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Neuro Oncologie et Immunologie Neuro Oncologie et Immunologie Chantal Campello Chantal Campello CHU Nîmes CHU Nîmes FNLR FNLR 24 septembre 2011 24 septembre.

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1 Neuro Oncologie et Immunologie Neuro Oncologie et Immunologie Chantal Campello Chantal Campello CHU Nîmes CHU Nîmes FNLR FNLR 24 septembre septembre 2011

2 Place de l immunologie dans la Neuro-oncologie Place de l immunologie dans la Neuro-oncologie Syndromes paranéoplasiques Syndromes paranéoplasiques Thérapeutique anti angiogénique Thérapeutique anti angiogénique Autres types dImmunothérapie Autres types dImmunothérapie

3 Syndromes paranéoplasiques < 1% < 1% Atteinte du système nerveux // Cancer Atteinte du système nerveux // Cancer Ni Métastases Ni Métastases Ni complications : Ni complications : –infectieuses, métaboliques, carentielles ou iatrogènes Symptomatologie subaigue Symptomatologie subaigue

4 Hypothèse auto immune Hypothèse auto immune Processus auto immun Processus auto immun –Ac dirigés contre la tumeur, SN –immunité croisée LCR LCR –Lymphocytose –Proteinorachie –Ig, BOC Biopsie Biopsie –Lymphocytes T

5 Physiopathologie Physiopathologie Ac / ag intra cellulaire Ac / ag intra cellulaire –Médiation cellulaire => Mort neuronale => Sd Neuro irréversible Perte neuronale Perte neuronale Gliose Gliose Cellules inflammatoires Cellules inflammatoires Ac / ag de membrane Ac / ag de membrane => Réversibilité possible => Réversibilité possible

6

7 Incidence de lorigine paranéoplasique en fonction du syndrome J.Honnorat PNS Orphanet Journal of rare diseases 2007 Lambert Eaton 60% Lambert Eaton 60% Ataxies cérébelleuses subaigues 50% Ataxies cérébelleuses subaigues 50% Opso-myoclonus enfant 50% Opso-myoclonus enfant 50% Ganglioneuronopathies subaigue 20% Ganglioneuronopathies subaigue 20% Opso-myoclonus adulte 20% Opso-myoclonus adulte 20% Neuropathies sensitivo-motrices 10% Neuropathies sensitivo-motrices 10% Encéphalomyélites 10% Encéphalomyélites 10% Dermatomyosites 10% Dermatomyosites 10%

8 Anti HU Graus et al Brain 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosur Psy 2009 Anti HU Graus et al Brain 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosur Psy 2009 Age median:63 ans Age median:63 ans 75% hommes 75% hommes Cancer Cancer Poumon, 85,6% ( CPPC 66,4%) Poumon, 85,6% ( CPPC 66,4%) Prostate, digestif… Prostate, digestif… Syndromes neurologiques Syndromes neurologiques –Neuropathie sensitive (54%), ataxie cérébelleuse (10,5%), encéphalomyélite (11%), dysautonomie (4%) Survie médiane Survie médiane 10 mois 10 mois

9 Anti YO Peterson et al, Neurology 1992 Rojas et al, Neurology 2000 Anti YO Peterson et al, Neurology 1992 Rojas et al, Neurology 2000 Age médian: 61 ans Age médian: 61 ans Cancer Cancer –sein, ovaire –Cause du décés > 50% Ataxie cérebelleuse subaigue Ataxie cérebelleuse subaigue Survie médiane Survie médiane –100 mois (sein) –22 mois

10 Anti CV2 Yu et al Ann Neurol 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosurger Psy 2009 Anti CV2 Yu et al Ann Neurol 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosurger Psy 2009 Age moyen: 61 ans ( 72% hommes) Age moyen: 61 ans ( 72% hommes) Cancer Cancer Thoracique :CPPC 58%, thymome 15% Thoracique :CPPC 58%, thymome 15% Extra thoracique: prostate, utérus… Extra thoracique: prostate, utérus… Syndromes neurologiques : Syndromes neurologiques : Neuropathie (74%), ataxie cérébelleuse (61%), neuropathie optique (17%), chorée (10%) Neuropathie (74%), ataxie cérébelleuse (61%), neuropathie optique (17%), chorée (10%) Survie médiane 33 mois Survie médiane 33 mois +/- Anti Hu +/- Anti Hu

11 Anti récepteurs NMDA Dalmau et al, Ann Neurol 2007, Lancet Neurol 2009, 2011 Anti récepteurs NMDA Dalmau et al, Ann Neurol 2007, Lancet Neurol 2009, 2011 Encéphalite au tableau clinique stéréotypé Encéphalite au tableau clinique stéréotypé

12 Encéphalites avec Ac anti NMDAR Encéphalites avec Ac anti NMDAR > 400 pts en 3 ans > 400 pts en 3 ans –80% : femmes > 18 ans, tératome ovarien –LCR, IRM Peuvent être « dysimmunitaires » Peuvent être « dysimmunitaires » Ac dirigés contre Ac dirigés contre –Ag hippocampiques –extra cellulaires = > Réversibilité possible ! Résection tumorale Résection tumorale Immunothérapie: Immunothérapie: –Corticoides, IVIg, Pl échanges, Rituximab..

