PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE DES ANTI-EPILEPTIQUES 20 novembre 2015 UNIVERSITE PARIS Descartes DCEM 1 – UE 12 (S7) PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE DES ANTI-EPILEPTIQUES 20 novembre 2015 (11h-12h) amphi Portier Professeur Gérard PONS Faculté de Medecine René Descartes - Université ParisV 1

EPILEPSIE DEFINITIONS - LES CRISES : ALTERATIONS TRANSITOIRES DU COMPORTEMENT LIEES A UNE DECHARGE ANORMALE SYNCHRONE D ’UNE POPULATION DE NEURONES CEREBRAUX PLUSIEURS TYPES : PARTIELLES, GENERALISEES (ABSENCES, MYOCLONIQUES, TONICO-CLONIQUES) L ’EPILEPSIE : TROUBLE DU FONCTIONNEMENT CEREBRAL CARACTERISE PAR LA SURVENUE PERIODIQUE ET IMPREVISIBLE DE CRISES - LES SYNDROMES EPILEPTIQUES (Les épilepsies) : DIFFERENTES CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET ELECTRIQUES  TRAITEMENTS, REPONSES AU TRAITEMENT, PRONOSTIC, DIFFERENTS 2

EPILEPSIE GRAVE FREQUENTE - 50 MILLIONS/MONDE - INCIDENCE : 20-70/100 000/AN - PREVALENCE : 0.4 - 0.8% - ENFANT > ADULTE GRAVE - 1/4 CAS : RESISTANTE AU TRAITEMENT, INVALIDANTE 3

Incidence de l’épilepsie 300 50 3 10 20 ans Incidence /100.000 hab/a 4

SCHEMAS PHYSIOPATHOLOGIQUE - PHARMACOLOGIQUE Perte de l’équilibre excitation / inhibition 1 - MEMBRANE DES NEURONES - CANAUX SODIQUES VOLTAGE - DEPENDANTS - EPILEPSIES GENERALISEES TONICO-CLINIQUES - CANAUX CALCIQUES VOLTAGE - DEPENDANTS (TYPE-T) - ABSENCES 2 - TRANSMISSION SYNAPTIQUE - TRANSMISSION GABA-ERGIQUE - LARGE SPECTRE ANTIEPILEPTIQUE - TRANSMISSION GLUTAMATERGIQUE - ? 5

Ion distribution across the neuron membrane at rest 6

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Receptor-operated ionic channels : the –aminobutyric acid (GABA) receptor 10

GABA shunt reactions are responsible for the synthesis, conversation and metabolism of GABA. GABA-T, GABA –oxoglutarate transaminase; GAD, glutamic acid decarboxylase; SSADH, succinic semialdehyde dehydrogenase 11

Schematic views of four types of glutamate receptor 12

Transmembrane topology and functional domains of AMPA receptors Transmembrane topology and functional domains of AMPA receptors. The X represents the location of the QR site in the second membrane domain 13

SCHEMAS PHYSIOPATHOLOGIQUE - PHARMACOLOGIQUE EPILEPTOGENESE : COMPLEXE - ENCORE MAL COMPRISE - MODIFICATION DES PROPRIETES DES CANAUX MEMBRANAIRES  - AUGMENTATION DE L ’EXCITATION - CANAUX SODIQUES - CANAUX CALCIQUES - MODIFICATION DE LA TRANSMISSION SYNAPTIQUE  - DIMINUTION DE L ’INHIBITION - ROLE DU GABA (ACIDE -AMINOBUTYRIQUE) (RECEPTEURS GABA, ASSOCIES AU CANAL CHLORE)  - AUGMENTATION DE L ’EXCITATION - ROLE DU GLUTAMATE (RECEPTEURS NMDA, AMPA) 14

