Décontamination Digestive Sélective Chez Les Patients Immunodéprimés Élie AZOULAY, Service de Réanimation Médicale Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Quels patients sont immunodéprimés? Cancers solidesCancers solides Hémopathies malignesHémopathies malignes NeutropéniqueNeutropénique Allogreffe de moelleAllogreffe de moelle Greffe d’organe solideGreffe d’organe solide VIHVIH BrûlésBrûlés NéonatologieNéonatologie Déficits immunitairesDéficits immunitaires –congénitaux –acquis CorticothérapieCorticothérapie ImmunodépresseursImmunodépresseurs DialysésDialysés Cirrhotique, alcooliqueCirrhotique, alcoolique Malades de réanimationMalades de réanimation......

Canevas de la présentation 1.Quelle immunodépression pour quels patients? 2.Pourquoi décontaminer le tube digestif ? 3.Le rapport risque bénéfice de la DDS chez les patients d’onco-hématologie 4.Les essais cliniques en onco-hématologie (OH) 5.Conclusion pratique

Immunodépression liée à la maladie PathologiesDéficitPrincipales infections LAMPhagocytose Immunité cellulaire Bactéries, levures LALPhagocytose Immunité cellulaire Bactéries, levures Herpes, PNCC LymphomesImmunité cellulaireBactéries, levures Bactéries encapsulées, PNCC MyélomesImmunoglobulinesBactéries encapsulées AsplénieImmunoglobulines Phagocytose Bactéries encapsulées LLCPhagocytose Immunité cellulaire Bactéries encapsulées, GIC LMCPhagocytoseBactéries Cancer solideCompression, obstruction, ulcérationBactéries Greffe de moellePhagocytose Immunité cellulaire Immunoglobulines Bactéries, levures Bactéries encapsulées, PNCC

Quelle immunodépression pour quels patients? nouveaux traitements, nouvelles procédures et … nouvelles immunodépression :  intensifications thérapeutiques avec autogreffe de CSP  allogreffes géno ou phéno-identiques  nouvelles drogues de chimiothérapies (purines)  anticorps monoclonaux ( anti-CD 20, anti-CD 52, anti CD 33 )  radio-immunothérapies et immuno-chimiothérapies (anti-CD 33 couplé à anthracycline)

Différents types de déficits immunitaires Trois grands types - neutropénie et déficit de la fonction phagocytaire - déficit de l’immunité humorale: déficit d’opsonisation des germes - déficit de l’immunité cellulaire: liée aux traitements

Neutropénie: déficit quantitatif (+++) et qualitatif (+) risque majeur (surtout si > 7 jours) - risque de bactériémie = 30 à 50% - risque de mortalité x 10

Chimiothérapie et neutropénie Neutropénie de courte durée 30 % de fièvre documentée Répartition des germes: 2/3 cocci Gram + (CNS, strepto, entérocoques) 1/3 bacille Gram – (E. Coli, pseudomonas …) Neutropénie de longue durée - risque fongique +++ (Candida et Aspergillus) - augmente avec le temps - infections gravissimes et létales (30 à 50%) Herpes simplex et VRS

Déficit de l’immunité humorale Défaut de production des Ac (atteinte des lymphocytes B) - Myélome multiple gammapathie monoclonale et atténuation des Ig physiologiques - Maladie de Waldenström (idem) - LLC hypogammglobulinémie profonde  composant monoclonal

Déficit de l’immunité cellulaire Déficit quantitatif ou fonctionnel des lymphocytes Souvent assez complexe Lié au ttt plus qu’à l’hémopathie - LMNH B ou T - M de Hodgkin Infections virales et infections à germes opportunistes

Chimiothérapie et lymphopénie Apanage des nouvelles drogues de chimiothérapie et immunothérapie → analogues des purines (Fludarabine) → immunothérapie (Rituximab) Lymphopénies B et/ou T (CD 4 et CD 8) souvent profondes/prolongées Risque infectieux · virus : CMV, VZV, HSV, VRS (primo-infection ou réactivation) · mycoses : Pneumocystis Carinii · mycobactéries: BK, mycobactéries atypiques Prophylaxie nécessaire jusqu’à récupération Cotrimoxazole + Valaciclovir

