Biomarqueurs circulants et tumeurs solides en pratique Anne-Sophie Gauchez Pôle Biologie CHU Grenoble

Les marqueurs tumoraux circulants dans la pathologie tumorale Idéalement, Présents et exprimés lors de la transformation maligne Absents dans la cellule normale Détectent un Ag spécifique de la tumeur En réalité, Ag associés aux tumeurs Ag exprimés en quantité plus importante que dans la cellule normale

A ce jour, les marqueurs tumoraux donnent des informations biologiques pertinentes une fois le diagnostic de cancer réalisé - Témoin des caractéristiques secondaires de la cellule maligne - Témoin de stade de différenciation cellulaire

Pourquoi des marqueurs circulants? Examen non invasif Prélèvements itératifs  Paramètres facilement accessibles (liquides biologiques: sang, LCR, liquide de ponction, liquide d’ascite…)  Non opérateur dépendant

Pour mettre en place un traitement, il faut impérativement une cible Cible:  clinique  imagerie conventionnelle (IRM, échographie..) Problème des élévations infra-cliniques et de l’absence de spécificité du marqueur Intérêt pour la recherche de tumeur primitive (CUP syndrome)

En pratique, Un marqueur ne devra être utilisé que dans les seules situations ou sa détection conduit à des décisions cliniques susceptibles d’améliorer:  la survie globale du patient  la survie sans maladie (survie sans récidive)  la qualité de vie  d’optimiser le coût de traitement

Marqueur tumoral: témoin précoce  Élévation marqueurs tumoraux10 6 cellules  Imagerie conventionnelle10 9 cellulles  Signes cliniques10 12 cellules  Mais problème de spécificité  Problème de standardisation des marqueurs

FNCLCC: pas de marqueurs tumoraux sériques CBNPC Société de pneumologie de langue française: - CBPC: NSE - CBNPC: ACE et cyfra 21-1 Cyfra 21.1:  cytokératine 19 (CK19), 400 aa, 40 kDa  40-60% corrélation avec évolution clinique (CBNPC) ACE:  Au diagnostic, élévation 30 à 40% CBNPC (méta hépatiques+++) LDH:  Valeur pronostique CBPC NSE:  Origine neuro-ectopique  Suivi CBPC SCC:  Au diagnostic, élévation 20 à 30% CBNPC  Suivi CBNPC TPA  > 170U/mL spécificité 95%, sensibilité 40% CBNPC

CEA, Cyfra21-1 and SCC in non-small cell lung cancer Moro D et al Lung Cancer 1995; 13(2): CBNPC ACE, Cyfra 21-1 et SCC  ACE et Cyfra 21-1 élevédiminution survie  Cyfra 21-1 (p ) Suivi CBNPC ACE et cyfra 21-1

Étude rétrospective 148 CBPC au diagnostic: chromogranine A, pro-gastrin releasing peptide (ProGRP), NSE et cyfra21-1 Cis-Pt/étoposide ou Cis-Pt/étoposide/cyclophosphamide/4’ épidoxorubicine Cyfra21-1 et CgA

Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32(3):  265 patients CBNPC  ACE et Cyfra21-1  ACE > 5 ng/mL pré-op chimiothérapie adj Tumour Biol 2008; 29(4):  240 patients CBNPC  Cyfra 21-1 et ACE  Pronostic à 5 ans Homme (p ) > 70 ans (p ) ACE > 6.7ng/mL et Cyfra > 3.3 ng/mL (p 0.05)

Quelle est la tendance d’utilisation des marqueurs tumoraux circulants dans les autres pathologies

Cancer ovaire JM Riedinger Bull Cancer 2007; 94(3): Etude rétrospective multicentriques (CLCC):  494 patientes (1988 – 1996)  tumeur épithéliale ovaire (stades IIc à IV)  suivi CA 125 (3 techniques de dosage) CA125 post op > 100 kUI/L T1/2 > 14j (p < ) Absence normalisation avant 3è cures chimiothérapie (p = 0.014) Demi-vie du CA125 et délai de sa normalisation  Facteur prédictif de la réponse histologique  Facteur prédictif de survie  Facteurs indépendants des autres critères reconnus

Notion de cinétique et de temps de doublement JM Riedinger, M Mousseau, AS Gauchez (2008) Contribution de l’interprétation dynamique du CA 125 dans la compréhension d’un cas clinique atypique. Ann Biol Clin 66 (3):

0, Évolution locale d’un cancer prostatique traité par radiothérapie externe. [PSA] Illustration : PSA Récidive locale 1 RT Patient de 73 ans traité par RT exclusive pour un cancer prostatique Gleason 7, PSA à 21 µg/L, stade T2b. 4 0,5 T½=2,8 mois T½=4,7 mois T½=9,4 mois T½=9,6 mois Td=10 mois Td=23 mois Td=54 mois 1/12/98 1/12068

ACE, CA 15-3 et pronostic à long terme du cancer du sein (Int J Clin Oncol Oct;13(5): Epub 2008 Oct 23. Uehara M.) Femmes opérées d'un cancer du sein (non métastatique) entre 1975 et 1994 ACE et CA cas ACE  1470 Ace < 5 ng/mL cas CA 15.3  1395 > 30 U/mL Survie à 5 et 10 ans:  ACE < 5 87 et 76%.  ACE > 576 et 65%  CA 15-3 < et 76%  CA 15.3 > et 52%  Ces différences sont significatives et permettent de dire que ces marqueurs contribuent à établir le pronostic d'un cancer du sein.

Thérapeutiques ciblées  Erlotinib (EGFR, TARCEVA®, poumon)  Géfitinib (EGFR, IRESSA®, poumon)  …. Place de la biologie (circulant, tissulaire) Présence cible Sélection patients Efficacité thérapeutique