Antibiothérapie et neutropénie JR Zahar Equipe Mobile d’infectiologie Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants – Malades Université René Descartes – Paris V

Plan Epidémiolgie clinique et microbienne Epidémiolgie clinique et microbienne Facteurs de risques et scores cliniques Facteurs de risques et scores cliniques Mono ou bithérapie Mono ou bithérapie Place de la vancomycine Place de la vancomycine Place des Fluoroquinolones Place des Fluoroquinolones Gestion de l’antibiothérapie Gestion de l’antibiothérapie Quid de la prophylaxie Quid de la prophylaxie

Préambule Neutropénie : Taux de PNN < 500/mm 3 Neutropénie : Taux de PNN < 500/mm 3 Fièvre : Fièvre : Température > 38,3°C Température > 38,3°C Température > 38°C pendant une heure Température > 38°C pendant une heure Température >38°C à 2 reprises [8h] Température >38°C à 2 reprises [8h]

Facteurs de risque d’infections Multiples Multiples La neutropénie <500 PNN, et (encore plus) < 100 PNN La neutropénie <500 PNN, et (encore plus) < 100 PNN La rapidité d’installation de la neutropénie La rapidité d’installation de la neutropénie Durée de la neutropénie ( 10 jours) Durée de la neutropénie ( 10 jours) Rupture des barrières naturelles Rupture des barrières naturelles Digestive, conséquence de la chimiothérapie Digestive, conséquence de la chimiothérapie Cutanée, cathéter Cutanée, cathéter Susceptibilité génétique Susceptibilité génétique Altération des flores endogènes Altération des flores endogènes

Epidémiologie clinique >1000 Infections pour 1000 journées de neutropénie. D’après Schimpff et coll. Infections pour 1000 journées de neutropénie. D’après Schimpff et coll. PNN /mm3

Epidémiologie clinique Les portes d’entrée dépendent de facteurs multiples: Les portes d’entrée dépendent de facteurs multiples: Type d’immunodépression sous jacente Type d’immunodépression sous jacente Epidémiologie locale Epidémiologie locale Présence ou non de matériels endovasculaires Présence ou non de matériels endovasculaires Antibioprophylaxie préalable Antibioprophylaxie préalable Les différentes lignes d’antibiothérapie Les différentes lignes d’antibiothérapie

Epidémiologie clinique Fièvre chez le neutropénique Fièvre chez le neutropénique Origine indéterminée60 à 70% Origine indéterminée60 à 70% Cliniquement documentée10 à 15% Cliniquement documentée10 à 15% Microbiologiquement documentées15 à 30% Microbiologiquement documentées15 à 30% Porte d’entrée Porte d’entrée Pneumopathie44% des cas Pneumopathie44% des cas Cutanée30% des cas Cutanée30% des cas Urinaire12% des cas Urinaire12% des cas Translocation bactérienne ? Translocation bactérienne ? Velasco et al EJCCM

Infection et greffe de moelle s ’après S Alfandari Neutropénie-mucite- GVH aigue Déficit imm. cell - GVH aigue & chron Def imm. cell et hum - GVH chron KT EBV Virus resp et entériques Asperg HSV CMV VZV Candida Pneumocystis Toxo BGN Staph CN Strepto digBact a caps (Pnc)

Epidémiologie microbienne Discours « officiel » : CGP>BGN Discours « officiel » : CGP>BGN Variable selon Variable selon le lieu géographique et le type de patients pris en charge le lieu géographique et le type de patients pris en charge La prise en compte de la porte d’entrée La prise en compte de la porte d’entrée L’analyse des épisodes communautaires et nosocomiaux L’analyse des épisodes communautaires et nosocomiaux Evolutive dans le temps Evolutive dans le temps A titre individuel, elle dépend de : A titre individuel, elle dépend de : L’existence d’une antibiothérapie antérieure (prophylactique DDS, lignes thérapeutiques) L’existence d’une antibiothérapie antérieure (prophylactique DDS, lignes thérapeutiques) Type de chimiothérapie Type de chimiothérapie Colonisation digestive Colonisation digestive Rupture des barrières Rupture des barrières

Epidémiologie microbienne 10 études consécutives, randomisées (antibiothérapie de première intention chez le neutropénique fébrile) 10 études consécutives, randomisées (antibiothérapie de première intention chez le neutropénique fébrile) 909 épisodes, 799 patients: 909 épisodes, 799 patients: Leucémies 57% Leucémies 57% Hémopathies malignes 17% Hémopathies malignes 17% Greffe de moelle 21% Greffe de moelle 21% Neutropénies < 100/mm 3 75% Neutropénies < 100/mm 3 75%