Splénectomie Chirugicale ou asplénie fonctionnelle Rôle : - phagocytose des germes circulants - réservoir de lymphocytes T CD 4 - lieux de synthèse des IgG, IgM et complément Risque +++ pour germes encapsulés Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis Infections suraiguës et rapidement mortelle si pas de traitement (pas de clairance splénique des germes circulants) Intérêt +++ de la prophylaxie par vaccination

Corticothérapie Mécanismes d’immunodépression multiples - diminution de la phagocytose des PNN - diminution de l’immunité cellulaire - diminution des fonctions macrophagiques Risques infectieux - augmentent avec dose et durée - sont majorés par autres déficits associés liés à la pathologie (neutropénie…) Risques multiples : bactérien (pyogènes), viral, aspergillaire, candidosique

L’exemple de l’allogreffe Jours après greffeMois NeutropénieGVH a + RTHGVH c Gram + Gram - G. Encapsulés Candida Aspergillus HSVCMV AdénovirusVZV BactérienneInterstitielle Inj. CS Facteur de risque infectieux R. Fongique R. Viral Risque Pneumopathie R. Bactérien

Bactériémies chez les POH admis en réanimation: 25 à 50% AuteursPopulationG+G-Levures HeneyPédiatrie0100%0 GrusonGDM60%40%0 BerghmansCancer56%33%11%

Canevas de la présentation 1.Quelle immunodépression pour quels patients? 2.Pourquoi décontaminer le tube digestif ? 3.Quelles molécules ont été utilisées? Le rapport risque bénéfice de la DDS chez les patients d’onco- hématologie 4.Les essais cliniques en onco-hématologie (OH) 5.Conclusion pratique

Pourquoi décontaminer le tube digestif La flore bactérienne est un écosystème complexe, stable, permettant de protéger la muqueuse de la colonisation bactérienne: « effet barrière » La densité bactérienne dans le colon est de l’ordre de cfu/gramme de matière, 400 espèces, des anaérobies stricts luttant contre la colonisation. Les patients neutropéniques font des bactériémies avec des germes provenant du tractus digestif (entérobactéries et Pseudomonas). L’éradication des aérobies stricts a pour but de réduire le risque de bactériémie.

Définition simplifiée de la DDS Éliminer de la lumière intestinale les composants de la flore microbienne qui représentent un risque infectieux potentiel pour le malade Dans l’idéal –Active dans la lumière intestinale sur EB et Pyo –Inactive sur les anaérobies –Induit peu de résistances –Non absorbable –Bien tolérée –Bonne compliance –Coût raisonnable

Critères pour une DDS idéale Mais … –Aucune ATB orale ne remplit ces critères –Les Traitements IV ont déjà des propriétés de décontamination –Tous les ATB ont un impact écologique et exercent une pression de sélection exposant aux résistances

Canevas de la présentation 1.Quelle immunodépression pour quels patients? 2.Pourquoi décontaminer le tube digestif ? 3.Le rapport risque bénéfice de la DDS chez les patients d’onco-hématologie 4.Les essais cliniques en onco-hématologie (OH) 5.Conclusion pratique

Rapport risque bénéfice Sélection de bactéries résistantes appartenant à la flore ou à l’environnement (entérobactéries, Pseudomonas, entérocoques, levures… ). Quelque soit l’indication et le type d’antibiotique, la voie d’administration et la dose En l’absence de monitoring de la flore il y a : –Risque d’échec primaire: patients déjà colonisés –Colonisation intercurrente par perte de la stabilité de la flore Deux coprocultures par semaine systématiques, surtout chez les neutropéniques recevant aussi une antibiothérapie IV

Canevas de la présentation 1.Quelle immunodépression pour quels patients? 2.Pourquoi décontaminer le tube digestif ? 3.Le rapport risque bénéfice de la DDS chez les patients d’onco-hématologie 4.Les essais cliniques en onco-hématologie (OH) 5.Conclusion pratique

