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Place de létude immunologique du LCR dans la SEP Bruno Brochet, service de Neurologie, Pôle de Neurosciences Cliniques, CHU de Bordeaux 13 juin 2008, Carcassonne.

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1 Place de létude immunologique du LCR dans la SEP Bruno Brochet, service de Neurologie, Pôle de Neurosciences Cliniques, CHU de Bordeaux 13 juin 2008, Carcassonne

2 Historique Greenfield et Carmichael (1925) Courbe à lor colloïdal et sérologie syphilis négative Kabat (1942) « Increase in gamma globulin (that) was not a reflection of the blood picture » Lowenthal (1959) Aspect oligoclonal des gamma-globulines Link (1967) IgG Link et Kostulas (1983) Iso-électrofocalisation

3 Données du LCR dans la SEP Diagnostic différentiel Cellules - pléiocytose ( 5 cellules) : fréquente dans la SEP : habituellement entre 10 et 20 cellules mononucléées si > 50 : rechercher diagnostic différentiel Protéinorachie - habituellement normale ou légèrement augmentée (exception : association avec PRN) - si > 1 g/l : rechercher diagnostic différentiel Diagnostic positif = Immunologie Synthèse Intrathécale - index IgG - profil oligoclonal (PO)

4 Technique de référence Isoélectrofocalisation (IEF) LCR et sérum (> 95 % des CDMS) À défaut immunofixation (IF) sensibilisée (sensibilité un peu moindre) Gel dagarose plus spécifique, mais moins sensible et grande variabilité Bandes - présentes dans le LCR et absentes du sérum - ou plus de bandes dans le LCR que dans le sérum

5 Résultats en isoélectrofocalisation Pas de bande oligoclonale IgG dans le LCR ni dans le sérum = négatif Bandes oligoclonales IgG à la fois dans le LCR et le sérum = négatif ( réaction inflammatoire systémique = pas de valeur) Bande monoclonale dans le LCR non retrouvée dans le sérum = douteux Au moins 2 bandes oligoclonales dans le LCR non retrouvées dans le sérum = évocateur dune inflammation du SNC (ex. SEP) Plus de bandes dans le LCR que dans le sérum = évocateur dune inflammation du SNC (ex. SEP) Link et Huang. Journal of Neuroimmunology 2006;180:17-28.

6 Isoélectrofocalisation 1, 2, 3, 4 :autres maladies neurologiques 5, 6 :NORB (PO) 7, 8 :PRN (PO) SEP (PO) Link et Huang. Journal of Neuroimmunology 2006;180:17-28.

7 Profil oligoclonal 1- Yu et al. Brain 1989;112: Rudick et al. J Neuroimmunol 93;8-14. Asiatiques : fréquence PO inférieure (environ 33 %) 1 Parfois PO absent au début (si diagnostic douteux, répéter la PL peut être discuté). Problème de la technique plus ou moins sensible. Disparition secondaire avec la même technique : - en faveur encéphalomyélite aiguë disséminée (EMAD) - ne disparaît pas dans la SEP 2

8 Bande unique dans le LCR 1- Davies et al. Neurology 2003;60: Moins fréquente en isoélectrofocalisation quen immunofixation : réexaminer le LCR en isoélectrofocalisation Si index IgG élevé : considérer comme un profil oligoclonal Étude de 27 patients 1 : après 2 ans en moyenne : - conversion à PO dans 1/3 des cas, - persistance dune bande dans 1/2 - et normalisation pour les autres Ne pas négliger risque exceptionnel de lymphome B

9 Index IgG de Link 1- Rinker et al. Neurology 2007;69: Ratio (IgG LCR / IgG Sérum) / (ALB LCR / ALB Sérum) N < 0,60 à 0,70 (selon laboratoires) Elevé dans 70 % des cas de SEP définie Moins sensible que PO et rarement élevé en labsence de PO, mais possible Autres méthodes : formules de Schuller, Tourtelotte… Ratio albumine : si clairement élevé, reconsidérer le diagnostic Index IgG plus élevé chez Noirs Américains 1

