Les hormones hypothalamo-hypophysaires 4e année de pharmacie Les hormones hypothalamo- hypophysaires (HHH) interviennent dans les fonctions essentielles de l’organisme: reproduction, survie, croissance. L’ axe HH est un système qui définit 4 niveaux: Niveau hypothalamique: La topologie explique le rôle de l’Hypothalamus qui est constitué de 14 noyaux gris *2 en relation avec la post hypophyse: noyau supraoptique et noyau supra ventriculaire (NPV et NSO) *12 contrôlent l ’antéhypophyse dont les neurones sont nommés parvocellulaires. Les neurohormones parviennent à l’antéhypophyse via le système porte: Ces Hormones activent ou inhibent l’activité antéhypophysaire. Elles sont nommées: *releasing Hormone ou factor * et inhibiting Hormone ou factor

Niveau hypophysaire: L’ HP est de petite taille (0,6gr) reliée à l’HT par la tige pituitaire. Elle est située dans la selle turcique(protection rigide de l’os sphénoïde) Elle est composée de 2 loges d’origines embryonnaires différentes qui fonctionnent de manière indépendantes: *L antéhypophyse , une glande endocrine, contient des cellules en nombre limité qui ont des fonctions différentes. Elles sont spécialisées dans la synthèse et le stockage d’hormones agissant sur des glandes endocrines différentes . planche suivante *La post hypophyse est d’origine nerveuse: lieu de stockage et de libération de neurohormones d’origine hypothalamique.

Niveau glandulaire: Sous l’action des HP (stimulines...), les glandes endocrines sécrètent: Les H Thyroïdiennes, les H Surrénaliennes, les H Gonadiques… Niveau tissulaire: l Lieu ou se déroule cette cascade d’action hormonale;

caractéristiques des sécrétions HT-HP Concentration: CC des H.HT < CC des H.HP < CC des H Glandulaires → amplification exponentielle du message Mode d’action: Sécrétions HT pulsatiles ultradiennes: 20 à 30 pulses /j : toutes les 45 à 90min Sécrétion HT pulsatile = stimulation synchrone des neurones Sécrétion HT non pulsatile en plateau =stimulation aléatoire des neurones (ADH) Sécrétions HP pulsatiles circadiennes (1 pulse/j) ou infradiennes (1/mois voire plus)

Sécrétion non pulsatile ADH

Hormones hypothalamiques( neurohormones) Releasing hormones (libérines) TRH: thyrotropin releasing hormone (Tripeptide) GnRH(LHRH): gonadotropin releasing hormone (Décapeptide) CRH (CRF): corticotropin releasing hormone ( Peptide 41 a.a) ADH « effet additionnel » GHRH : growth hormone releasing hormone( Peptide 14 a.a) MRH : melanoreleasing hormone ( factor) ( Peptide 14 a.a) TRH + TSH + PRL+GH GnRH + FSH + LH ACTH CRH + GHRH + GH (STH) MRH + alpha MSH

Inhibiting hormones(factor) : ( statines ) GIF: growth inhibiting factor ( peptide 14 aa) PIF: prolactine inhibiting factor ( dopamine) GIF - GH+ PRL+ TSH PIF - Prolactine

Hormones hypophysaires : Dérivés de la proopiomélanocortine (POMC) planche suivante POMC = 265 aa = précurseur de : ACTH(39aa) : adrenocorticotropic hormone βLipotropine βEndorphine Alpha MSH dérivé de la POMC ( hypophyse intermédiaire, vie fœtale)

proopiomélanocortine : P.O.M.C : : Hypophyse antérieure: 1 39 164 ACTH Beta lipotropine Beta endorphine Hypophyse intermédiaire: 1 39 164 BN/ analogie structurale entre ACTH et alpha MSH 1 14 Alpha MSH

TSH, FSH, LH et HCG ( placenta essentiellement) Glycoprotéines: TSH, FSH, LH et HCG ( placenta essentiellement) 4 H constituées 2 CHAINES :  (identique) et β (spécifique de l’Hormone) *TSH: Thyroid stimulating hormone  Thyroïde  T3 et T4 *FSH: Follicle stimulating hormone ovaires follicules+++ testicules spermatogénèse *LH: Luthéinizing hormone ovaires ovulation progestérone testicules testostérone *HCG: hormone chorionique gonadotrope(placenta) corps jaune(3mois) Chaines β de HCG et LH analogues chaineβ chaine récepteur membranaire

Somatomammotropines: GH et PRL structures analogues dérivent d’un gène ancestral commun 42% d’homologie GH :Growth hormone os IGF1 Autres tissus PRL: Prolactine: montée de lait, SR, ovaires, testicules, reins, foie. (même type de récepteur!!)

