Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale INSERM U 835 Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses

CMI, Cochin 26/5/11 Menu 1. Les SAMS (2 diapos !) 2. Les SARM Molécules disponibles  Vieilles molécules Vancomycine, fosfomycine, clindamycine, TMP-SMZ, rifampicine  Nouvelles molécules AMM ‘récentes’ ( )  Quinupristine/dalfopristine, linézolide, daptomycine, tigécycline Autorisations FDA récentes : Télavancine, ceftaroline Molécules évaluées par l’EMEA: Dalbavancine, oritavancine, ceftobiprole Indications  Endocardite, pneumopathie, infections osseuses  Recommandations IDSA 2011

Infections sévères à SAMS (1) CMI, Cochin 26/5/11 Oxacilline ou cloxacilline  Arguments PK/PD pour privilégier la cloxacilline IV également  Sauf localisations cérébro-méningées ? Diffusion oxacilline 5-20% / cloxacilline: pas de données  Mais index thérapeutique ‘miraculeux’ À 150 mg/kg/j, cc sériques résiduelles ‘moyennes’ > 100 x CMI Tattevin et al. Clin Microbiol Infect 2005

Infections sévères à SAMS (2) CMI, Cochin 26/5/11 Monothérapie, sans hésiter !  Rifampicine peut-être antagoniste (cf. vanco) / interactions + tolérance en tous cas, pas à la phase initiale  Inutile, voire délétère si inoculum élevé  => 20% émergence souches RMP-R si début en phase bactériémique  Gentamicine Aucun bénéfice (essai randomisé endocardites SAMS) Néphrotoxicité significative même si durée brève Korzeniowski et al. Annals Intern Med 1982 Cosgrove et al. Clin Infect Dis 2009 Forrest et al. Clin Microbiol Rev 2010

Infections sévères à SARM

CMI, Cochin 26/5/11 Nouveaux anti-SARM - paradoxes Développement anti-Gram+ >> anti-Gram-  inadapté à la ‘dynamique’ des R en France  expliqué par Force d’attraction USA (investissement) Temps de latence R&D Inadéquation études phase III/AMM vs attentes  les ‘chouchous’ = peau et tissus mous / abdomen  pour lesquelles on ne demande rien ! Communication riche, mais débridée  Attrait pour les nouveautés (humain, et productif)  Conflits d’intérêt (experts ’homme-sandwich’)

CMI, Cochin 26/5/11 Méthode : élimination Anciennes molécules  cotrimoxazole  clindamycine  fosfomycine Nouvelles molécules  quinupristine/dalfopristine  tigécycline  télavancine, dalbavancine, oritavancine  ceftobiprole

CMI, Cochin 26/5/11 Les anciens ‘anti-SARM’ (1) cotrimoxazole  bactériostatique  efficacité moindre si inoculum élevé  une étude randomisée => inférieur à la vancomycine 101 patients IVDU inclus (dont 65 bactériémiques et 47 SARM) Guérison 57/58 (vanco) vs 37/43 (TMP-SMZ) – P=0,02 Durée moyenne bactériémie 4,3 jours (vanco) vs 6,7 j (TMP-SMZ) clindamycine  Bactériostatique sur les SARM  données cliniques (monothérapie) risque élevé d’échec/rechute dans infections sévères émergence résistance dans une étude randomisée Markowitz et al. Annals Intern Med 1982 Watanakunakorn et al. Am J Med 1976

CMI, Cochin 26/5/11 Les anciens ‘anti-SARM’ (2) fosfomycine  > 40 ans d’existence  France, Allemagne, Espagne, Japon  Données cliniques ‘absentes’ 12 études cliniques publiées, dont 7 françaises Nombre maximum de patients/étude = 19 Total patients = 57, dont 53 (93%) en association Efficacité sur SARM = 28/29 guérisons (97%) Falagas et al. Expert Opinion Investig Drugs 2009

