] 2,0 millions [1,4 2,9 millions] 38,6 millions [33,4 46,0 millions] ,5 millions [20,8 26,3 millions] [ ] 7,6 millions [5,2 11,3 millions] [ ] 1,4 million [1,1 2,0 millions] [ ] 1,1 million [ ,7 million] 1,8 million [1,3 2,7 millions] 36,2 millions [31,4 42,9 millions] 2,6 millions [2,3 3,0 millions] [ ] [ ,3 millions] 9000 [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] 3,9 millions [3,3 5,8 millions] ,1 [5,4 6,8] 0,2 [0,1 0,4] 0,4 [0,3 0,6] 0,3 [0,2 0,8] 0,5 [0,4 1,2] 1,6 [1,1 2,2] 0,8 [0,6 1,4] 0,5 [0,4 0,7] 1,0 [0,9 1,2] ,2 [5,5 7,0] 0,2 [0,1 0,3] 0,4 [0,2 0,6] 0,3 [0,2 0,7] 0,5 [0,4 0,7] 1,5 [1,1 2,0] 0,6 [0,4 1,0] 0,5 [0,3 0,6] 1,0 [0,8 1,2] 1,9 million [1,7 2,3 millions] [ ] [ ] 2300 [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] 2,6 millions [2,2 3,1 millions] Afrique subsaharienne Afrique du Nord & Moyen-Orient Asie Océanie Amérique latine Caraïbes Europe orientale & Asie centrale Amérique du Nord, Europe occidentale et centrale TOTAL REGIONS

8 Afrique Australe Prévalence du VIH chez les femmes enceintes reçues dans des services de soins prénatals, en Afrique subsaharienne, 1997/ Afrique de lOuest Prévalence médiane du VIH (%) Burkina Faso Côte d'Ivoire Ghana Sénégal Prévalence médiane du VIH (%) Afrique de lEst Ethiopie Kenya République-Unie de Tanzanie Prévalence médiane du VIH (%) 50 Mozambique Afrique du Sud Swaziland Zimbabwe Note: Analyse limitée à des sites de surveillance cohérents pour tous les pays, excepté pour lAfrique du sud (provinces) et pour le Swaziland (régions). Sources: Ministère de la Santé (Mozambique); Département de la Santé (Afrique du Sud); Ministère de la Santé et des Affaires sociales (Swaziland); Ministère de la Santé et du Bien Etre de lEnfant (Zimbabwe); Adapté de Asamoah-Odei, et al. HIV prevalence and trends in sub-Saharan Africa: no decline and large subregional differences. Lancet, 2004 (Ethiopie); Ministère de la SantéProgramme national de Lutte SIDA/MST (Kenya); Ministère de la Santé (République-Unie de Tanzanie); Conseil national de lutte contre le sida et les IST (Burkina Faso); Centre de Lutte et de Prévention des Maladies (CDC)GAPCôte d'Ivoire (Côte d'Ivoire); Services de Santé du Ghana (Ghana); Conseil National de Lutte Contre le SIDA (Sénégal).

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10 Predicted life expectancy changes due to AIDS in some African countries Country Previous 2010 Angola Botswana Lesotho Mozambique Rwanda South Africa Zambia (av. age in years)

11 HIV est un Rétrovirus

12 FAMILLE DES RETROVIRIDAE Oncovirinaea (Virus Oncogènes) Group B Mouse mammary tumor virusMMTV Souris Group C Avian sarcoma virusASV Poulet Murine leukemia virus MLVSouris Feline leukemia virus Félins Bovine leukemia virus Bovins Human T-cell leukemia virus-I HTLV IHomme Human T-cell leukemia virus-II HTLV II Group D Mason-Pfizer monkey virus MPMVSinge Spumavirinae Simian foamy virus SFVSinge Human foamy virus HFVHomme Feline syncytial virus FSVFélins Bovine syncytial virus BSVBovins Lentivirinae (Virus Lents) Visna/maedi virus MVV/VisnaMouton Equine infectious anemia virus EIAVCheval Caprine arthritis encephalitis virus CAEVChèvre Simian immunodeficiency virus SIVSinge Human immunodeficiency virus-1 HIV-1Homme Human immunodeficiency virus-2 HIV-2Homme

13 Caractéristiques des Rétrovirus Virus à ARN (simple brin + non segmenté) Enveloppés (gp denveloppe) Transcription inverse de lARN viral en ADN double brin (transcriptase inverse ou RT) qui sintègre dans le génome cellulaire (provirus) Organisation génomique: gag: matrice, capside, nucléoprotéines pol: RT et Intégrase env: SU et TM