HORMONES DE LA POST-HYPOPHYSE tyr cyst Ileu cyst pro leu gly ocytocine glu Asn Phe cyst pro arg gly vasopressine (ADH) glu asn * Différence : 2 acides minés en 3 et 8 * Arg- vasopressine humaine *Lys-vasopressine rhino *Minirin = desmopressine= DDAVP= traitement du D.I.N HORMONES DE LA POST-HYPOPHYSE

AXE DE L’ADH Définition:  ADH synthétisée par NSO et NPV hypothalamiques stockée et sécrétée par la post hypophysaire Seuil de sécrétion 284mosm/kg L’osmolalité plasmatique : cc de particules dissoutes exerçant un pouvoir osmotique par rapport aux molécules d’eau, exprimée en mosm/ kg de plasma. L’ Osmolalité est mesurée par cryoscopie( diminution du point de congélation) L’ Osmolalité plasmatique calculée: * 2( Na+ + k+) + urée +glucose (mmol/L) *2(Na+) + urée + glucose…. Osmolalité plasmatique = 285 -295 mosm/Kg →L’ Osmolalité urinaire = osmolarité urinaire = 30- 1300 ( 500-600mosm/kg ou L) L’ Osmolarité urinaire calculée = 2( Na+ + k+) + urée

▪ Agit au niveau du rein ▪ Absorption de l’eau libre( 20L/J) Rôle de l’ADH : ▪ Agit au niveau du rein ▪ Absorption de l’eau libre( 20L/J) ▪ Se fixe sur le R =RV2 (AMPc) des cellules tubulaires AMPc PKc  CREB  transcription aquaporine2 ( canal H2O urine/sang)  transcription inhibée par Li Autres actions par le biais de : *RV1(IP3) : contraction muscles lisse ( Vx) stimule glycogénolyse stimule adhésion plaquettaire *RV2 ( AMPc): sécrétion facteur 8 et Von Willebrand *RV3 : sécrétion ACTH *Au niveau du SNC: neurotransmetteur qui agit sur comportement social de l’individu: ↑ ↑ attachement Ocytocine idem: stimulée par tétées, par la diminution du rapport P4/E2 Contraction utérine ( syntocinon)

Hyperosmolalité Hypovolémie Hypotension, nicotine, morphine ADH V2 (AMPC) V1(IP3) Vasoconstriction des artérioles Aquaporine2 Autres actions : glycogénolyse, agrégation plaquettaire fact de la coag, sécrétion ACTH Pathologies : insuffisance de sécrétion : diabète insipide hypophysaire insuffisance d’action : diabète insipide néphrogénique excès (production ectopique) : sécrétion inappropriée d’ADH

Régulation de la sécrétion de l’ADH  Hypertonie plasmatique: osmolalité > 284 mosm/kg  ADH (réabsorption de l’eau) Osmorécepteurs à proximité des NSO et NPV Centre de la soif à proximité des osmorécepteurs ( sensible à 285 mosm/kg) Diminution pression artérielle : Barorécepteurs ( crosse aortique, sinus carotidiens) Hypovolémie: Volorécepteurs ( oreillette gauche) Ces3 types de récepteurs agissent via le nerf vague  HT Autres facteurs: ADH CRH ▪ cortisol ACTH cortisol Stress, douleur( ≈ ocytocine)  ADH

Pathologies touchant l’axe de l’ADH: Insuffisance en ADH: diabète insipide Excès d’ADH: sécrétion inappropriée d’ADH

