… l’émergence des CARBAPÉNÉMASES

Classes de béta lactamases Classe A : Sérine protéases inhibées par l’acide clav, tazo… pénicillinases. Classe B : métallo beta lactamases (MBL). Site actif Zn 2+ - non inhibées par acide clavu et autres (inh EDTA) Spectre large : hydrolysent virutellement ttes les  L y compris carbapénèmes. a l’exception de l’aztréonam. MBL produites essentiellement par des bactéries de l’environnement.

Classes de béta lactamases Classe A : Sérine protéases inhibées par l’acide clav, tazo… pénicillinases. Classe B : métallo beta lactamases (MBL). Site actif Zn 2+ - non inhibées par acide clavu et autres (inh EDTA) Spectre large : hydrolysent virutellement ttes les  L y compris carbapénèmes. a l’exception de l’aztréonam. MBL produites essentiellement par des bactéries de l’environnement. Stenotrophomonas maltophilia Bacillus cereus Bacillus anthracis Aeromonas hydrophila : non détectable sur ATB Aeromonas sobria : non détectable sur ATB Flavobacterium odoratum Chryseobacterium meningosepticum Chryseobacterium indologenes Bacteroïdes fragilis (1% portent ccrA) Serratia fonticola

Classes de béta lactamases Classe A : pénicillinases. Classe A : pénicillinases. Sérine protéases inhibées par l’acide clav, tazo… Classe B : métallo beta lactamases (MBL). Classe C : sérine protéase non inhibée par ac clavulanique céphalosporinases. Classe D : sérine protéase non inhibée par ac clavulanique oxacillinases.

Classes de béta lactamases Classe A : pénicillinases. Classe B : métallo beta lactamases (MBL). Classe C : sérine protéase non inhibée par ac clavulanique céphalosporinases. Classe D : sérine protéase non inhibée par ac clavulanique oxacillinases.

Metallo Beta-Lactamases (MBL)

Métallo-béta-lactamases (MBL) 1991, Japon : S.marcescens imipeneme-R  enzyme IMP-1 (MBL)  enzyme IMP-1 (MBL) sur plasmide conjugatif Osano, AAC 1994

 1991, Japon : S.marcescens : IMP1 plasmidique  1991, Japon : P.aeruginosa IMP-1 sur plasmide conjugatif  1992 à 1997, Japon : IMP1 chez P. putida, Klebsiella, Achromobacter, Métallo-béta-lactamases (MBL) REFERENCE ? 1997 : Japon : IMP1 chez 4.7% P.aeruginosa 1.3% S. marcescens 1997 : Japon : IMP1 chez 4.7% P.aeruginosa 1.3% S. marcescens

1997, Italie : Acinetobacter baumanii Métallo-béta-lactamases (MBL) Riccio, AAC 2000  IMP 2 (intégron classe 1)  IMP 2 (intégron classe 1)

1997, Italie : Acinetobacter baumanii : IMP , Portugal IMP5 1999, Italie : A. baumanii IMP1 2000, Italie : P. putida IMP , Italie : P. aeruginosa IMP13 Métallo-béta-lactamases (MBL)  Il s’agit bien d’une nouvelle émergence … Walsh, Clin Microb Rev 2005

Métallo-béta-lactamases (MBL) et puis …

Métallo-béta-lactamases (MBL) Walsh, Clin Microb Rev 2005 et puis …

l’histoire se répète … 1997, Italie : P.aeruginosa (Vérone)  VIM1 (plasmide + intégron)  VIM1 (plasmide + intégron) Métallo-béta-lactamases (MBL) Lauretti, AAC 1999

l’histoire se répète … Métallo-béta-lactamases (MBL) Walsh, Clin Microb Rev 2005

l’histoire se répète … Walsh, Clin Microb Rev 2005

l’histoire se répète … encore ? SPM1 2002, Brésil, (Sao Paulo) : P.aeruginosa SPM1 GIM1 2004, Allemagne : GIM1 SIM1 2005, Corée (Seoul) : Acinetobacter SIM1 Métallo-béta-lactamases (MBL)

MBL portées par des intégrons, système génétique porté par un chromosome ou un plasmide. Un intégron est un systeme de capture et d’expression de gènes sous forme de cassettes. intégrase site de recombinaison promoteur(s) Métallo-béta-lactamases (MBL)

dissémination possible Intégron + plasmide : dissémination possible par transfert horizontal entre genres et espèces très éloignées. On retrouve au sein de ces intégrons très fréquemment d’autres gènes de résistance : BLSE (CTX-M), aminosides (aac). Métallo-béta-lactamases (MBL)