10 Autres pathologies avec PO Infections (méningites, Lyme, neuro-syphilis, trypanosomiase…) Après infection SN : possibilité de disparition secondaire du PO, parfois tardive Syndromes paranéoplasiques Neuro-lupus, neuro-Gougerot-Sjögren : moins fréquent mais possible (environ 40 %) Neuro-sarcoïdose et Neuro-Behcet : rare

11 Critères diagnostiques McDonald McDonald et al. Ann Neurol 2001;50: Polman et al. Ann Neurol 2005;58: CSF « helpful when imaging criteria fall short, when they lack specificity (as in the older patient), or when the clinical presentation is atypical » Dissémination dans lespace : - MRI or 2 or more MRI-detected lesions consistent with MS and positive CSF

12 Valeur diagnostique: névrites optiques Nilsson et al : 110 NORB suivies 30 ans, 86 analysables : 34 patients ont développé une SEP certaine (40 %) LCR anormal (DO ou cellules) : OR CDMS = 2,7 À 15 ans LCR+LCR– CDMS49 %23 %

13 Névrites optiques (ONTT) Rolak et al. ONTT trial. Neurology 1996;46: % PO selon laspect initial en IRM IRM NIRM aN DO+28 %73 % % CDMS à 2 ans: valeur ajoutée /IRM IRM NIRM aN DO–0 %20 % DO+18 %33 %

14 Myélites (étude de 125 SCI médullaires) 2 lésions et LCR + Ou Polman IRM, lésions et LCR + Mc Donald IRM, 2001 Polman IRM, 2005 Sensibilité % 68% Spécificité % 61% Précision% 65% Ruet et al., lésions et LCR : plus sensible que IRM mais moins spécifique. Critère combiné (« ou ») : meilleur compromis A la fin du suivi: 79 SEP (dont 68 CD) et 46 Myélites isolées Durée de suivi: SEP cliniquement définie n=68 : 4,3 années (ET=1,7) Myélites aiguës de cause indéterminée n=46 : 4,5 années (ET= 1,6)

15 Syndromes cliniquement isolés Tintoré et al. Neurology 2003;60: Valeur pour prédire survenue du 2 e épisode (139 patients, suivi 3 ans) SensibilitéSpécificitéPrécision 3 B/T sur 471 %69 %70 % 2 lésions et PO78 %63 %67 % 3 B/T ou 2 lésions et PO 87 %56 %65 % B/T = critères de Barkhof et Tintoré

16 Tintore et al., 2008 Etude de 415 SCI : délai deuxième poussée Indépendamment de lIRM la présence dun PO augmente X1,7 le risque de « conversion » vers une SEP CD Tintore et al., Neurology Mar 25;70(13 Pt 2):

17 Thompson A.J., Montalban X., Barkhof F., Brochet B., Filippi M., Miller D.H., Polman C.H., Stevenson V.L., McDonald W.I. Diagnostic criteria for primary progressive multiple sclerosis: a position paper. Ann Neurol 2000;47: Critères Thompson et al « Evidence of abnormal intrathecal synthesis of IgG is required. This is usually provided by the presence of oligoclonal bands in the CSF that are not paired to bands in the serum or a raised IgG index. » Critères diagnostiques des SEP-PP

18 Critères Thompson 2000 Thompson A.J. et al. Ann Neurol 2000;47:

19 Polman C.H. et al. Ann Neurol 2005;58: Insidious neurological progression suggestive of MS One year of disease progression (retrospectively or prospectively determined) and Two of the following: a. Positive brain MRI (nine T2 lesions or four or more T2 lesions with positive VEP) b. Positive spinal cord MRI (two focal T2 lesions) c. Positive CSF Critères du diagnostic de SEP-PP 2005 Méfiance vis-à-vis des SEP PP à LCR -

20 Comparaison critères SEP-PP avec ou sans LCR (Magnims) Sastre-Garriga et al. ECTRIMS 2007, P356. IRMLCR% sensibilité 3 B/T–63 % Swanton*–71,2 % Thompson–81,5 % Polman2 sur 391 % 2 lésions (C/M)+89 % 3 B/T+96 % Swanton+96 % * 1 lésion dans 2 sites parmi : Péri V, Juxta Cx, Fosse post, Moelle (Lancet Neurol 2007) B/T : critères de Barkhof et Tintoré - C/M : Cerveau/moelle