Epidémiologie microbienne Staphylococcus aureus S coagulase négative- Strepto  hemolytiques autres cocci Gram+ E.Coli spp Pseudomonas spp Klebsiella spp Enterobacter spp Autres BGN Polymicrobien

Epidémiologie microbienne Suivi des bactériémies de Suivi des bactériémies de Neutropénies fébriles (<500 PNN) Neutropénies fébriles (<500 PNN) 462 épisodes adultes, 752 pédiatriques 462 épisodes adultes, 752 pédiatriques Paul et al, IMAJ, 2007

Epidémiologie microbienne Paul et al, IMAJ, 2007

Epidémiologie microbienne Paul et al, IMAJ, 2007

Epidémiologie microbienne Paul et al, IMAJ, 2007

Epidémiologie microbienne: Infections polymicrobiennes ? Risque mal évalué, de 8 à 32% des bactériémies Risque mal évalué, de 8 à 32% des bactériémies Y penser en cas d’infections spécifiques Y penser en cas d’infections spécifiques Infection péri rectale Infection péri rectale Entérocolite du neutropénique (Typhlitis) Entérocolite du neutropénique (Typhlitis) Geste endoscopique (voie biliares) Geste endoscopique (voie biliares) Abcès: hépatiques, de vessie, sous phrénique Abcès: hépatiques, de vessie, sous phrénique Rolston et al, CID 2007

Epidémiologie microbienne Zinner et al, CID 1999

Epidémiologie microbienne Poyart et al, Presse Med, 2004

Epidémiologie microbienne : Particularités selon le terrain ? Suivi des bactériémies post transplantation Suivi des bactériémies post transplantation Suivi de J0 jusqu’à la sortie d’aplasie (early bacteremia) Suivi de J0 jusqu’à la sortie d’aplasie (early bacteremia) épisodes fébriles -91 bactériémies (118 isolats) -CGP 47%, BGN 37%, mixte 16% -SCN 29 isolats, S aureus 13 isolats -Pseudomonas aeruginosa 13 isolats -Klebsiella sp 11 isolats -E coli 10 isolats Oliveira et al, BMT 2007

Pouvons nous prédire la résistance? Prescription préalable de CSP 3 G Prescription préalable de CSP 3 G Oliveira et al BMT 2007

Pouvons nous prédire la microbiologie? Infections à CGP Etude prospective multicentrique, incluant 513 patients Etude prospective multicentrique, incluant 513 patients Objectifs ; identifiés les facteurs de risques associés aux infections à CGP Objectifs ; identifiés les facteurs de risques associés aux infections à CGP Prévalence des infections à CGP21% Prévalence des infections à CGP21% Analyse multivariée : Analyse multivariée : Cytarabine haute dose Cytarabine haute dose Inhibiteurs de la pompe à protons Inhibiteurs de la pompe à protons Décontamination par colimycine sans glycopeptides Décontamination par colimycine sans glycopeptides frissons frissons Coordonier et al, CID 2003

Pouvons nous prédire la microbiologie? Infections à CGP Coordonier et al, CID 2003

Pouvons nous prédire la microbiologie? Infections à BGN Etude prospective multicentrique, incluant 513 patients Etude prospective multicentrique, incluant 513 patients Objectifs ; identifiés les facteurs de risques associés aux infections à BGN Objectifs ; identifiés les facteurs de risques associés aux infections à BGN Prévalence des infections à BGN10.7% Prévalence des infections à BGN10.7% Analyse multivariée: Analyse multivariée: Age>45 ans Age>45 ans Symptômes urinaires Symptômes urinaires Absence de décontamination par colimycine et aminosides Absence de décontamination par colimycine et aminosides Frissons Frissons Cordonnier et al, Heamatologica 2005

Pouvons nous prédire la microbiologie? Infections à BGN Cordonnier et al, Heamatologica 2005

Monothérapie ou bithérapie ? EORTC trial: NEJM 1987 EORTC trial: NEJM 1987 Ceftazidime + amikacin (3 days) versus Ceftazidime + amikacin (9 days) Azlocillin + amikacin (9 days) Etude multicentrique randomisée Etude multicentrique randomisée Bactériémie à BGN Bactériémie à BGN Taux de réponses 81% (bras long) versus 48% (p=0.002) et 40% (p<0.001) Taux de réponses 81% (bras long) versus 48% (p=0.002) et 40% (p<0.001) PNN<100/mm3  50% versus 6% (p=0.03) PNN<100/mm3  50% versus 6% (p=0.03)