Epidemiologie actuelle diffusion clonale Essentiellement sous forme d’épidémies d’infections nosocomiales en particulier en réanimation : diffusion clonale et diffusion du gène à d’autres genres/espèces. Pseudomonas aeruginosa +++ (VIM2 ++) Acinetobacter baumanii ++ Enterobactéries + Métallo-béta-lactamases (MBL)

 Japon : 0.5 % MBL parmi souches de BGN (Enterobact, Acineto, Pyo) 1.9% de Pyo MBL+ (Kimura, JCM 2005, Jones, Diagn Microbiol Infect Dis 2005 ) 3% des S.marcescens sont MBL+. (Nishio, JCM 2004)  stabilité sur 10 ans.  Corée : Pyo Imipenem-R : 18,5% VIM2 Acinetobacter Imipenem-R : 26,5 % (VIM2 +++, IMP +) Klebsiella pneumoniae 2% VIM2  Brésil : Pyo hémocultures 28% ceftazidime-R 80% Imipeneme-R et 62.8 % MBL soit 17.6% des pyo(SPM +++ VIM++ IMP+) (Picao AAC 2009)  Canada (Calgary) : Pyo Imipenem-R : 43% VIM 2% IMP (Pitout, JCM 2005) Epidemiologie actuelle (partielle …) Métallo-béta-lactamases (MBL)

Italie : 40 à 72% des Pyo imipeneme-R sont MBL 40 à 72% des Pyo imipeneme-R sont MBL, (Lagatolla Emerg Infect Dis 2004) 6.5 % des Pyo en général 6.5 % des Pyo en général (Jones, Diagn Microbiol Infect Dis 2005) Epidemiologie actuelle (partielle …) Métallo-béta-lactamases (MBL)

Grêce,  Pyo IMI-R : 62% VIM  Pyo IMI-R : 62% VIM (Giakkoupi JCM 2003)   Klebsiella pneumoniae resistantes imipeneme <1% en 2001 Qq cas sporadiques épidémies nosocomiales Enterobactérie VIM. Epidemiologie actuelle (partielle …) Métallo-béta-lactamases (MBL)

Vatopoulos, Euro Surv 2008 Métallo-béta-lactamases (MBL) 25 % des Kp sont IMI-R 2007 : 25 % des Kp sont IMI-R jusqu’à 70% en réanimation 25 % des Kp sont IMI-R 2007 : 25 % des Kp sont IMI-R jusqu’à 70% en réanimation

Métallo-béta-lactamases (MBL) Données EARSS Grêce : 42%

Métallo-béta-lactamases (MBL) Données EARSS

En France ? Qq cas d’épidémie d’infections nosocomiales décrits  Marseille, hématologie : 16 souches cliniques Pyo VIM2, 5 clones ≠ (Aubron, Microb Drug Resist 2005)  Paris, Paul Brousse 2005: Klebsiella pneumoniae VIM2+SHV5 patient en provenance de Grêce (Kassis-Chikani, JAC 2005)  Amiens, : 26/39 E.aerogenes Imipenem-R/I étaient IMP-1 Toutes étaient également BLSE (SHV). Prédominance d’un clone mais également diffusion plasmide et transposon. (Biendo, JCM 2008)  Nantes, hématologie, , 59 patients Pyo VIM2 (Corvec, J Hosp Infect 2008) Métallo-béta-lactamases (MBL)

En France ? 2004 Cavallo, JAC 2007 : 450 souches isolées en 2004 Pyo Imi I/R : 2.5% VIM2 Pyo en général : 0.5 % VIM Onerba, RICAI 2008 : 143 souches isolées en 2007 Pyo Caz I/R : 1.4 % de carbapenemases MBL Pyo en général : 0.01 % de carbapenemases MBL Métallo-béta-lactamases (MBL)

En France ? pas de MBL Rogriguez-Martinez, AAC 2009 : 32 souches de P.aeruginosa (Kremlin-Bicêtre) de sensibilité diminuée à l’imipénème et au meropénème : pas de MBL

Carbapénémases de classe A : KPC

1996, Caroline du Nord, USA : Klebsiella pneumoniae  KPC1 Yigit, AAC 2001 Carbapénémases de classe A : KPC