14 Membrane virale Glycoproteines denveloppe (Env) génome viral Protéines de structure (Gag) Protéines à activité enzymatique (Pol) SCHEMA SIMPLIFIE DUNE PARTICULE RETROVIRALE

15 Morphologie des particules rétrovirales Type A MMTVMLVALV MPMV BLV/HTLVHIVHFV

16 Caractéristiques des Rétrovirus Une organisation génomique similaire: - gag (group antigen) - pol (polymerase) - env (envelope) Communs à tous les rétrovirus

17 Reconnaissance et fixation du virus au récepteur exprimé à la surface cellulaire Rôle de la glycoprotéine externe SU Fusion entre membrane virale et membrane cellulaire Rôle de la glycoproteine transmembranaire TM Décapsidation du génome ARN et Reverse Transcription Rôle de la protéine RT Transport du génome vers le noyau Passif pour les Oncovirus: nécessité de division cellulaire Actif pour les Lentivirus: sintègrent en absence de division Intégration de lADN viral au génome cellulaire Rôle de la proteine IN Les étapes clés du cycle rétroviral Transcription du génome viral Traduction Assemblage et bourgeonnement des particules virales Rôle majeur des protéines Gag

18 Transcriptase Inverse (RT, Reverse Transcriptase ) ARN + simple brin Intermédiaire ARN/ADN Dégradation matrice ARN Par activité RNaseH => ADN simple brin Synthèse 2 ème brin ADN ADN double brin => Intégration au génome cellulaire: Integrase Caractéristiques des Rétrovirus

19 HIV (Human Immunodeficiency Virus) = Un rétrovirus complexe appartenant à la famille des LENTIVIRUS

20 Pan troglodytes Cercocebusatys Cercopithecuslhoesti Cercopithecusalbogularis Colobus guereza Chlorocebus aethiops SIVs are found naturally in African primates where they are not known to be associated with any disease. Importantly, a number of divergent lineages or types of SIV have been identified.The general rule seems to be that each infected primate species has its own specific SIV. Origine

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23 Cycle de réplication

24 EXPRESSION DU GENOME DU VIRUS HIV-1 9 gènes/ORF

25 15 protéines 6 protéines de structure: MA, CA, NC, P6, gp120, gp41 6 protéines accessoires: tat, vif, vpu, vpr, rev, nef 3 enzymes: protéase, reverse transcriptase, intégrase

26 HIV: 9 ORF, 15 protéines Bloque activité de APOBEC3G (enzyme cellulaire qui inhibe la réplication rétrovirale)

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30 Structure

31 Average size: 145nm 4900 Gag proteins Average size: nm Gag proteins HIV-1 core: CA Structure

32 Viral envelope gp120 gp41

33 HIV-1 entry

34 HIV entry From Weiss C.D.

35 Cellules cibles du HIV Lymphocytes T CD4+, helper Monocytes, macrophages Cellules dendritiques

36 Transmission du HIV Virus fragile dans lenvironnement (pas de transmission par cohabitation, salive, …) Horizontale: par le sang, sexuelle Verticale: mère a enfant (transplacentaire, accouchement, allaitement) Virus libre / cellules infectées ? Met en jeu DC au point d'entrée? Réplication au niveau des ganglions locaux puis dissémination.

37 Evolution naturelle de linfection par HIV

38 Progression from HIV infection to AIDS Time varies - several months to >12 years Affected by - inocula type and amount of virus - strain and virulence of virus - overall health of host - other infections present - anti-HIV therapy - genetic disposition

39 Réponse immune

40 Réponse immune durant linfection par le HIV-1

41 Echappement au système immunitaire Anticorps - Variabilité - Structure des gp denveloppe Cellules T CD8: -Mutations épitope T -Down régulation MHC classe I (Nef) -Latence / réservoirs -Effet sur la maturation des T CD8

42 Pathogenèse Déplétion en T CD4 qui conduit à limmunodéficience: Mécanisme direct: atteinte massive des CD4 mémoire lors de la primo- infection Mécanisme indirect: augmentation de la susceptibilité à lapoptose, diminution des fonctions thymiques, hyperactivation du système immunitaire

43 amaigrissement démence Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes

44 Hair leukoplakia (Latent EBV) CMV retinitis Kaposis sarcoma (KSHV) Mycobacteria avium complex Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes

45 ELISA for HIV antibody Microplate ELISA for HIV antibody: coloured wells indicate reactivity Diagnostic

46 Western Blot HIV-1 Western Blot Lane1: Positive Control Lane 2: Negative Control Sample A: Negative Sample B: Indeterminate Sample C: Positive Diagnostic