Mono ou bithérapie Méta analyse Furno et al, Lancet Inf Dis 2002 Méta analyse Furno et al, Lancet Inf Dis études, 4795 épisodes fébriles, 1029 épisodes bactériémiques 29 études, 4795 épisodes fébriles, 1029 épisodes bactériémiques 20 études en faveur de la monothérapie 20 études en faveur de la monothérapie 8 études en faveur de la bithérapie 8 études en faveur de la bithérapie Etude des sous groupe Etude des sous groupe Neutropénie  Pas de différence Neutropénie  Pas de différence >14 ans  en faveur de la monothérapie ? >14 ans  en faveur de la monothérapie ? Bactériémies  en faveur de la monothérapie Bactériémies  en faveur de la monothérapie

Mono ou bithérapie Méta analyse Paul et al, BMJ 2003 Méta analyse Paul et al, BMJ essais cliniques, 7807 patients 47 essais cliniques, 7807 patients 9 essais comparant la même  lactamines 9 essais comparant la même  lactamines Mortalité en fin de suivi ou à 30 jours Mortalité en fin de suivi ou à 30 jours Récidives, aggravation, effets secondaires, persistance, superinfections Récidives, aggravation, effets secondaires, persistance, superinfections Pas de différence de mortalité, OR=0.85, IC 95% Pas de différence de mortalité, OR=0.85, IC 95% Monothérapie > bithérapie, OR=092, IC 95% Monothérapie > bithérapie, OR=092, IC 95% Dans les études comparant la même  lactamines  pas de différences Dans les études comparant la même  lactamines  pas de différences

Mono ou bithérapie

Et si on était moins « intégriste » Etude randomisée ouverte, comparant cefepime et cefepime + amiklin (189 patients) Etude randomisée ouverte, comparant cefepime et cefepime + amiklin (189 patients) Moduler (?) le choix en fonction de plusieurs facteurs Moduler (?) le choix en fonction de plusieurs facteurs De l’épidémiologie de la résistance De l’épidémiologie de la résistance De la pathologie sous jacente De la pathologie sous jacente A J+3 ou J+7 la monothérapie semble < à la bithérapie chez les patients atteints de leucémie A J+3 ou J+7 la monothérapie semble < à la bithérapie chez les patients atteints de leucémie De la profondeur de la neutropénie De la profondeur de la neutropénie À J+3 la monothérapie est significativement plus efficace chez les patients ayant PNN/mm3 À J+3 la monothérapie est significativement plus efficace chez les patients ayant PNN/mm3 A J+3 il n’y aucune différence entre les 2 groupes pour la bithérapie A J+3 il n’y aucune différence entre les 2 groupes pour la bithérapie Pour les patients avec moins de 100 PNN/mm3 la bithérapie est plus efficace Pour les patients avec moins de 100 PNN/mm3 la bithérapie est plus efficace De la durée de la neutropénie De la durée de la neutropénie Chez les patients dont la neutropénie persiste à J+7, il n’ya aucune différence Chez les patients dont la neutropénie persiste à J+7, il n’ya aucune différence De la gravité initiale De la gravité initiale Tamura et al, Clin Infect Dis 2004; 39:S15-24

Place des glycopeptides Faut il prescrire systématiquement un glycopeptides ? Faut il prescrire systématiquement un glycopeptides ? D’emblée D’emblée En cas de fièvre persistante ? En cas de fièvre persistante ? Existe-t-il des risques ? Existe-t-il des risques ? Néphrotoxicité en association ( Goetz et al, J of Antimicrob Chemother 1993, 32:323 ) Néphrotoxicité en association ( Goetz et al, J of Antimicrob Chemother 1993, 32:323 ) Emergence de résistance (ERV et vancomycine) Emergence de résistance (ERV et vancomycine)

Place des glycopeptides Etude prospective multicentrique, randomisée, double aveugle Etude prospective multicentrique, randomisée, double aveugle L’adjonction de vancomycine à la ième heure réduit elle la durée d’apyrexie ? 859 patients avec une neutropénie fébrile 859 patients avec une neutropénie fébrile 165 patients neutropéniques 165 patients neutropéniques 100 suivis pour une hémopathie maligne 100 suivis pour une hémopathie maligne Cometta et al, Clin Inf Dis 2003; 37:

Place des glycopeptides Cometta et al, Clin Inf Dis 2003; 37:

Place des glycopeptides Méta analyse incluant 13 études (2392 patients) randomisées comparant la prescription d’antibiotique avec activité anti Gram positif en association versus placebo Méta analyse incluant 13 études (2392 patients) randomisées comparant la prescription d’antibiotique avec activité anti Gram positif en association versus placebo Paul M et al, J Antimicrob Chemother 2005;55:436 VariablesRRIC95%p Echec – 1.27 NS Mortalité – 1.92 NS SuperinfectionFungiquebactérienne – – 0.83 NS