KPC2 retrouvée par la suite (Yigit, AAC 2003) K.oxytoca à New York (Yigit, AAC 2003) (Miriagou, AAC 2003) Salmonella enterica dans le Maryland (Miriagou, AAC 2003) KPC3 (Hong T, ICAAC 2003) E.coli, New Jersey (Hong T, ICAAC 2003) PAS de Kp résistante aux carbapénèmes Surveillance nationale de la résistance aux AB aux USA : : PAS de Kp résistante aux carbapénèmes Moland, AAC 2002 ; Moland AAC , 24 hôpitaux USA, 408 souches de K.pneumoniae étudiées : 1% KPC2 (un seul hôpital) Moland, AAC 2002 ; Moland AAC : souches d’Enterobactéries étudiées : 0.05% KPC2 (Moland JCM 2006) Carbapénémases de classe A : KPC

Très rapidement, les premières épidémies hospitalières : (Woodford AAC 2004) K.pneumoniae KPC3, New York (Manhattan) 2001 (Woodford AAC 2004) 24 patients en réanimation 14 infectés, 8 décès - Kp attribuable 10 colonisés PFGE : 19 patients ont la même souche. 2 autres souches circulent avec la même enzyme. (Bratu, Arch Intern Med 2005) K.pneumoniae KPC2, 2 épidémies concomittantes dans 2 hôpitaux différents de Brooklyn fin (50 patients au total). (Bratu, Arch Intern Med 2005) Carbapénémases de classe A : KPC

2003 Prévalence dans les 11 hopitaux de Brooklyn en 2003 : 45 % de K.pneumoniae sont BLSE 3.3 %KPC (Bratu, Arch Intern Med 2005) 3.3 % des K.pneumoniae sont KPC (Bratu, Arch Intern Med 2005) 2004 Prévalence dans 4 hôpitaux de Brooklyn en 2004 : 42% de K.pneumoniae BLSE 24% des K.pneumoniae sont KPC2 ou KPC3. (Bratu AAC 2005) 0% de E.coli KPC et 0% Enterobacter KPC. (Bratu AAC 2005) (Landmann, JAC 2007) En 2006 : 38% des K.pneumoniae isolées dans les hôpitaux de Brooklyn étaient productrices de KPC2 (Landmann, JAC 2007) 80 % des K.pneumoniae KPC appartiennent au même ribotype. clone épidémique, plusieurs souches différentes circulent (Bratu, JAC 2005). Malgrès la prédominance d’un clone épidémique, plusieurs souches différentes circulent (Bratu, JAC 2005). Carbapénémases de classe A : KPC

Diffusion rapide à l’ensemble des USA avec une nette prédominance le NE des USA et en particulier NYC. 0.35% Prévalence parmi l’ensemble des entérobactéries aux USA en 2005 : 0.35% (Deshpande, Diagn Microbiol Infect Dis 2006) Carbapénémases de classe A : KPC

Par la suite : diffusion et émergence (Leavitt, AAC 2007) - en Israël (Leavitt, AAC 2007) (Kattan, ICAAC 2007) - en Amérique du Sud (Kattan, ICAAC 2007) (Giakoupi, Eurosurv 2009) - en Grêce (Giakoupi, Eurosurv 2009) (Leavitt, AAC 2007) Carbapénémases de classe A : KPC

Israël 2005 : < 1% Carbapénémases de classe A : KPC

Israël 2008 : 22%

Carbapénémases de classe A : KPC

Nordmann, Lancet Infect Dis 2009 Carbapénémases de classe A : KPC

En France ? Très rares cas ponctuels importés. 7 souches rapportées, toutes isolées chez des patients transférés d’hôpitaux américains, grecques ou israéliens. Carbapénémases de classe A : KPC Nordmann, Lancet Infect Dis 2009

KPC : pourquoi un tel succès Prévalence des BLSE et de l’utilisation des carbapénèmes +++ Elements génétiques mobiles - plasmides (transfert in vivo décrit) - transposon Tn4401 Nordmann, Lancet Infect Dis 2009

KPC : environnement génétique Gène de résistance aux aminosides ++++ BLSE CTXM Gène codant pour une BLSE CTXM qnrAqnrB +++ Gène codant pour une résistance de bas niveau aux FQ qnrA et qnrB +++

Environnement carbapenemes : design sur thienamycine produit par Streptomyces cattleya. : - production de carbapénémases par les bactéries de l’environnement ; Stenotrophomonas, B.cereus, B.anthracis, …) Mais les « sources » restent inconnues à ce jour. Origine ?

