 Passage des médicaments au cours de la grossesse Dr Raphaël Serreau MD PhD Pharmacologue – Réseau Médic-Al Hôpital Necker AP-HP Paris Conférence Mutualité Française du centre Blois – 3 décembre 2015

Passage d’un médicaments pendant la grossesse  Caractéristiques moléculaires: PM, constante de dissociation, liposolubilité, hydrophile  Facteurs placentaires: Epaisseur, surface du placenta Vascularisation, métabolisme (CYP, P-gp)  Facteurs maternels et fœtaux: liaison au protéines plasmatiques, métabolisme, vascularisation, pH…

Le taux de transfert d’un médicament à travers le placenta humain va dépendre de:  La concentration plasmatique maternelle  Liposolubilité (+++)  Temps de demi-vie, taux de liaison protéique, ionisation,  Poids moléculaire (97,0 % des produits qui ont un poids moléculaire inférieur à 700 Da) Serreau R Rey E in Pediatric and Perinatal Pharmacology 2006 Textbook New York Rappels pharmacocinétiques:

Exposition aiguë ou chronique: attention à l’accumulation Lorsque le contaminant est absorbé par l’enfant- paramètres PK (hydrophile/lipophile, demi-vie, poids moléculaire, liaison aux protéines plasmatiques) Sa concentration dépend de la ke (constante élimination) de l’enfant Cette constante d’élimination est déterminée par: – L’âge gestationnel au moment de l’accouchement (Prématurité) – Les capacités métaboliques hépatiques et rénales – Les pathologies intercurrentes de l’enfant Passage chez le nouveau-né :

Source d’info  Th. Hale  CRAT (Trousseau)  Réseau Medic-Al (Necker-Lactarium)  Lactmed

Teratogénicité:

Médicaments contre-indiqués pendant la grossesse  Médicaments tératogènes majeurs – Thalidomide – Distilbène – Isotrétinoïne (Roaccutane®) – Chimiothérapies (Méthotrexate)  Médicaments tératogènes modérés : – Antiépileptiques (Dépakine®) – Antivitamines K (Previscan®) –Lithium  Médicaments foetotoxiques : – Psychotropes – Antihypertenseurs IEC/Sartans – AINS Jacqz Aigrain E, Serreau R. Pharmacologie foetomaternelle : risques des médicaments en cours de grossesse, traitements médicamenteux du foetus. Encl Med Chir, Pédiatrie 2002 ;

Fiches médicaments:

Antiémétiques: Revue Prescrir e: Janvier 2014, Tome 34, étude pharmaco-épidémiologie mars 2014 Dans le cas de nausées et vomissements modérés chez la femme enceinte:  Doxylamine (Donormyl®) en 1er choix  ou Métoclopramide (Primpéran®)  Si ces options se montrent peu efficaces ou mal tolérées, l’ Ondansétron (Zophren®) pourra être utilisé.  Dompéridone (Motilium ®), un neuroleptique qui est à écarter car il peut exposer à des effets indésirables grâves (cardiaques).

Antalgiques  1er trimestre: le risque étant tératogène (malformatif) ou embryotoxique (abortif)  2ème et 3ème trimestres: le risque étant une foetotoxicité (toxicité rénale des AINS,...)  En fin de grossesse près de l’accouchement: le risque est une imprégnation médicamenteuse du nouveau-né se traduisant par les effets indésirables attendus du médicament (sédation, apnée…). Le paracétamol peut être prescrit tout au long de la grossesse, il constitue l’antalgique de choix chez la femme enceinte.