21 1- Stendahl-Brodin et Link. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980;43: Zeman et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;43: Amato et al. J Neurol Sci 1999;68: Annunziatan et al. J Neurol Sci 2006;244: Koch et al. Eur J Neurol 2007;14: Tintore et al., Neurology Mar 25;70(13 Pt 2): Résultats en faveur dune valeur pronostique -SEP sans PO : plus bénigne ? : plusieurs études 1,2,3 -Effet plus marqué IFN sur progression ? 4 Etudes récentes à plus grandes échelles: r ésultats négatifs -Koch et al Wang et al. - ECTRIMS Tintore et al., Valeur pronostique : résultats contradictoires

22 Absence de valeur pronostique dans les SCI Etude de 415 SCI : pas deffet sur EDSS à la fin de suivi (Tintore et al., 2008): « When adjusting by baseline MRI, age, gender, and time on treatment, the presence or absence of OB was not associated with differences in time or percentages of patients reaching an EDSS equal or higher than 3.0 »

23 Répéter la ponction lombaire a-t-il un intérêt pour le diagnostic ? Renouveler la PL nest pas utile dans un but diagnostique sauf : - en cas de résultats inexploitables (problème technique) - en cas de persistance dun doute diagnostique (par exemple : encéphalomyélite aiguë disséminée)

24 Valeur pronostique dans les formes PP ?? Wolinsky et al. Journal of the Neurological Sciences 2003;206: LCR+LCR–p Gd+ (%)15,0 %10,6 %NS Charge lésionnelle < 0,001 Brain fraction0,86 NS 938 patients avec SEP PP inclus dans étude PROMISE

25 Magliozzi et al. Brain 2007;130: composés de lymphocytes B organes lymphoïdes tertiaires néoformés dans des maladies auto-immunes (très similaires aux organes lymphoïdes secondaires) mise en évidence dans les formes SP au niveau des méninges secondaire au passage sous-arachnoïdien des cellules Origine des IgG ? Follicules lymphoïdes

26 Magliozzi et al. Brain 2007;130: Follicules lymphoïdes au niveau des méninges

27 Rejdak et al. Neurology 2004;63: Giovannoni. Disease Markers 2006;22: Biomarqueurs inflammation : - multiples, aucun validé et reproductible (petites études) Nitrates (production NO) Perte tissulaire : - Myéline PBM - Corrélations entre marqueurs de la production de NO et ceux de latteinte axonale. - Gliose - Réparation - Marqueurs de latteinte axonale… Biomarqueurs : pas dutilité établie en clinique

28 Marqueurs de latteinte axonale Teunissen et al., Lancet Neurol 2005

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31 Bonnes pratiques - Respect des indications: le diagnostic devant un SCI ou une suspicion de SEP PP - Exploitation optimale du prélèvement: bonne technique (IEF) avec tube de sérum. - Prévention de la douleur - Prévenir la thrombophlébite - Information éclairée du patient Quelle procédure technique et quelles mesures de bonne pratique recommander ?

32 Il existe actuellement des moyens efficaces pour prévenir les douleurs liées à la PL et la survenue dun syndrome post-PL - utilisation daiguilles fines à section atraumatique de type Sprotte rounded ou Whitacre pencil-point - apposition dun pansement dEMLA ® idéalement 120 minutes avant la ponction (sur peau saine). Le MEOPA peut être utilisé, il est alors recommandé deffectuer une surveillance accrue pour un patient sous opioïdes et de maintenir un contact verbal durant lexécution du geste. Bonnes pratiques : prévention de la douleur En cas de céphalées post-PL (avec brèche), un blood patch doit être effectué pour soulager le patient

33 Limiter au maximum les facteurs qui semblent contribuer aux thrombophlébites : - la présence dune brèche dans la dure-mère - et la réalisation quasi concomitante dune cure de corticoïdes à fortes doses Bonnes pratiques : prévenir le risque de thrombophlébite Le recours aux aiguilles 22G pointues diminue considérablement le risque de brèche, Sassurer de labsence de brèche symptomatique et de syndrome post-PL, avant de débuter les corticoïdes

34 Conclusion La PL est utile devant un SCI ou une suspicion de SEP PP


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