Quand faut il prescrire la Vancomycine en 1 ère intention (IDSA 2002) suspicion clinique d’infection sur KT (signes locaux) suspicion clinique d’infection sur KT (signes locaux) bactériémie à Gram+, dans l’attente de l ’antibiogramme bactériémie à Gram+, dans l’attente de l ’antibiogramme Choc septique ou sepsis sévère Choc septique ou sepsis sévère colonisation connue à colonisation connue à SDMR SDMR Pneumocoque Péni-R et céphalo-R Pneumocoque Péni-R et céphalo-R Mucite sévère (Aracytine forte dose) Mucite sévère (Aracytine forte dose)

Place des fluroquinolones Méta analyse incluant les essais randomisés contrôlés, comparant  lactamines + aminosides et  lactamines et fluoroquinolones Méta analyse incluant les essais randomisés contrôlés, comparant  lactamines + aminosides et  lactamines et fluoroquinolones 8 études inclues (23), 8 études inclues (23), Ciprofloxacine [IV=4, IV+oral=2, oral=2] Ciprofloxacine [IV=4, IV+oral=2, oral=2] Aminosides, Amiklin=3, Gentamicine, netilmicine =2, tobramycine=1 Aminosides, Amiklin=3, Gentamicine, netilmicine =2, tobramycine=1  lactamines différentes  lactamines différentes Bliziotis et al, Mayo Clin Proc 2005; 80: ORIC95%p Mortalité Guérison (6 études) Faible risque Faible risque Même  lactamines Même  lactamines – – Arrêt pour toxicité –

Type et spectre d’immunodépression Type et spectre d’immunodépression Pathogènes possibles Pathogènes possibles Présentation clinique est elle évocatrice d’un foyer clinique Présentation clinique est elle évocatrice d’un foyer clinique Existe-t-il une prophylaxie antibiotique? Existe-t-il une prophylaxie antibiotique? Antécédents récents d’infections ? Antécédents récents d’infections ? Existe-t-il une récurrence possible? Existe-t-il une récurrence possible? Exposition récente aux antibiotiques Exposition récente aux antibiotiques

Délai médian de réponse= 5 jours 63% à 77% des patients traités répondent au traitement Elting et al, J Clin Oncol 2000; 21: 3699

Bactérie résistante Bactérie résistante Endotoxémie (nécrose tissulalira Endotoxémie (nécrose tissulalira Infection non bactérienne virus, toxoplasmose Infection non bactérienne virus, toxoplasmose Fièvre tumorale Fièvre tumorale Superinfection foungique Superinfection foungique Fièvre médicamenteuse ou transfusionnelle Fièvre médicamenteuse ou transfusionnelle

Fluoroquinolones et prophylaxie Etude randomisée prospective, 760 patients neutropéniques inclus Etude randomisée prospective, 760 patients neutropéniques inclus Levofloxacine 500 mg/jour : Levofloxacine 500 mg/jour : Chimiothérapie : 1 à 3 jours avant jusqu’à la fin de la neutropénie Chimiothérapie : 1 à 3 jours avant jusqu’à la fin de la neutropénie HSCT dans les 3 jours qui précèdent ou suivent la transplantation HSCT dans les 3 jours qui précèdent ou suivent la transplantation En analyse multivariée : la prophylaxie et la durée de neutropénie >7 jours étaient associées au risque de survenu d’un épisode fébrile En analyse multivariée : la prophylaxie et la durée de neutropénie >7 jours étaient associées au risque de survenu d’un épisode fébrile VariablesRRIC95%  Risk Fièvre Infections documentées bactériémies Bactériémies à BGN Bucaneve et al, N Engl J Med 2005; 353:977

Fluoroquinolones et prophylaxie Etude prospective randomisée, incluant 1565 patients Etude prospective randomisée, incluant 1565 patients Cancer solide et lymphome Cancer solide et lymphome Levofloxacine 500 mg/jour pendant la durée de la neutropénie (<500/mm3) Levofloxacine 500 mg/jour pendant la durée de la neutropénie (<500/mm3) Cullen et al, N Engl J Med 2005; 353:988 LevfloxacinePlacebop Fièvre au cours du 1 er cycle 3.5%7.9%<0.001 Fièvre pendant toute la durée 10.8%15.2%0.01 Probable infection Hospitalisation Infection sévère 1%2%0.15

IDSA, Clin Infect Dis