Phases 2 des nouveaux ARV  Etude AI438011 : BMS-663068, prodrogue de BMS- 626529 (inhibiteur d’attachement)  TAF (prodrogue de TFV) –Etude 292-0102 –Etude.

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1 Phases 2 des nouveaux ARV  Etude AI438011 : BMS-663068, prodrogue de BMS- 626529 (inhibiteur d’attachement)  TAF (prodrogue de TFV) –Etude 292-0102 –Etude 299-0102  Etude MK1439007 : doravirine (inhibiteur non nucléosidique de la réverse transcriptase)  Etude LATTE : cabotegravir (inhibiteur d’intégrase)

2 Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR 25 mg qd + TDF/FTC DOR 50 mg qd + TDF/FTC DOR 100 mg qd + TDF/FTC DOR 200 mg qd + TDF/FTC EFV 600 mg qd + TDF/FTC  Phase IIb, partie 1  Schéma Randomisation* 1 : 1 : 1 : 1 : 1 Double aveugle Naïfs d’ARV ARN VIH > 1 000 c/ml CD4 ≥ 100/mm 3 S24S96 Sans insu S36 DOR 100 mg + TDF/FTC  Objectif –Critères de jugement % ARN VIH < 40 c/ml à S24 (comparaisons des estimations pour la sélection de la dose de DOR), ITT, NC=E Tolérance : générale à S24, événements indésirables du SNC pré-spécifiés à S8 et S24 * Randomisation stratifiée sur ARN VIH (> ou ≤ 100 000 c/ml) Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB DOR 100 mg + TDF/FTC Etude MK1439007 Double aveugle

3 DOR 100 mg qd + TDF/FTC EFV 600 mg qd + TDF/FTC  Phase IIb, partie 2  Schéma Randomisation 1 : 1 Double aveugle Naïfs d’ARV ARN VIH > 1 000 c/ml CD4 ≥ 100/mm 3 S96  Objectifs –Evénements indésirables du SNC, S8 Parties 1 et 2 combinées (DOR 100 mg vs EFV) –Efficacité et tolérance, S48 : partie 1 seulement ; S96 : parties 1 et 2 % avec ARN VIH < 40 c/ml, < 200 c/ml, approche NC=E pour données manquantes Modification des CD4, approche en échec observé Tolérance : événements indésirables, paramètres biologiques n = 66 Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007

4 DOR qd EFV 600 mg 25 mg n = 40 50 mg n = 43 100 mg n = 42 200 mg n = 41 n = 42 Age médianGlobalement : 35 ans ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,54,84,5 ARN VIH > 100 000 c/ml28 %30 %29 % 31 % CD4/mm 3, médiane385431352403383 Sous-type B88 %79 %81 %88 %86 % Interruption avant S249,8 %9,3 %4,8 %7,3 %16,3 % Pour événement indésirable*12102 Perdu de vue00113 Retrait consentement21011 Décision médicale11011 Interruption avant S489,8 %18,6 %14,3 %12,2 %23,3 % Pour EI / perte d’efficacité1 / 03 / 12 / 00 / 12 / 1 Perdu de vue / retrait consentement / autre0 / 2 / 1 1 / 1 / 22 / 1 /13 / 2 /1 Caractéristiques initiales et devenir (Partie 1) * DOR 25 mg : stupeur (n = 1), DOR 50 mg: douleur abdominale/nausée/insomnie (n = 1), trouble du sommeil (n = 1), DOR 100 mg : hallucinations (n = 1), EFV : dysesthésies (n = 1), hallucinations (n = 1) Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB, Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007

5 DOR 100 mg, n = 108EFV 600 mg, n = 108 Age médian, années ; femme, %35 ; 8 %34 ; 6 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,6 ARN VIH > 100 000 c/ml35 %37 % CD4/mm 3, médiane402430 Evénements indésirables à S8, toutes causes (Parties 1 et 2) Caractéristiques initiales (Parties 1 et 2) DOR 100 mgEFV 600 mg Vertiges9,3 %27,8 % Insomnie2,8 %6,5 % Rêves anormaux / Cauchemars16,7 % / 8,3 %5,6 % / 5,6 % Hallucinations2,8 %0,9 % Dépression1,9 %0,9 % Somnolence00,9 % Troubles de l’attention2,8 %0 Idées suicidaires0,9 %0 % patients avec ≥ 1 EI du SNC DOR 100 mg n = 108 EFV 600 mg n = 108 22,2 %43,5 %  (IC 95 %) : - 21,3 (- 33,2 ; - 8,8) Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007