 La lamaline ® contient de la poudre d ’opium + paracétamol + caféine  Aspect tératogène: - Il n’y a pas d’étude de tératogenèse chez l’animal. -Chez les femmes exposées au 1er trimestre: aucun élément inquiétant n’est retenu à ce jour.  Aspect néonatal: syndrome de sevrage -à doses suprathérapeutiques, l’opium est susceptible d’entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.  Grossesse: La poudre d’opium est contre-indiquée Lamaline ®

Lamaline (ANSM Mai 2011,HAS Mai 2012) EN PRATIQUE: En salle de naissance/ pré-travail:  Traiter une femme enceinte: Dans le traitement de la douleur, si un antalgique de palier 2 est nécessaire, on préférera utiliser la codéine (Codoliprane®) mieux connue chez la femme enceinte quel que soit le terme de la grossesse.  Lamaline: Pas d’avantage clinique démontré dans la douleur aiguë ne répondant pas aux antalgiques de palier 1 par rapport à l’association paracétamol 500 mg/codéine 30 mg ( 1 à 2 comprimés toutes les 4 à 6 h maxi : 6 comprimés/jour traitement ponctuel)- ANSM Mai Paracétamol 500 mg/codéine 30 mg: 1 à 2 comprimés toutes les 4 à 6 h maxi 6 comprimés/jour traitement ponctuel.

Codéïne et grossesse  La codéine est un antalgique de palier 2 (opioïde léger). La codéine est métabolisée au niveau du foie pour partie en morphine (5%) par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6).  En raison du polymorphisme génétique de celui-ci certains sujets (métaboliseurs ultra-rapides) sont exposés à des concentrations élevées de morphine.  Pendant grossesse: Compatible pendant la grossesse Bien respecter les posologies  Effets indésirables: -Attention si doses suprathérapeutiques prôche de l’acct: risque de SSNN, détresse respiratoire à la naissance. (trémulations, irritabilité, cri aigu…)

Nubain ®: Nalbuphine  Famille des opioïdes mixtes, ayant des propriétés agonistes et antagonistes. Sa puissance analgésique est proche de celle de la morphine avec un effet analgésique maximal aux doses de 0,15 et 0,5 mg/kg  Délai d’action Nubain® 10mg: pendant 4 à 6 heures. Le nubain® est à éviter en début de grossesse, du fait de l’absence de données. Autorisé par la suite.  Effets indésirables: -Si doses importantes reçues avant l’accouchement: Risque de DR + SNN CNGOF 2007, A. Mignon et al Jacqz-Aigrain E, Serreau R et al. Ther Drug Monit. 2007

Acupan ®, Nefopam  Le néfopam est un antalgique de palier 1 (non opioïde).  Grossesse: Peu d’études, pas d’effets tératogènes signalés. -On préférera utiliser du paracétamol (palier 1 mieux connu chez la femme enceinte). -Si un antalgique de palier 2 est nécessaire, la codéine (Codoliprane®).  Bonne efficacité dans le traitement de la colique néphrétique  Revue par Prescrire 2015 : balance bénéfice risque “hors grossesse” défavorable en comparaison avec les autres antalgiques disponibles mais au cours de la grossesse on ne peut pas utiliser les AINS : cela est une bonne alternative

AINS et grossesse  L’utilisation ponctuelle ou chronique d’AINS (Aspirine >500mg/j, inhibiteur de COX 2) est formellement contre- indiquée à partir de 24 SA.  A l’exception des collyres qui contiennent de faibles doses d’AINS.  Foetotoxicité : Insuffisance rénale, oligoamnios, fermeture prématurée du canal artériel, hypertension artérielle pulmonaire et troubles de l’hémostase…

Ibuprofène, Ketoprofène (Advil®, Nurofen ®,Profenid®…)  Grossesse: AINS (CI au cours du 1er trimestre et à partir de 24 SA)  Retenir qu’il ne faut jamais favoriser l’automédication  Proposition d’un étiquetage avec symbole sur la boite de médicament  Accès facile en pharmacie aux AINS et en particulier aux dérivés de l’ibuprofène (étude méconium Pediatrics 2001)