CMI, Cochin 26/5/11 Quinupristine/dalfopristine (Synercid®) Streptogramine A + B AMM 2000  Peau et tissus mous  Pneumopathies  Infections ERV Seulement bactériostatique sur S. aureus érythro-R  Données microbiologiques études cliniques ‘en accord’ Tolérance multi-problématique  Voie centrale seulement  Myalgies/arthralgies sévères (jusqu’à 50%)  Interactions médicamenteuses (cyt. P450)

CMI, Cochin 26/5/11 Tigécycline (Tigacyl®) Glycylcycline – dérivé minocycline  Echappe aux mécanismes de résistance  Efflux : tet(A), tet(K)  Protection ribosomale tet(M) AMM 2006  Infections compliquées peau et tissus mous  Infections intra-abdominales compliquées Spectre très large  SARM, ERV, PSDP, anaérobies, intra-cellulaires  Entérobactéries (BLSE), Acinetobacter, Stenotrophomonas  Faiblesses = Proteus, Pseudomonas, Bacteroides

CMI, Cochin 26/5/11 Tigécycline (Tigacyl®) Bactériostatique Etudes cliniques ‘prudentes’  Peau et tissus mous, appendicites ‘compliquées’  Pneumopathies communautaires non sévères  Pas de signe de gravité / Adjuvant à la chirurgie Taux sériques < 1 mg/L Biodisponibilité nulle (seulement IV) Tolérance : 20-30% vomissements…

FDA warning (Sept. 2010): Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections Patients with outcome of death by infection type Infection TypeTygacil deaths/total patients (%) Comparator Antibiotics deaths/total patients (%) Risk Difference* (IC95) cSSSI12/834 (1.4%)6/813 (0.7%)0.7 (-0.3, 1.7) cIAI42/1382 (3.0%)31/1393 (2.2%)0.8 (-0.4, 2.0) CAP12/424 (2.8%)11/422 (2.6%)0.2 (-2.0, 2.4) HAP66/467 (14.1%)57/467 (12.2%)1.9 (-2.4, 6.3) Non-VAP41/336 (12.2%)42/345 (12.2%)0.0 (-4.9, 4.9) VAP25/131 (19.1%)15/122 (12.3%)6.8 (-2.1, 15.7) RP11/128 (8.6%)2/43 (4.7%)3.9 (-4.0, 11.9) DFI7/553 (1.3%)3/508 (0.6%)0.7 (-0.5, 1.8) Overall Adjusted150/3788 (4.0%)110/3646 (3.0%)0.6 (0.1, 1.2) cSSSI = Complicated skin and skin structure infection; cIAI = Complicated intra-abdominal infections; CAP = Community-acquired pneumonia; HAP = Hospital-acquired pneumonia; VAP = Ventilator-associated pneumonia; RP = Resistant pathogens; DFI = Diabetic foot infection.

CMI, Cochin 26/5/11 Télavancine (Vibativ®) Lipoglycopeptide  Dérivé de la vancomycine  Double mode d’action ‘Super-vancomycine’ ?  Bactéricidie rapide  Actif in vitro sur hVISA, VISA, VRSA,  SARM dapto-R, linézolide-R  Intra-cellulaires, stationnaires 10 mg/kg/j IV (1/j)

CMI, Cochin 26/5/11

Commercialisation US = 11/9/09 (infections compliquées peau/tissus mous) Avenir i) résultats études PAVM/bactériémie ; ii) AMM Européenne ?

CMI, Cochin 26/5/11 Dalbavancine (Exulett®) Lipoglycopeptide  ‘Super-teïcoplanine’ ? Bactéricidie rapide Actif sur tous les SARM, etc. Mais demi-vie interminable (8,5 jours)  Avantage = administration 1 g J1, 500 mg J8  Concentrations tissulaires efficaces à J14  Inconvénient = quid si intolérance Elimination dialyse continue - échange plasmatique

CMI, Cochin 26/5/11

Oritavancine (Ramvocid®) Lipoglycopeptide, idem dalba- et téla-  ‘Super-vancomycine’ ? Bactéricidie rapide Actif sur tous les SARM, etc.