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MECANISME D ’ACTION DES ANTIEPILEPTIQUES D C I CANAUX SODIQUES TRANSMISSION CANAUX CALCIQUES VOLTAGE-DEPENDANTS GABA-ERGIQUE VOLTAGE-DEPENDANTS FREINE RETOUR DES  DUREE OUVERTURE CANAUX DE ETAT CANAL CHLORE INACTIVE A ETAT ACTIVE PHENOBARBITAL* + + LIAISON GABA-RECEP GABA-A  PHENYTOINE + CARBAMAZEPINE + A. VALPROIQUE + BENZODIAZEPINES + - DIAZEPAM + AGONISTES RECEPTEURS - CLONAZEPAM GABA-A - CLOBAZAM ETHOSUXIMIDE + * Faible effet antagoniste de l ’activité excitatrice au niveau des récepteurs AMPA 17

MECANISME D ’ACTION DES ANTIEPILEPTIQUES DCI CANAUX SODIQUES TRANSMISSION CANAUX CALCIQUES VOLTAGE-DEPENDANTS GABA-ERGIQUE VOLTAGE-DEPENDANTS FOSPHENYTOINE cf PHENYTOINE LAMOTRIGINE + VIGABATRIN + INHIBITEUR IRREVERSIBLE DE LA GABA TRANSAMINASE  CONCENTRATION DU GABA FELBAMATE ? ? ? TOPIRAMATE* +  FREQUENCE D ’ACTIVATION DES RECEPTEURS GABA A ET GABA B GABAPENTINE ANALOGUE DU GABA TIAGABINE INHIBITEUR DE LA RECAPTURE DU GABA * Faible effet antagoniste de l ’activité excitatrice au niveau des récepteurs AMPA 18

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MEDICAMENTS ANTIEPILEPTIQUES ANCIENS DCI SPECIALITE VOIES D ’ADMINISTRATION/F. GALENIQUES PO IV IM AUTRES PHENOBARBITAL GARDENAL + (cp, sol. buv.) + + PRIMIDONE MYSOLINE  + (cp) PHENYTOINE DI-HYDAN  (PO) + (cp) + (pH12) NON DILANTIN  (IV) sérum physio. uniquement Qmax=50 mg/min CARBAMAZEPINE TEGRETOL  + (cp, susp) - - A. VALPROIQUE DEPAKINE  + (cp, sol. buv. + - sirop) DIAZEPAM VALIUM  + (cp, sol. buv.) + + Rect., Bucc. CLONAZEPAM RIVOTRIL  + (cp, sol.buv.) + - CLOBAZAM URBANYL  + (cp, gél.) - - ETHOSUXIMIDE ZARONTIN  + (caps., sirop) - - 20

MEDICAMENTS ANTIEPILEPTIQUES NOUVEAUX DCI SPECIALITE VOIES D ’ADMINISTRATION/F. GALENIQUES PO IV IM AUTRES FOSPHENYTOINE PRODILANTIN  - +(pH 8,6-9) + GLUCOSE 5% QMAX = 150 MG EQ PHENYT./MIN (TOLERANCE VEINEUSE PHENYTOINE) LAMOTRIGINE LAMICTAL  + (cp) - - VIGABATRIN* SABRIL  + (cp, poudre) - - FELBAMATE TALOXA  + (cp, suspension) - - TOPIRAMATE EPITOMAX  + (cp, gélules) - - GABAPENTINE NEURONTIN  + (gélules, sirop) - - TIAGABINE GABITRIL  + (cp) - - * Mélange racemique de deux enantiomeres (R et S)- seule la forme S est active 21

PHARMACOCINETIQUE DES ANTIEPILEPTIQUES DCI RESORPTION DISTRIBUTION ORALE RECTALE LIAISON VOL PROT. PLASM DISTRIB PHENOBARBITAL COMPLETE 50% LENTE PRIMIDONE PHENYTOINE INCOMPLETE 90% (ALB) CARBAMAZEPINE LENTE 70% A. VALPROIQUE COMPLETE 90% RAPIDE DIAZEPAM COMPLETE COMPLETE 95-98% RAPIDE RAPIDE (SOL. INJ.) CLONAZEPAM IMPORTANTE 85% CLOBAZAM RAPIDE 85% ETHOSUXIMIDE RAPIDE FAIBLE 22