Le diabète insipide Clinique: Polyurie:6à8 litres /jour, densité urinaire ≈ celle de l’eau polydipsie: insatiable, ininterrompue ( même la nuit) Biologie: Examens de routine normaux le plus souvent: Glycémie, calcémie, ionogramme: K+ normal Na+ parfois augmenté→ exclusion du diabète sucré, de l’hypercalcémie et de l’hypokaliémie causes de la polyurie. Osmolalité plasmatique ↑ osmolarité urinaire ↓ Epreuve de restriction hydrique met en évidence la possibilité ou non pour le patient de concentrer ses urines, quand il est privé d’eau. **Impossibilité de concentrer ses urines=absence d’ADH ou absence de l’action de l’ADH

Epreuve de restriction hydrique à pratiquer en milieu hospitalier pour: Surveiller :la pression artérielle, le poids mesurer: diurèse ,osmolalités plasmatique et urinaire Calculer la clearance de l’eau libre Doser l’ADH si possible car difficile. Résultats de l’épreuve Epreuve normale: *Bien supportée *densité urinaire ↑ volume urinaire ↓ *Clearance de l’eau libre négative C H2O = V - 1 – U osm P osm V= débit urinaire en ml /min Uosm= osmolalité urinaire Posm= osmolalité plasmatique Normalement il y a augmentation de l’ADH plasmatique

Epreuve anormale: mal supportée, perte de poids par déshydratation, urines diluées, CH2O (+), ADH basse. Au dosage de l’ADH on lui préfère : L e test à l’ADH ou test au dDAVP ( dD-arginine-Vasopressine) dDAVP ou minirin ou desmopressine est un analogue structural de l’ADH : Avec Effet antidiurétique 1000 fois plus fort effet pressif normal . Ce test fait la différence entre : * le diabète insipide vrai ( déficit en ADH) * le diabète insipide néphrogénique pour le diabète insipide vrai : c’est un test diagnostic thérapeutique Causes du diabète insipide vrai :déficit congénital en ADH ( gène chr 20) Lésion traumatique du cerveau, tumeur région hypothalamo- hypophysaire Maladies de système(sarcoïdose, hémopathies) maladies autoimmunes… Causes du diabète néphrogénique(ADH inefficace): déficit du récepteur V2R (chr Xq28) ou déficit du gène de l’aquaporine 2(chr 12q 13) Ou bien acquis par insuffisance rénale chronique ou traitement au lithium

Conduite à tenir devant une polyurie, polydipsie Eliminer polyurie osmotique par diabète sucré, polyurie par hypercalcémie polyurie par hypokaliémie polyurie hypotonique densité urinaire < 1005, osmolarité urinaire <200mosm/l absence d’hyponatrémie (Na+ normal ou augmenté) osmolalité plasmatique> 200mosm/l restriction hydrique volume U ↓, Osm U ↑ volume U ≈ , Osm U ≈ Potomanie diabète insipide test au dDAVP (minirin) volume U ↓ Osm U ↑ Volume U≈ Osm U≈ Diabète insipide vrai diabète insipide néphrogénique

Syndrome de Schwartz Bartter ou SIAD(syndrome inappropriée d’antidiurèse) ou SIADH ( sécrétion inappropriée d’ADH) L’ADH est augmentée par rapport à l’hypoosmolalité plasmatique. Clinique: L’hypoosmolalité peut être cliniquement latente. Si la natrémie est < à 125mmol/l, elle se traduit par des signes neurologiques (reflet de l’hyperhydratation intracellulaire): obnubilation, confusion, coma, Convulsion. Biologie: *Hyponatrémie, hypoosmolalité plasmatique, hématocrite et protidémie souvent diminués. *Natriurèse conservée > 20mmol/l . *L’ADH non obligatoirement inappropriée à la natrémie. *L’épreuve de restriction hydrique améliore la symptomatologie clinique et biologique(Epreuve à valeur diagnostique et thérapeutique)

Etiologies Sécrétion ectopique de l’ADH(extra-hypothalamique): *syndrome paranéoplasique: cancers bronchiques, duodénaux, pancréatiques, urétraux, prostatique, thymomes , sarcomes… * pathologies broncho-pulmonaires :pneumopathies bactériennes, tuberculose, insuffisance respiratoire. Pathologies neurologiques * traumas-crâniens, méningites, tumeurs cérébrales, accidents cérébraux. * médicaments: prozac