CMI, Cochin 26/5/11 Ceftobiprole (Zevtera®) Céphalosporine active sur les PLP2a  Et donc sur les SARM  Activité sur les Gram négatif idem céfépime PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines Modèles animaux spectaculaires AMM  Suisse, Canada 2008  Pas de soucis…  Très attendue aux US

CMI, Cochin 26/5/11

Anti-SARM actifs pour le traitement des infections sévères: les survivants

CMI, Cochin 26/5/11 Vancomycine – historique (1) Découverte 1955, Elly  Streptomyces orientalis Impuretés ++ ‘Mississipi mud’ Tolérance rénale et auditive problématique  Approuvé FDA 1958 ‘fast track’ (quelques dossiers ATU) Infections à S. aureus péni G-R et méti-S Délaissé au profit des péni M (

CMI, Cochin 26/5/11 Vancomycine – historique (2) Usage massif depuis 1975  ‘impuretés’ éliminées Meilleure tolérance  Autorisation FDA 1958 Pas de ré-évaluation rigoureuse Peu de marketting Perte d’efficacité depuis 1995 ? hVISA, VISA, quelques VRSA (n=8), ‘MIC creep’ ? Avis contradictoires / communication parasitée

Vancomycine – bactéricidie lente In vitro: Etudes cliniques Durée moyenne bactériémies = 2 j si SAMS/oxacilline 5 j SAMS/vanco, 7 j SARM/vanco, 9 j SARM/vanco+RMP Chang et al. Medicine 2003

Vancomycine – corrélations CMI/efficacité Moise-Broder et al. Clin Infect Dis 2004

Stevens DL Clin Infect Dis 2006 Vancomycine – difficultés mesures CMI

Vancomycine – cibles PK/PD Monte Carlo Jeffres et al. Chest 2006

CMI, Cochin 26/5/11 Vanco/infections sévères – mode d’emploi Pas de souci si CMI < 1 Si CMI = 1  Dose de charge mg/kg (max = 1 g/h)  IVSE 40 mg/kg/j Si CMI > 2: Trouver autre chose ! Pneumopathie = linézolide Bactérièmie, endocardite, os = daptomycine  Fortes doses (10 mg/kg/j)  En association (gentamicine ?)  Vérifier CMI daptomycine Monitorer de près  Clinique, négativation hémoculture Chirurgie ‘facile’ Liu et al. Clin Infect Dis 2011

Les génériques miteux de vancomycine (suite) Vesga et al. AAC 2010

Tout est dans la recette… Les génériques miteux de vancomycine (fin ?) Vesga et al. AAC 2010

CMI, Cochin 26/5/11 Linézolide (Zyvoxid®) Oxazolidinone – fixation ribosome  Inhibe la synthèse protéique  Activité anti-toxine  Bactériostatique AMM 2001  Infections compliquées peau et tissus mous  Pneumopathies nosocomiales et communautaires Etudes cliniques solides  Double aveugle, pneumopathies à SARM sous ventilation  Avantage survie vs vanco 1 g X 2/j (80% vs 63%, P=0,03) Tolérance bonne si durée < 14 j

CMI, Cochin 26/5/11 Linézolide (Zyvoxid®) Efficacité dans les bactériémies ?  Une étude prématurément stoppée (excès mortalité, 2007)  Médiocre dans les modèles d’endocardite (lapin) Toxicité  Cytopénies (20-30% transfusion si > 28 j)  Syndrome sérotoninergique (3 décès – surtout si IRS)  Acidose lactique / neuropathies Coût = 62 euros le comprimé Enfin comparé à vancomycine ‘optimisée’  Etude Zéphyr, IDSA 2010  Supériorité ‘clinique’ (mais pas survie)

CMI, Cochin 26/5/11 Réanimation, Madrid, Avril-Juin 2008  12 patients (6 pneumopathies ventilées, 3 bactériémies)  CMI 50 = 32 mg/L; 6 décès Epidémie ‘de plasmide’  Gène cfr (méthylase ribosomale)  1 clone prédominant, mais 3 autres retrouvés Disparition après baisse consommation linézolide  202 DDJ en avril, 25 DDJ en juin 2008