PHARMACOCINETIQUE DES ANTIEPILEPTIQUES DCI METABOLISME ELIMINATION T1/2 (H) + HEPATIQUE (60%) 60-180 INDUCTEUR RENALE (40%) PHENOBARBITAL (DPH, CBZ, DZP, VPA, AUTRES) ALCALINISATION DES URINES PRIMIDONE + 15% : PB AUTRE METABOLITE ACTIF PHENYTOINE + SATURABLE HEPATIQUE 24-48  PK NON LINEAIRE INDUCTEUR (AE, AUTRES) CARBAMAZEPINE + HEPATIQUE 10-15 INDUCTEUR (AE, AUTRES) AUTO-INDUCTEUR A. VALPROIQUE + (MITOCHONDRIES) HEPATIQUE 10-15 INHIBITEUR (AE, AUTRES) DIAZEPAM + (METAB. ACTIF) HEPATIQUE 32-47 CLONAZEPAM + HEPATIQUE 32-38 CLOBAZAM + (METAB. ACTIF) HEPATIQUE 20 ETHOSUXIMIDE + HEPATIQUE 60 23

https://team.inria.fr/popix/files/2013/02/PKmodelling.swf  24

PHARMACOCINETIQUE DES ANTIEPILEPTIQUES DCI RESORPTION DISTRIBUTION METABOLISME ELIMINATION T1/2 (H) FOSPHENYTOINE VOIE ORALE 1,5 MG FOSPHENYTOINE cf PHENYTOINE  1 MG PHENYTOINE CF PHENYTOINE 8-15 min (PHOSPHATRASES) LAMOTRIGINE COMPLETE 56% + (GLYCUROCONJUG.) HEPATIQUE 25-30 ( PAR ALIMENTATION) + INDUCT (DPH, CBZ, PB) 10-15 + INHIB (VAP) 50-70 + INDUCTEUR + INH 25-30 VIGABATRIN COMPLETE FAIBLE - RENALE 5-8 RAPIDE (IR) FELBAMATE COMPLETE FAIBLE + HEPATIQUE 20 INHIBITEUR (DPH, VPA) INDUCTEUR (CBZ) + INDUCTEUR (DPH, CBZ)  CL FELBAMATE TOPIRAMATE BONNE FAIBLE FAIBLE (20%) RENALE 20-25 RAPIDE MAIS FORTE LIAISON GR (+ INDUCTEURS :  5O%) FG + SECRETION ( PAR ALIMENTATION) (DPH, CBZ  CL TOPIRAMATE TUBULAIRE ?) INHIBITEUR (DPH) (IR) GABAPENTIN MOYENNE (50-60%) FAIBLE - RENALE 5-7 RAPIDE (IR) TIAGABINE COMPLETE 96% + (CYP 3 A) HEPATIQUE 7-9 RAPIDE + INDUCTEURS 2-3 ( PAR ALIMENTATION) (DPH, CBZ, PB) 25

ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES PERTINENCE ? - RELATION DEMONTREE ENTRE CONCENTRATION PLASMATIQUE ET EFFETS (EFFETS ANTIEPILEPTIQUES ET/OU EFFETS INDESIRABLES) - INTERVALLE THERAPEUTIQUE ETROIT - GRANDE VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE MEME DOSE  DIFFERENTES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES 26

ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES QUELLES MOLECULES ? DCI RELATION AVEC RELATION AVEC INTERVALLE EN PRATIQUE L ’EFFET LES EFFETS THERAPEUTIQUE ANTIEPILEPTIQUE INDESIRABLES PHENOBARBITAL + + 10-25 mg/l OUI PHENYTOINE + + 10-20 mg/l OUI NYSTAGMUS < TR. EQUIL. < TR. PSY CARBAMAZEPINE + 3,5 - 10 mg/l OUI A. VALPROIQUE + 50-100 mg/l OUI DIAZEPAM + (?) NON CLONAZEPAM + 50-100 g/l NON CLOBAZAM - - NON ETHOSUXIMIDE 40-100 mg/l OUI 27

ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES QUELLES MOLECULES ? DCI RELATION AVEC RELATION AVEC INTERVALLE EN PRATIQUE L ’EFFET LES EFFETS THERAPEUTIQUE ANTIEPILEPTIQUE INDESIRABLES FOSPHENYTOINE cf PHENYTOINE cf PHENYTOINE cf PHENYTOINE OUI LAMOTRIGINE - - LARGE NON VIGABATRIN - - - NON FELBAMATE + - LARGE NON TOPIRAMATE - - - NON GABAPENTINE - - - NON TIAGABINE - - - NON 28

ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES QUAND LA MESURER ? 1 - PAS SYSTEMATIQUEMENT +++ - SOIGNER LE MALADE, PAS SA CONCENTRATION PLASMATIQUE - ADAPTER LA POSOLOGIE AVANT TOUT SUR LA CLINIQUE - CONTRÔLE DES CRISES - EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS 2 - SEULEMENT SI : - ABSENCE DE CONTRÔLE DES CRISES MALGRE UNE POSOLOGIE « ADAPTEE » (DEFAUT D ’OBSERVANCE, INTERACTION MEDICAM., RESISTANTE) - SURVENUE D ’UN EFFET INDESIRABLE 29

ANTIEPILEPTIQUES - MODALITES D ’ADMINISTRATION EN DEHORS DE L ’URGENCE - DEBUT PROGRESSIF SUR PLUSIEURS SEMAINES (EFFETS INDESIRABLES) - DIMINUTION PROGRESSIVE EN CAS DE DECISION D ’ARRET  SYNDROME DE SEVRAGE APRÈS TRAITEMENT PROLONGE  RECIDIVES DES CRISES, ETAT DE MAL, EN CAS D ’ARRET BRUTAL - DIMINUER LA POSOLOGIE EN CAS D’INSUFFISANCE HEPATIQUE OU D’INSUFFISANCE RENALE INSUFFISANCE HEPATIQUE INSUFFISANCE RENALE PB, DPH, CBZ, VPA, BZDP, ETHO PB, VGB, TOPI, GABAP LMTG, FELB, TOPI, TIAG 30

ANTIEPILEPTIQUES - MODALITES D ’ADMINISTRATION EN CAS D ’URGENCE - ADMINISTRATION RECTALE, BUCCALE : DIAZEPAM-MIDAZOLAM - NOTION DE DOSE INITIALE « DE CHARGE » - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE  TEMPS NÉCESSAIRE POUR ATTEINDRE L ’ETAT D ’EQUILIBRE (T1/2)  CALCUL DE LA DOSE DE CHARGE (Vd) 31

ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES A QUEL MOMENT LA MESURER ? 1 - PAR RAPPORT AU DEBUT DU TRAITEMENT/ A LA DERNIERE MODIFICATION DE POSOLOGIE ?  A L ’ETAT D ’EQUILIBRE 2 - PAR RAPPORT A LA DERNIERE PRISE OU LA PROCHAINE PRISE  JUSTE AVANT (CMIN) ?  C MAX ? 3 - PAR RAPPORT A UNE MANIFESTATION CLINIQUE (RECIDIVE DE CRISE OU EFFET INDESIRABLE)  AU MOMENT DE CETTE MANIFESTATION 32

ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES VALEUR DE L ’INTERVALLE THERAPEUTIQUE FOURNI DANS LA LITTERATURE ? VALEUR INDICATIVE 33