Morphine (Actiskénan®, Skenan®...) :  Antalgique de palier 3  Grossesse: -Pas de données malformatives publiées  Accouchement: Attention au risque de DR et SSNN  Cette classe d’antalgique majeur nécessite une surveillance étroite du nouveau-né  Risque d’effet indésirable grave prolongé en cas de métabolisme hépatique insuffisant

ATB: cystite  CAT: ECBU avant instauration du traitement puis 8 à 10 jours après l’arrêt du traitement  En attendant les résultats de l’antibiogramme: -Cefixime (Oroken ®) -Céfuroxime Si cystites récidivantes, allergies aux betalactamides: -nitrofurantoïne (Furandantine ®)  Attention aux risques de fibrose pulmonaire à cause des dérivés de furantoïne au long cours ANSM 2011  Antibiogramme: -Clamoxyl ®, Augmentin ®, Ciflox ®, Bactrim ®, Selexid ® OK pendant grossesse. Durée totale de traitement : -5 jours, -sauf pour la nitrofurantoïne (7 jours). -Les traitements courts de 3 jours ou en dose unique ne sont pas recommandés.

Clindamycine: Dalacine ®  Grossesse: Autorisé quelque soit le terme de la grossesse alors qu’il est contre-indiqué au cours de l’allaitement  Fin de grossesse : en cas d’administration d’une dose unique (ex : antibioprophylaxie lors d’une césarienne), il n’est pas nécessaire de différer l’allaitement

Anti-HTA  Grossesse: - bêtabloquants: 1ère intention: labétalol (Trandate®) - inhibiteurs calciques: 1ère intention: nifédipine (adalate®) 2ème intention: nicardipine (loxen®)  Surveillance en post partum du nouveau-né : FC, TA, glycémie à cause du bétablocage Tous les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sartans) sont contre-indiqués aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse.

Anti-épileptique: Lamictal ®, lamotrigine  Il est important que l’épilepsie soit bien équilibrée tout au long de la grossesse. Ne pas arrêter ou modifier un traitement par lamotrigine sans l’avis du spécialiste  Grossesse: Possible quelque soit le terme de la grossesse. Supplémentation en acide folique est inefficace. Kjaer 2008, Morrow 2008, Veiby 2009, Mawer 2010, Jentink 2010  Ce médicament doit remplacer la dépakine® (acide valproique) en pré-conceptionnel

Acide Valproïque  Grossesse:  CI absolue: teratogène (malformations tube neural, le cœur, la face, le crâne, les reins, les organes génitaux externes et le squelette…)  Rappelons qu’une contraception efficace est nécessaire chez une femme traitée par acide valproïque  Règles de prescription d’acide valproîque ANSM 2015

 Grossesse: -L’hydroxyzine passe le placenta. -Les concentrations chez le nouveau-né sont équivalentes à celles de la mère.  L’administration d’hydroxyzine à forte posologie (≥ 100 mg/j) jusqu’à l’accouchement est susceptible d’entraîner des effets atropiniques (agitation, trémulations) ou sédatifs chez le nouveau-né.  Dans l’anxiété : l’hydroxyzine pourra être maintenue toute la grossesse à posologie minimum efficace. On pourra également recourir à une benzodiazépine comme l’oxazepam (Seresta)

Euphytose: Phytothérapie  EUPHYTOSE comprimés composés d’aubépine, de passiflore, de valériane et de ballotte.  Recommandations : -Grossesse: Aucune étude à ce jour chez l’homme Pas de tératogénicité chez l’animal Euphytose ® risque lié à la ballote RevPrescrire, 2007, PRESCRIRE

MERCI à Madame Brune POMMERET, Sage-Femme du réseau Médic-Al pour son aide Les médicaments sont compatibles avec la grossesse, au prescripteur de consulter les bases de données pour prescrire les médicaments qui ont la balance bénéfice – risque la plus acceptable Si une femme apprend qu’elle est enceinte et qu’elle prend un médicament, le plus souvent la rassurer et proposer une surveillance avec une échographie morphologique à 24 SA Merci pour votre attention 03/12/2015