6 Réponse au traitement, ARN VIH < 40 c/ml (ITT, NC = E)  Modification moyenne des CD4/mm 3 à S48 – DOR toutes doses : + 168 – EFV : + 179 Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB, Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 80,0 76,2 71,4 78,0 64,3 0 20 40 60 80 100 32/4032/4127/42 32/4230/40 72,5 72,1 76,2 82,9 71,4 29/4034/4130/42 31/4332/42 S24 S48 DOR 25 mg DOR 50 mg DOR 100 mg DOR 200 mg EFV DOR 25 mg DOR 50 mg DOR 100 mg DOR 200 mg EFV % Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007

7 ARN VIH < 40 c/ml (ITT, NC = E) à S48 selon ARN VIH à l’inclusion Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 % Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007

8  Définition échec virologique –Non réponse : ARN VIH ne devenant pas < 40 c/ml à S24, ou –Rebond : après réponse initiale avec ARN VIH < 40 c/ml, 2 ARN VIH consécutifs ≥ 40 c/ml à au moins 1 semaine d’intervalle, à ou après S24  Critères pour réalisation d’un test de résistance –ARN VIH > 500 c/ml DOR toutes doses, n = 166EFV, n = 42 ARN VIH ≥ 40 c/ml27 (16,3 %)6 (14,3 %) Test de résistance réalisé61 Emergence de mutations aux INNTI1*0 Emergence de mutations aux INTI00 * K101K/E Résistance à l’échec virologique, S48 Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007

9 DOR qd EFV 600 mg n = 42 25 mg n = 40 50 mg n = 43 100 mg n = 42 200 mg n = 41 EI grave (aucun lié au traitement)10 %2,3 %4,8 %2,4 %9,5 % Arrêt du traitement pour EI, n14202 EI lié au traitement40 %46,5 %16,7 %43,9 %57,1 % Vertiges, n120210 Rêves anormaux, n39234 Diarrhée, n41124 Nausées, n 14441 Fatigue, n24152 Evénements indésirables cliniques à S48 (Partie 1) Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007

10 DOR qd EFV 600 mg n = 42 25 mg n = 40 50 mg n = 43 100 mg n = 42 200 mg n = 41 Plaquettes, grade 2 / grade 30 / 0 1 / 00 / 10 / 0 LDL-cholestérol, grade 1 / grade 22 / 11 / 02 / 13 / 07 / 1 Cholestérol total, grade 1 / grade 23 / 01 / 12 / 04 / 010 / 3 Glucose, grade 1 / grade 22 / 15 / 21 / 12 / 15 / 1 Créatinine, grade 200010 ASAT, grade 1 / grade 2 / grade 35 / 0 / 11 / 2 / 13 / 0 / 03 / 2 / 06 / 2 / 0 ALAT, grade 1 / grade 24 / 04 / 31 / 02 / 16 / 0 Phosphatase alcaline, grade 121015 Lipase, grade 1 / grade 2 / grade 3-43 / 5 / 12 / 2 / 17 / 2 / 22 / 4 / 07 / 5 / 0 Anomalies biologiques à S48 (Partie 1), n Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007

11  Conclusion –Chez les patients infectés par le VIH, naïfs d’antirétroviraux, DOR 100 mg qd + TDF/FTC a un taux plus faible d’événements du SNC à S8 que EFV + TDF/FTC –DOR 25 à 200 mg qd pour 48 semaines a une efficacité virologique et immunologique similaire à EFV avec un taux faible de développement de mutations de résistance et une bonne tolérance –La dose de DOR 100 mg qd a été sélectionnée pour le développement futur Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Etude MK1439007 : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Etude MK1439007