DIAPOSITIVES SUPPLEMENTAIRES 34

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS PHENOBARBITAL INDICATIONS - PO : - SPECTRE LARGE : TOUTES LES FORMES D ’EPILEPSIE SAUF LES ABSENCES, LES SPASMES INFANTILES - REGRESSION DE SON UTILISATION (EFFETS INDESIRABLES) - IV : AIGUE - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE EN PREMIERE INTENTION (REGRESSION AUSSI) EFFETS INDESIRABLES +++ - SOMNOLENCE  PRISE VESPERALE REVEILS DIFFICILES, TR. DE L ’EQUILIBRE ET DE LA COORDINATION INTERACTIONS - INDUCTION DU METABOLISME DES AUTRES AE : ADAPTER LA POSOLOGIE - INDUCTION DU METABOILISME DE LA VIT. D : PREVENTION DU RACHITISME 35

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS PHENYTOINE CINÉTIQUE NON LINEAIRE INTERVALLE THERAPEUTIQUE ETROIT INDICATIONS - LARGE PO - TOUTES LES FORMES D ’EPILEPSIE SAUF LES ABSENCES, LES SPASMES INFANTILES - REGRESSION DE SON UTILISATION (MANIEMENT DIFFICILE) - AIGUE IV - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE EFFETS INDESIRABLES +++ - PO : - TROUBLES DIGESTIFS (NAUSEES, VOMISSEMENTS) - TROUBLES NEUROLOGIQUES (TROUBLES VISUELS, DE L ’EQUILIBRE, CONFUSION MENTALE) - HYPERTROPHIE GINGIVALE - TROUBLES HEMATOLOGIQUES ( DEFAUT PRODUCTION 3 LIGNEES) - IV : - TROUBLES DU RYTHME CARDIAQUE (FIBRILLATION VENTRICULAIRE, TR. DE CONDUCTION AURICULO-VENTRICULAIRE) - TROUBLES NEUROLOGIQUES 36

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS PHENYTOINE (suite) PRECAUTIONS D ’UTILISATION DE LA FORME IV - RISQUE DE PRECIPITATION ( DILUER SUFFISAMMENT)  NE DILUER QUE DANS DU SERUM PHYSIOLOGIQUE - RISQUE D ’HYPOTENSION ARTERIELLE  RESPECTER LA VITESSE D ’INJECTION (max 50 mg/min) 37

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS CARBAMAZEPINE INDICATIONS : LARGE: EPILEPSIES GENERALISEES ET PARTIELLES EFFETS INDESIRABLES : SVT TRANSITOIRES (8-15 PREMIERS J. DE TT) - TR. NEUROLOGIQUES : SOMNOLENCE, VERTIGES, ATAXIE, CEPHALEES, TR. ACCOMODATION, DIPLOPIE - TR. DIGESTIFS : NAUSEES, VOMISSEMENTS, ANOREXIE - TR. CUTANES : TYPE ALLERGIQUE PREVENTION :  TRES PROGRESSIVE DES DOSES 38

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS ACIDE VALPROIQUE INDICATIONS : LARGE : EPILEPSIES GENERALISEES ET PARTIELLES CONVULSIONS FEBRILES (ENFANT) EFFETS INDESIRABLES : BIEN TOLERE - TR DIGESTIFS - HEPATITES AIGUES : ENFANTS < 3 ANS, 6 PREM. MOIS DE TTT (SURVEILLANCE) - CAS D ’HYPERAMMONIEMIE ISOLEE (SVT EN CAS DE POLYTHERAPIE) - ETATS CONFUSIONNELS - THROMBOPENIES 39

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS DIAZEPAM INDICATIONS : AIGUE - PREVENTION CRISES CONVULSIVES FEBRILES - AGE < 5 ANS - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE RESISTANT AU TRAITEMENT (IV) EFFETS INDESIRABLES : - SEDATION - EFFET DEPRESSEUR RESPIRATOIRE CLONAZEPAM INDICATIONS : ETROIT - FORMES REBELLES D ’EPILEPSIE - ENCEPHALOPATHIES EPILEPTIQUES DE L ’ENFANT (LENNOX-GASTAUD, WEST) EFFETS INDESIRABLES - TR. NEURO : SOMNOLENCE, INCOORDINATION MOTRICE, ATAXIE 40