Essais cliniques: DDS en O-H Trois périodes: –Prévention physique: isolement –Antibiotiques oraux non absorbables « gut decontamination» –SDD 1970: période post-épidémiologique: prévention infection à BGN (neutropénique) Six RCT avec des ATB non absorbables (LA) –Genta + vanco + nystatine ou framycétine + coli + nystatine –Diminution des infections à BGN et mortalité (5/6)

RCT chez le leucémique neutropénique MAIS :  Isolement protecteur aussi testé  Bénéfice uniquement si PN<100 pendant 7 jours  Bénéfice uniquement si compliance bonne  Émergence de bactéries résistantes à la gentamycine

Seconde période ( ): SDD, Bactrim chez l’allogreffé de moelle Cinq RCT (antibiotiques oraux non absorbables) positifs sur la réduction des infections à BGN Même résultats que dans l’induction de LA mais sans bénéfice sur la mortalité Rôle discuté sur la prévention de la GVH Co-trimoxazole efficace dans les neutropénies profondes et prolongées mais –toxicité hématologique –mutants résistants

Troisième période ( ): emploi des fluoroquinolones Réduction des infections à BGN dans 7 études RCT –Quelque soit l’isolement –Quelque soit le bras témoin (rien, bactrim …) Augmentation des infections à G+ (streptocoques) Colonisation avec des souches résistantes aux FQ Aucun bénéfice sur la survie

Canevas de la présentation 1.Quelle immunodépression pour quels patients? 2.Pourquoi décontaminer le tube digestif ? 3.Le rapport risque bénéfice de la DDS chez les patients d’onco-hématologie 4.Les essais cliniques en onco-hématologie (OH) 5.Conclusion pratique

Interprétation difficile Hétérogénéité de l’intervention –ATB absorbables (Bactrim, FQ) –Isolement testé concomitamment – Politique d’antibiothérapie première très disparate –Néanmoins, diminution des infections à BGN si le monitoring des coprocultures et la compliance sont adéquates Une DDS se surveille et doit comprendre un antifongique Un isolement protecteur doit être associé

Savoir mesurer le risque de la DDS en OH Colonisation par des BMR –Entérobactéries et klebsielles –Entérocoques et staphylocoques R aux glycopeptides Augmentation des bactériémies par altération de l’effet barrière 20% de non compliance Problèmes liés à l’utilisation du bactrim Problèmes liés à l’utilisation des FQ Émergence d’infections à levures

En conclusion … Obsolète en hématologie du fait de l’utilisation précoce, large et extensive des ATB systémiques Résultats basés sur des études de années 80 ou l’arsenal thérapeutique était plus restreint (BGN) Effet DDS de tous ces antibiotiques ? La DD non absorbable ou le Bactrim réduit la mortalité chez les patients ayant une neutropénie profonde et/ou prolongée. Mais globalement, pas de bénéfice sur la mortalité

En conclusion … (2) Il manque une étude de grande envergure chez des patients non fébriles et non traités –Délai avant le premier épisode fébrile –Délai avant le premier épisode infectieux –Délai avant le début d’une antibiothérapie –Le nombre de jours/ATB et le coût –La durée de séjour Cette étude devra monitorer l’émergence de pathogènes résistants et de levures et intégrer des marqueurs médico-économiques

Guidelines for preventing infections among OH patients Routine gut decontamination is not recommended Because of limited data no recommendations can be made in afebrile asymptomatic neutropenic patients Although studies have reported that using SDD might reduce bacteremia rates, infection-related fatality rates are not reduced Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations of CDC, IDSA, ASBMT, October 2000

En pratique … Une DD non absorbable (typiquement colimycine) associée à une DD par polyènes (fungizone) est couramment proposée en France en cas de: –Neutropénie profonde et prolongée –Greffe de moelle –Induction de LA Sous couvert d’une surveillance bactériologique stricte Attitude non rationnelle mais largement pratiquée DDS interrompue dès le début des béta-lactamines