13 Prise en charge Reconnaitre le syndrome Prise en charge Reconnaitre le syndrome Installation subaigue Installation subaigue SN central SN central –Encephalite limbique, NO, ataxie, myélite –Encéphalomyélite SN périphérique SN périphérique –Neuronopathies sensitives, neuropathie Jonction neuro musculaire Jonction neuro musculaire –SLE, myasthénie SN autonome SN autonome

14 Prise en charge Bilan neurologique paraclinique Eliminer autre cause Eliminer autre cause IRM IRM EMG EMG PL …… PL …… Ac onconeuronaux => orientation 80% des cas précèdent la tumeur Ac onconeuronaux => orientation 80% des cas précèdent la tumeur Identifier le cancer sous jacent Identifier le cancer sous jacent Scanner TAP Scanner TAP –si (-) Tep scan (EFNS, 2006) Bilan gynécologique +/- endoscopie Bilan gynécologique +/- endoscopie Bilan testiculaire ( anti Ma2) Bilan testiculaire ( anti Ma2)

15 Intérêt du Pet Scan corps entier au 8-FDG Younes-Mhenni et al, Brain 2004 Intérêt du Pet Scan corps entier au 8-FDG Younes-Mhenni et al, Brain patients, explorations non concluantes 20 patients, explorations non concluantes 12 anti HU, 2 CV2, 4 YO, 1 amphiphysin, et 1 Ri 12 anti HU, 2 CV2, 4 YO, 1 amphiphysin, et 1 Ri Prise de traceur : 85% Prise de traceur : 85% Tumeur prouvée 70% Tumeur prouvée 70% –CPPC 8, sein 2, poumon 2, ovaire 1, thymome 1 Sensibilité 94 % Sensibilité 94 % Spécificité 30% Spécificité 30%

16 Prise en charge Prise en charge Traitement le plus précoce possible Traitement le plus précoce possible –Enlever la tumeur…….. Biopsie gg (méta) Biopsie gg (méta) Exploration chirurgicale ! Exploration chirurgicale ! –// Immuno-modulation suppression IgIV, stéroides, échanges p, Cyclophosphamide…… IgIV, stéroides, échanges p, Cyclophosphamide…… En labsence de cancer retrouvé En labsence de cancer retrouvé Examen clinique / 3 mois Examen clinique / 3 mois TAP et Tep scan / 6 mois TAP et Tep scan / 6 mois Pendant 5 ans Pendant 5 ans

17 SPN défini SPN défini –Sd classique + cancer développé dans les 5 ans –Sd non classique amélioré ou guéri après trt du cancer sans rémission spontanée possible –Sd non classique avec Ac et cancer dans les 5 ans –Sd neurologique et Ac bien caractérisés SPN possible SPN possible –Sd classique, pas dAc, ni de cancer mais facteurs de risques –Sd neurologique + Ac sans cancer –Sd non classique, pas dAc, cancer développé dans les 5 ans

18 PNS Euronetwork consortium 2000 et 2008 Giometo et al, Arch Neurol 2010 PNS Euronetwork consortium 2000 et 2008 Giometo et al, Arch Neurol 2010 Caractéristiques biologiques et types de tumeurs Caractéristiques biologiques et types de tumeurs

19 Glioblastomes Apport de lImmunologie 3/100000/an CBTRUS /100000/an CBTRUS 2008 > 14/ après 65 ans > 14/ après 65 ans MS: 12 à 15 mois MS: 12 à 15 mois –Radio-chimiothérapie concomitantes (Stupp, 2005) –25% de survie à 2 ans (Stupp, 2009) Récidive inéluctable Récidive inéluctable Aucun traitement de 2° ligne validé ! Aucun traitement de 2° ligne validé ! Evolution toujours mortelle Evolution toujours mortelle

20 Tumeurs angiogéniques et invasives Forte vascularisation Forte vascularisation Infiltration à distance Infiltration à distance –Voies longues et le long des vx

21 Angiogénèse Fabrication de vaisseaux à partir de vx préexistants Fabrication de vaisseaux à partir de vx préexistants Folkman N.Engl.J.Med 1971 Folkman N.Engl.J.Med 1971 –Croissance dépendante de langiogénèse Apport de nutriments et dO2 Apport de nutriments et dO2 Croissance tumorale Croissance tumorale => Hypoxie et nécrose => H1F1a VEGF +++, PDGF, bFGF => Perméablité capillaire C endothéliales Matrice extra cellulaire (Intégrines)