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS CLOBAZAM INDICATIONS : - ETROIT : FORMES CHRONIQUES D ’EPILEPSIE EFFETS INDESIRABLES : - TR. NEURO : SOMNOLENCE, SENSATIONS EBRIEUSES, ASTHENIE 41

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS ETHOSUXIMIDE INDICATIONS : ETROIT ABSENCES, MYOCLONIES, CRISES ATONIQUES EFFETS INDESIRABLES : - TR. DIGESTIFS : DEBUT TTT, CEDE A LA DIMINUTION POSOLOGIE - TR. HEMATO :  LIGNEES SANGUINES - TR. NEURO : DEPRESSION DU SNC EXACERBATION CRISES GENERALISEES OU PARTIELLES - TR. CUTANES 42

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS LAMOTRIGINE INDICATIONS : LARGE EPILEPSIES REFRACTAIRES PARTIELLES OU GENERALISEES EFFETS INDESIRABLES : - TR. CUTANES - BENINS ET TRANSITOIRES - GRAVES, PRONOSTIC VITAL (STEVENS JOHNSON, LYELL) FACTEURS DE RISQUE : POSO. ELEVEE, AUGMENTATION RAPIDE POSO. EN DEBUT DE TT ASSOCIATION VPA, ENFANTS (1/300 VERSUS 1/1000ADULTE) - REACTIONS D ’HYPERSENSIBILITE 43

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS VIGABATRIN INDICATIONS : ETROIT EPILEPSIES REBELLES SURTOUT PARTIELLES (ASSOCIATION AVEC AUTRES AE) SPASMES INFANTILES EFFETS INDESIRABLES TR. NEURO : EFFETS PSYCHOMATIQUES SOMNOLENCE, FATIGUE TR. VISUELS : AMPUTATION DU CHAMP VISUEL SURVEILLANCE 44

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS FELBAMATE INDICATIONS : ETROIT - SYNDROME DE LENNOX GASTAUD EFFETS INDESIRABLES +++ - TR. HEMATOLOGIQUES : APLASIE MEDULLAIRE - TR. HEPATIQUES : INSUFFISANCE HEPATIQUE AIGUE (MORTELLE : 30%) - REACTIONS D ’HYPERSENSIBILITE : CHOC ANAPHYLACTIQUE, STEVENS JOHNSON  RESTREINDRE LES INDICATIONS SURVEILLANCE CLINIQUE ET HEMATOLOGIQUE 45

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS TOPIRAMATE INDICATION : LARGE EPILEPSIES PARTIELLES ET GENERALES TONICOCLONIQUES REFRACTAIRES EN ASSOCIATION AVEC LE TRAITEMENT ANTERIEUR EFFETS INDESIRABLES - TR. NEUROLOGIQUES (TR NEUROPSYCHIQUES, ALTERATION FONCTIONS COGNITIVES) - LITHIASE RENALE (INHIBITION ANHYDRASE CARBONIQUE) 46

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS GABAPENTINE INDICATION : LIMITEE EPILEPSIES PARTIELLES AVEC OU SANS CRISES GENERALISEES SECONDAIRES EFFETS INDESIRABLES - TR. NEUROLOGIQUES : AGGRAVE LES ABSENCES - TR. DIGESTIFS 47

ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS TIAGABINE INDICATION : LIMITEE - EPILEPSIES PARTIELLES REFRACTAIRES AVEC OU SANS CRISES GENERALISEES SECONDAIRES EFFETS INDESIRABLES : MODERES, DEBUT DE TT, TRANSITOIRES - TR. NEUROLOGIQUES : VERTIGES, SOMNOLENCE ASTHENIE ANXIETE, DEPRESSION AGGRAVE LES ABSENCES - TR. HEMATO : THROMBOPENIE 48