CMI, Cochin 26/5/11 Daptomycine (Cubicin®) Lipopeptide  Fixation sur la membrane bactérienne  Activité calcium-dépendante  Inhibe la synthèse protéique – peu de lyse  Bactéricidie rapide, effet post-antibiotique (6 h) Développement retardé (1980 => 2006)  Index thérapeutique étroit (sélection R vs rhabdomyolyse)  Résolu par modalités administration (1/j) AMM 2006 – Coût 125 euros/j  Bactériémies à S. aureus +/- endocardite droite  Infections compliquées peau et tissus mous Etude clinique ‘pivot’ courageuse  Premier essai randomisé avec EI depuis > 20 ans

CMI, Cochin 26/5/ patients, étude randomisée ouverte, critères ‘sévères’

CMI, Cochin 26/5/11 Courageux, mais :  Critères non-infériorité ‘limites’ (marge acceptée –20%)  Bras comparateur sub-optimal (+ gentamicine x 3/j)  Endocardites cœur gauche sous-représentées (9/bras) Emergence résistance daptomycine (6 mg/kg/j)  19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6% comparateur)  5/45 SARM avec CMI dapto 0,25-0,5 => CMI 2-4 mg/L  FDR = foyer infectieux non drainé – KTc maintenu Rhabdomyolyse  3% (4 mg/kg/j), 7% (6 mg/kg/j) – réversible  CPK hebdomadaire – stopper les statines

CMI, Cochin 26/5/11 Etude 917 souches cliniques US Résistance croisée vanco-dapto Epaississement paroi ? Echec en ‘sauvetage’ vanco CMI daptomycine à mesurer

CMI, Cochin 26/5/11 Pneumopathie SARM J28 daptomycine 10 mg/kg/j (bactériémie VRE) CMI dapto SARM = 0,5 mg/L Preuve que le dapto est inactive dans le parenchyme pulmonaire Activité semble conservée dans emboles septiques pulmonaires (0 surfactant)

CMI, Cochin 26/5/11 Daptomycine – Perspectives (1) Posologies plus élevées (8, voire 10 mg/kg/j)  Tolérance OK 61 patients, moyenne 8 mg/kg/j [7-11], médiane 25 j 3 rhabdomyolyses sévères (symptomatique, CPK > 1000 UI/L, arrêt) Réversible sans séquelles (100%) - FDR obésité morbide (2/3) ?  1ère intention pour EI ? Pas efficace en sauvetage

CMI, Cochin 26/5/11 Daptomycine – Perspectives (2) Multiples études cliniques en cours  Essais randomisés Infections ostéo-articulaires (y compris prothèse) Populations compliquées (immunodéprimés)  PHRC national (IP, B. Fantin) Comparer la vitesse de stérilisation des hémocultures dans les bactériémies nosocomiales à SARM Daptomycine 6 mg/kg/j versus vancomycine +/- gentamicine Début 2011 ? Registres  Cubicin Outcomes Registry and Experience (CORE)  Endocardites : AEPEI, ICE

CMI, Cochin 26/5/11 Anti-SARM en vue ?

CMI, Cochin 26/5/11 Ceftaroline (Teflaro®) Céphalosporine active sur les PLP2a  Et donc sur les SARM  Activité sur les Gram négatif idem ceftriaxone PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines Modèles animaux spectaculaires Tolérance/efficacité PNP idem ceftriaxone (Focus) FDA enthousiaste  Infections compliquées peaux et tissus mous  Pneumopathie communautaire (pas SARM) Largement (?) utilisée aux US depuis janvier

Respiratoire

CMI, Cochin 26/5/11

Conclusions La longévité de la vancomycine (50 ans, déjà !)  Reste la référence  Principale menace = qualité de la production Des ‘préférences’ (sans preuves)  Linézolide pour PAVM  Daptomycine pour bactériémies/endocardites L’avenir  Des vrais essais PHRC ‘daptomycine’ (B. Fantin) Etudes cliniques randomisées infections osseuses/endocardites  La ceftaroline