22 Inhibition de langiogénèse Stratégies Inhibition de langiogénèse Stratégies Cibles (Guillamo 2005) Cibles (Guillamo 2005) –VEGF, VEGFR –Inhibiteurs de intégrines (Stupp 2010)…… Mais suspension transitoire ! Mais suspension transitoire ! –Effet cytostatique sur prolifération => maintien du trt Ciblage dune seule cible Ciblage dune seule cible => Risque déchappement => Risque déchappement

23 En pratique… Quelle utilisation ? En pratique… Quelle utilisation ? Anticorps monoclonal anti VEGF Anticorps monoclonal anti VEGF –Bevacizumab Avastin* ( 93% humain) Vredenburgh 2007, Friedman 2009 Vredenburgh 2007, Friedman 2009 ½ vie par voie IV 21 Jours ½ vie par voie IV 21 Jours Blocage Blocage –Angiogénèse –Perméabilité capillaire => Oedème Traitement des GB en récidive aux USA (FDA) Traitement des GB en récidive aux USA (FDA) Non accepté par lEMA

24 Résultats dessais cliniques Phase 2 Vredenburgh 2007, GUIU 2008, Friedman /- Irinotecan +/- Irinotecan –non supérieur Réponses 60% Réponses 60% Médiane de survie 9 mois Médiane de survie 9 mois Survie sans progression Survie sans progression – 40-50% à 6 mois

25 Toxicité Grade 3 Toxicité Grade 3 BV alone (n=84), % BV+CPT-11 (n=79), % Hemorrhage Central Nervous System (CNS) hemorrhage Central Nervous System (CNS) hemorrhage (n=1) 1.3% (n=1) 1.3% Gastrointestinal Perforation Arterial thromboembolic event (ATE) Venous thromboembolic event (VTE) Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) Proteinuria Wound Healing Complication Congestive Heart Failure Infection Cloughesy, ASCO, 2008

26 Comment utiliser le Bévacizumab ? Glioblastomes en récidive Glioblastomes en récidive Après validation en RCP +++ Après validation en RCP +++ –Bénéfices/risques –10mg/m2, toutes les 2 semaines Réévaluation de la réponse tumorale à limagerie Réévaluation de la réponse tumorale à limagerie Modification du passage du produit de contraste Modification du passage du produit de contraste –Critères de Mac Douglas Réponse en fonction de la prise de contraste Réponse en fonction de la prise de contraste –RANO (Wen et al,Clin Onco 2010) Critère associé: hypersignal en Flair Critère associé: hypersignal en Flair

27 Modalités déchappement Modalités déchappement Progression sans prise de contraste Progression sans prise de contraste Norden, Lancet Neuro 2008 Iwomoto, Neurology 2009 Norden, Lancet Neuro 2008 Iwomoto, Neurology 2009 Récidive avec pdc Récidive avec pdc –Locale 46% –A distance 16%

28 Bévacizumab et radionécrose Bévacizumab et radionécrose 3 Etudes 3 Etudes 2 Rétrospectives (Gonzalez, 2007, sur 8 pts, Torcuator, 2009 sur 6 pts) 2 Rétrospectives (Gonzalez, 2007, sur 8 pts, Torcuator, 2009 sur 6 pts) 1 Randomisée (Levin, 2010) 1 Randomisée (Levin, 2010) – Prise de contraste entre 48 et 79% et hypersignal Flair entre 49 et 60% Arrêt de la progression nécrotique par de la perméabilité et de lœdème vasogénique Arrêt de la progression nécrotique par de la perméabilité et de lœdème vasogénique

29 les facteurs de croissance les facteurs de croissance EGFR –Surexpression dans les GB (1) Prolifération, invasion angiogénèse Apoptose –Facteur de mauvais pronostic –Etudes sur inhibiteurs EGFRvIII (mutant) Résultats contradictoires –Mais patients non sélectionnés

30

31 Immunothérapie active spécifique Clin Cancer Res 2005 Cellules dendritiques Cellules dendritiques –« sentinelles » –présentent aux lymphocytes T les ag But But –« charger » ces cellules dag tumoraux personnalisés => réponse spécifique, en épargnant le tissu sain Résultats Résultats Positifs en 2005 ( 12 pts), moindres en 2006, De Vleeschouwer (56 pts) Positifs en 2005 ( 12 pts), moindres en 2006, De Vleeschouwer (56 pts)

32 Conclusions…. Conclusions…. Associations thérapeutiques … Associations thérapeutiques … The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)


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