Quels patients ? Facteurs de risque acquisition carbapénémases : - co morbidités - dispositifs invasifs : sonde, cathéter … - réanimation, soins de suite … - antibiothérapie préalable : pas uniquement carbapenemes. * FQ * céphalosporines

Conséquences ? surmortalité attribuable Une surmortalité attribuable: Schwaber, AAC cas témoin CRKP vs CSKP vs patients non infectés par Kp Mortalité CRKP vs CSKP : OR=3.9 (p=0,03) CRKP vs non Kp : OR=5 (p=0.005) Laupland, JID 2005 cas témoin P aeruginosa MBL+ vs MBL- Mortalité MBL+ vs MBL- : RR=1.98 (p=0.05)

Quelle antibiothérapie ? La résistance conférée par les KPC, IMP ou VIM n’est pas toujours de haut niveau

Carbapénèmes, quand même ? Qq reports montrant le risque élevé d’échec ou d’émergence de R sous tt. Weisenberg, Diagn Microbiol Infect Dis patients infectés par Kp rétrospectivement KPC2 11 Kp « sensible » traités par imipénème : 44% échecs 10 Kp « non sensible » traités par tigé+/- aminosides: 20% échecs  Perfusion continue, doses élevées, CMI, monitoring des concentrations ? Quelle antibiothérapie ? La résistance conférée par les KPC, IMP ou VIM n’est pas toujours de haut niveau.

Carbapénème + inhibiteur ? quasi toujours associées à d’autres béta lactamases KPC sont quasi toujours associées à d’autres béta lactamases en particulier BLSE ou, céphalosporinases, oxacillinases. Les CMI des associations carbapénèmes + inhibiteurs (ac.clav) ne sont en général pas satisfaisantes. KPC : développement en cours d’un inhibiteur NXL104 prometteur (Livermore, JAC 2008) il n’existe pas d’inhibiteur de metallo enzymes. MBL : il n’existe pas d’inhibiteur de metallo enzymes. - diversité des enzymes, des sites actifs communautés avec enzymes humaines. Quelle antibiothérapie ?

MBL : aztréonam ? association à d’autres béta-lactamases Là encore la plupart du temps association à d’autres béta-lactamases ou autres mécanismes (efflux, imperméabilité) ne permettant pas l’utilisation de l’aztréonam. Pas de données si aztréonam-S ? Bellais, AAC 2002 (données pneumopathie expérimentale rat : Bellais, AAC 2002 ). Quelle antibiothérapie ?

Une autre classe ? une vraie multi/pan-résistance KPC, MBL : une vraie multi/pan-résistance : aminosides, fluoroquinolones.. Quelle antibiothérapie ?

- tigecycline (Castaneheira, AAC 2008) * S dans  100% des cas d’Enterobactérie KPC (Castaneheira, AAC 2008) (Daly, Pharmacother 2007) * mais possibilité d’émergence de R sous traitement (Daly, Pharmacother 2007) * faibles taux sériques : pas pour bactériémie * faibles taux urinaires : pas pour ITU colistine - colistine * très peu de données (… dans ce contexte) (Bratu, JAC 2005 ; Parkins,CMI 2007) * évolution résistance rapportée (Bratu, JAC 2005 ; Parkins,CMI 2007) (Bratu, JAC 2005) - synergie décrite colistine-rifampicine (Bratu, JAC 2005) (Souli, AAC 2009) - synergie et antagoniste décrits colistine-imipeneme (Souli, AAC 2009) Tascini, Minerva2008) - synergie décrite colistine-imipeneme-rifampicine ( Tascini, Minerva2008) Une autre classe ? Quelle antibiothérapie ?

 La quasi-totalité des Kp-KPC sont R/I à l’ertapeneme. semble être le meilleur moyen de screening au quotidien.   résistance à l’ertapeneme pas spécifique de KPC, nécessite exploration. Détecter ? KPC :

Détecter ? KPC : Nordmann, Lancet Infect Dis 2009

Détecter ? KPC : Nordmann, Lancet Infect Dis 2009 Test de Hodge ++ sensible/spécifique

Détecter ? KPC : Synergie carbapénème + acide boronique Semble être le plus sensible et spécique des KPC.

Détecter ? MBL : MBL : mise en évidence synergie imipeneme/EDTA Cas le plus simple : Pyo ou Enterobactérie - multiR - a l’exception de l’aztreonam associé à une diminution de diamêtre à l’imipeneme. En pratique peu courant du fait des co-résistances associées : (céphalosporinase, BLSE). Difficulté détection chez P.aeruginosa en dehors de ce cas (AmpC+PorD2)

MBL : MBL : mise en évidence synergie imipeneme/EDTA Détecter ? Une augmentation de diamêtre  7 mm identifie 100% des Pyo MBL et 95% des Acineto. Pas de données pour Enterobactéries. Qu, JCM 2009

MBL : MBL : mise en évidence synergie imipeneme/EDTA Détecter ? Qu, JCM 2009