47 Traitements de linfection par le HIV Inhibiteurs de la RT, nucléosidiques (AZT, ddC, ddI) et non-nucléosidiques (Nevirapine) Inhibiteurs de la protéase (Saquinavir, Ritonavir, Indinavir…) Inhibiteurs de lentrée (T20, corécepteurs?) Inhibiteurs de lIntégrase? Nécessité de cocktails

48 Vaccin du SIDA ?

49 Vaccin du SIDA: aux limites de limmunité. Pourquoi?

50 Dans le cas de toutes les infections pour lesquelles un vaccin efficace existe, les sujets infectés lors dune infection naturelle sont ensuite protégés en cas de nouveau contact avec le même pathogène. - Les vaccins copient la réponse immunitaire naturelle pour entrainer une protection. - On peut étudier lorigine de la protection

51 Personne na jamais guéri de linfection par le HIV, na jamais éliminé le virus du SIDA. La protection contre le HIV par une réponse immunitaire est-elle possible? Un vaccin devra faire mieux que la réponse immunitaire naturelle.

52 Pourquoi un vaccin du SIDA est-il possible?

53 Sujets exposés non-infectés: toujours un mystère! - faibles réponses T, responsables?? - pas danticorps, sauf au niveau mucosal?? - mécanisme immunitaire? - facteurs génétiques? (autres que délétion CCR5) Sujets non-progresseurs: la réplication virale est controlée par les cellules T chez de rares individus. Les raisons despérer (1)

54 Les raisons despérer (2) Un vaccin de type atténué peut entrainer une protection totale chez le singe: -mécanisme reste mystérieux -souche vaccinale et infectieuse similaires -approche impossible chez lhomme Les anticorps neutralisants peuvent protéger contre linfection chez le singe.

55 Quelle réponse immunitaire pour un vaccin du SIDA?

56 Immunité induite par les vaccins

57 La meilleure réponse pour obtenir une protection complète serait linduction par le vaccin danticorps neutralisants. Les anticorps neutralisants bloquent lentrée du virus dans les cellules, très tôt dans le cycle de réplication. Ces anticorps sont en très grande partie à lorigine de la protection dans la plupart des vaccins. Ils protègent contre linfection par le HIV dans les modèles animaux.

58 Vaccin-Antigène Anticorps Cellule B B mémoire Plasmocyte Cellule T T mémoire T tueuse Cytokines T auxilaire Macrophage Cellule infectée Cellule infectée détruite par une cellule T tueuse

59 Ab Vaccins visant à induire la production danticorps

60 HIV-1 entrée

61 neutralizing Abs: Polyclonal sera Human monoclonal antibodies: few available viral challenge PROTECTION

62 Les cellules T cytotoxiques détruisent les cellules infectées. Elles pourraient empêcher les cellules nouvellement infectées de disséminer linfection. Et aider les anticorps à contrôler précocement linfection, à empêcher son installation, à lavorter: probable mécanisme de la plupart des vaccins. Pour HIV il ny a pas dévidence quune infection puisse avorter.

63 Une fois linfection établie, les cellules T CTL pourraient limiter la réplication du virus et ralentir la progression de la maladie. Probablement leffet le plus favorable quon puisse attendre dun vaccin basé sur les cellules T (la plupart actuellement). Dans les modèles animaux du SIDA, aucun vaccin induisant des cellules T cytotoxiques na démontré de capacité à empêcher linfection.

64 Les cellules T CD8 controlent la réplication du virus. Quel est le mécanisme exact? En tuant directement ou en secrétant des cytokines (IFN)? Pourrait orienter sur le type de vaccin à utiliser. De plus, lévaluation actuelle des vaccins est basée sur la production dIFN.

65 Les buts dun vaccin du SIDA?

66 3 buts potentiels pour un vaccin du SIDA: - prévenir linfection: bloquer létablissement dune infection persistente est le but ultime (Anticorps neutralisants) - ne pas prévenir linfection mais diminuer la réplication virale (cellules T) et ainsi prolonger la vie des individus infectés - réduire la transmission du HIV

67 0 40% 60% 95% Effet sur la transmission dun vaccin partiellement efficace

68 Approches actuelles Essais en cours

69 Vaccins stimulant essentiellement les cellules T Approches: -ADN nu -utilisation dautres virus (adeno virus, vaccinia virus) -utilisation de cellules présentatrices des antigènes, cellules dendritiques -vaccin atténué pratiquement impossible Stimulation de cellules T au meme niveau que ceux obtenus chez le singe difficiles chez lhomme (très différent chez la souris).

70 35 essais vaccinaux en cours, la plupart basés sur linduction de cellules T tueuses Gènes utilisés: gag, pol, nef, env Sous-types: généralement B ou C Multiples protocoles dimmunisation. Vaccins stimulant essentiellement les cellules T

71 Vaccins stimulant essentiellement la production danticorps neutralisants

72 Viral envelope gp120 gp41

73 Immunization with recombinant gp120: The Vaxgen phase III trial gp120

74 Vaccin du SIDA: les difficultés

75 Variabilité énorme: une cible en perpétuel mouvement. - Capacité à muter - Capacité à recombiner - Réplication rapide:10 milliards de virus produits chaque jour Problème aussi bien pour les anticorps que pour les cellules T; Les vaccins doivent correspondre aux souches circulant dans la population à vacciner (sous-type au minimum). Si le vaccin ne prévient pas complètement linfection, risque déchappement. Difficultés (1)

76 The HIV/AIDS Pandemic: HIV-1 group M subtypes UNAIDS estimates HIV infects 40 million people, the majority of whom reside in sub-Saharan Africa.UNAIDS estimates HIV infects 40 million people, the majority of whom reside in sub-Saharan Africa. Tremendous viral genetic variation has been found.Tremendous viral genetic variation has been found. The majority of variants cluster in the HIV-1 group M subtypes.The majority of variants cluster in the HIV-1 group M subtypes.

77 Difficultés (2) HIV est un rétrovirus qui établit une infection qui persiste toute la vie de lindividu (intégration). Si linfection est établie, on ne peut plus léliminer. Le seul espoir est alors de la controler. Les cellules infectées peuvent etre invisibles au système immunitaire.

78 Difficultés (3) Nous ne savons pas induire danticorps neutralisant le HIV. Les anticorps neutralisant peuvent empecher linfection. Linfection naturelle ninduit pas danticorps neutralisant à large spectre. Pratiquement aucun candidat vaccinal en essai chez lhomme (echec de Vaxgene).

79 Difficultés (4) Pas de modèle animal pratique et peu couteux. Pas de modèle souris. Le meilleur modèle est le macaque infecté par le SIV. - Valeur prédictive, en particulier en terme de réponses T? Résultats transposables à lhomme dans quelle mesure? - Certains aspects du système immunitaire encore mal caractérisés. Manque de réactifs. - Cher et nombre de singe limité. - Hétérogénéité des populations de singe, des virus utilisés. Problème de standardisation.

80 Difficultés (5) Dans le cas de toutes les infections pour lesquelles un vaccin efficace existe, les sujets infectés lors dune infection naturelle sont ensuite protégés en cas de nouveau contact avec le même pathogène. - Les vaccins copient la réponse immunitaire naturelle pour entrainer une protection. - On peut étudier lorigine de la protection Quelle est le role exact des différentes composantes de la réponse immunitaire dans la protection? Personne na jamais guéri de linfection par le HIV, na jamais éliminé le virus du SIDA.

81 Difficultés (6) Quels antigènes utiliser dans un vaccin? Les candidats vaccinaux actuels mélangent différents antigènes. Pas détude systématique encore réalisée.

82 Difficultés (7) Les essais cliniques sont longs, difficiles, onéreux. Phase I: évaluer la tolérance et l'absence d'effets secondaires chez des sujets le plus souvent volontaires sains Phase II: tolérance, déclenchement dune réponse immunitaire? Phase III: tolérance, déclenchement dune réponse immunitaire, efficacité? Une seule étude de phase III a été effectuée (5ans).

83 Les essais cliniques sont longs, difficiles, onéreux. Choix des candidats à tester compliqué. Difficultés dorganisation en particulier dans les pays en voie de développement (infrastructures, couts, personnel formé, responsabilité, propriété intellectuelle…). Test chez les population à haut risque difficile à organiser.

84 Difficultés (8) Financement en progression mais encore insuffisant pour progresser rapidement. A lheure actuelle: 700 millions de dollars par an. 300 à 400 millions de dollars en plus sont estimés nécessaires. Nécessité de la participation du secteur privé (production), de la plus grande participation des pays en voie de développement, de programmes intégrés (The Enterprise, CHAVI, IAVI).

85 CONCLUSION. Tous les vaccins actuels ont été développés de façon empirique. Avec le SIDA, cest la première fois que les immunologistes doivent développer un vrai vaccin. Une meilleure connaissance fondamentale du système immunitaire et de nouvelles idées sont nécessaires.

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