Antibiothérapie en réanimation: Cycling, Mixing or just brainstorming Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU A Michallon Grenoble

Enjeux de l’usage des antibiotiques en réanimation EFFICACITE SECURITE QUALITE COÛT

Spirale de la résistance Carlet J et al – Curr Opin Infect Dis 2004;17:309

Consommation très importante d’ABx Bcp de prélèvements Tendance au sur-traitement Forte charge en soins Transmission croisée

Contraintes de l’utilisation des antibiotiques en réanimation Assurer, lorsqu’elle est indiquée, une antibiothérapie appropriée, sans délaiAssurer, lorsqu’elle est indiquée, une antibiothérapie appropriée, sans délai Gérer les décisions d’antibiothérapie empiriqueGérer les décisions d’antibiothérapie empirique –risque de l’inflation : indications, choix –écueils de l’échec ou du retard Optimiser les traitementsOptimiser les traitements –choix –modalités : posologies, voie et rythme d’administration –durée du traitement Balance individu-collectivité Relation consommations-résistances

Inappropriate initial AB therapy Garrouste et al – Outcomerea study group – Clin Infect Dis - April 2006 In press Number of exposed/ unexposed patients Hospital death in exposed patients n (%) Hospital death in unexposed patients n (%) Matched conditional regression Appropriate treatment 143/64682 (57.3)226 (35)2.79 ( ) p< Inappropriate treatment 76/34353 (69.7)137 (40)5.54 ( ) p< episodes of nosocomial bacteremia

Lepper et al. AAC 2002 P. aeruginosa: résistance aux antibiotiques et consommation Neuhauser et al. JAMA 2003; 289

- Maîtrise de l ’antibiothérapie - Outils de la régulation - Modèles restrictifs Modèles éducatifs « Formulaire » Accès limité Avis spécialisé préalable « Stop orders » Protocoles - Rotation...

Effects of requiring prior authorization for selected antimicrobials: expenditures, susceptibilities, and clinical outcomes White A.C. et al., CID, 1997; 25: Requirement for prior authorization as a mean for controlling resistance and ABT expenditures endpoints: expenditures, ABT susceptibilities, and outcomes results: –expenditures decreased by 32 % –increase in BL and FQ susceptibilities, especially in ICUs –Same elapsed time between BC-first dose of appropriate ABx –same outcome in Gram-negative bacteremia –no difference in duration of ICU or hospital stay –reduction in the number of nosocomial bacteremias «We conclude that there is no longer a question of whether antibiotics should be controlled but only which controls are optimal»

Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella Rahal J.J. et al., JAMA, 1998, 280: Prior approval required for the use of cephalosporins and imipenem (except ICUs) beyond the first dose Results: –80 % reduction in cephalosporin use and 140% increase in imipenem use (ICUs) –44 % reduction in the incidence of cefta-R Klebsiella infection and colonization (- 71 and - 87 % in ICUs) –but: + 69 % increase in the incidence of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa...

ANTIBIOTIC RESISTANCE : SQUEEZING THE BALLOON ? Burke J.P., JAMA, 1998, 280: Risque de déplacement des problèmes de résistance Remise en cause des procédures de contrainte ou de seule éducation Mauvais usage des antibiotiques plus du fait d’un défaut d’information que d’un mauvais comportement Plaidoyer pour une prescription individualisée au lit du patient et pour un polymorphisme des prescriptions

Scheduled change of antibiotic classes A strategy to decrease the incidence of VAP Kollef MH et al., AJRCCM 1997; 156: Etude « avant - après » 6 mois + 6 moisEtude « avant - après » 6 mois + 6 mois 680 pts de chirurgie cardiaque680 pts de chirurgie cardiaque Antibiothérapie empirique des infections suspectées à Gram -:Antibiothérapie empirique des infections suspectées à Gram -: ceftazidime => ciprofloxacin Résultats:Résultats: incidence de VAP 6.7% après, vs 11.6% avant (p=0.03) incidence de VAP à BGN-R 0.9 % après vs 4% avant Commentaires:Commentaires: –pas de « cycling » vrai; simple substitution; follow-up bref –moins d ’infections mais pas moins d ’antibiotiques… –Mortalité globale identique –population très particulière de malades...

Rotation and restricted use of antibiotics in a medical ICU Impact on the incidence of VAP caused by ABT-R GNB Gruson D. et al., AJRCCM 2000; 162: Etude prospective « avant-après », 4 ans, 3455 ptsEtude prospective « avant-après », 4 ans, 3455 pts Restriction ceftazidime et ciprofloxacineRestriction ceftazidime et ciprofloxacine rotation antibiothérapie empirique par périodesrotation antibiothérapie empirique par périodes –« early VAP » :amox+clav - cefotaxime - ceftriaxone - cefpirome –« late VAP » : cefepime - pipé+tazo - imipénème - ticar+clavu –adaptation secondaire aux résultats Encadrement prescriptions, durée limitée des traitements, suivi étroitEncadrement prescriptions, durée limitée des traitements, suivi étroit Surveillance des infections nosocomiales et des consommations ABTSurveillance des infections nosocomiales et des consommations ABT Résultats :Résultats : 1044 et 1022 pts VM>24 h incidence VAP de 22.1 à 15.7 % moindre incidence des VAP à BGN-R incidence de ABT inadéquate / VAP de 32 à 20 % Aucune différence de mortalité globale ou VAP Commentaires :Commentaires : pas de cycling vrai, diminution globale de l’utilisation des ABx situation de crise au départ et politique globale de contrôle ABT

Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit Raymond DP et al., Crit. Care Med., 2001;29: yr prospective study : 1 yr « free » + 1 yr with quarterly rotating ABT schedule2 yr prospective study : 1 yr « free » + 1 yr with quarterly rotating ABT schedule 90 % surgical pts, 1456 admissions90 % surgical pts, 1456 admissions pts with either pneumonia, peritonitis, or sepsis of unknown origin: 540/1456pts with either pneumonia, peritonitis, or sepsis of unknown origin: 540/1456 Rotation % of NI due to Resistant Bact vs 25.4% p=0.015 Death consecutive to infec: 38.1% vs 15.5%, p< ICU Death: 55/699 vs 43/757, NS

Effect of an ICU rotating empiric AB schedule on the developpement of hospital acquired infections on the non-ICU ward Hughes MG et al. Crit Care Med 2004; 32:53-60 Même étude que Raymond et al mais suivi extra-ICU 2088 non-ICU Pts in the period « free » and 2183 in the ICU rotation period Similaire sauf sur le % transfusion 22.3% vs 35.8 % et HTA: 40.5 vs 32% et En délai d’initiation des AB: 7.6 j vs 13j, p<10 -4 Taux d’infection: 19.7 vs 9.8 infections/100 admissions p<10 -4 Taux d’inf. à BGN R: 2.5 vs 1.6 infections/100 admissions p=0.04 Taux d’inf. à CGP R: 1.0 vs 0.4 infections/100 admissions p=0.03 Difference lié aux malades NON passés par la réanimation???

Pilot study of AB cycling in a pediatric ICU Moss et al – 2002;30: IMITAZ CTZ + Clinda IMITAZ 3 mois Ecouvillon oropharyngé et rectal 2 fois par semaine CTZ + Clinda Diminution des bactéries résistantes (-5.4%, NS) Diminution de 27% des BSI à germes résistants (p=0.29) 34.9% 25.8%

Tolzis et al. 2002; 110: N= units Control team 548 Rotation team: 514 Rotation mensuelle Ecouvillon 3X / sem. Aucune  sur colo ou infections Difference masquée par la transmission croisée ?(8 génotypes principaux)

8 lits SICU, 16 mois, Précaution standard + isolement de contact 2005; 171: adm>24 h, compliance 88.5 to 100%!!

2005; 171: LevoCPMLevoTAZ Mean colonization pressure acquisition rate/1000 neg.days

Le « cycling » est-il une solution en soi ? Relation complexe entre résistances et utilisation des antibiotiques à l ’hôpital –Relation complexe entre résistances et utilisation des antibiotiques à l ’hôpital – Pas plus que les anciennes les études récentes ne permettent d’identifier cette politique antibiotique comme un facteur déterminant de l ’évolution des résultatsPas plus que les anciennes les études récentes ne permettent d’identifier cette politique antibiotique comme un facteur déterminant de l ’évolution des résultats Les méthodologies utilisées et les résultats obtenus suggèrent l ’efficacité de mesures multiples et combinéesLes méthodologies utilisées et les résultats obtenus suggèrent l ’efficacité de mesures multiples et combinées Acquisition séquentielle de la résistance. Un antibiotique change n’est pas synonyme d’un arrêt de la pression de sélectionAcquisition séquentielle de la résistance. Un antibiotique change n’est pas synonyme d’un arrêt de la pression de sélection

Modèle d’acquisition de résistance par transmission croisée (SARM, VRE) Effet du cycling sur la proportion de R (2 AB, 2 germes résistants à A ou à B) Average total resistance Mixing ________ Cycling

Is there a role for antibiotic cycling in the intensive care unit ? MH Kollef, Crit Care Med 2001, 29, n°4 (suppl.), N 135-N 142 Restriction antibiotique et respect des standards + « Cycling » ou « hétérogénéité » antibiotique ? Plaidoyer pour la diversité Expérience LDS Hospital Salt Lake City

EN REANIMATION… « L’obéissance à la loi qu’on s’est prescrite est liberté » (J.J. Rousseau, Le contrat social) Définir des règles, une organisation = bâtir une politique localeDéfinir des règles, une organisation = bâtir une politique locale Mesures « pédagogiques » et « restrictives » combinées :Mesures « pédagogiques » et « restrictives » combinées : –recommandations –liberté des traitements de 1ère intention; restrictions ciblées –réévaluation systématique à J3 et J8-10 –analyse critique des diagnostics –contrôle des associations d ’antibiotiques –contrôle durée des traitements –optimisation pharmacodynamique PLACE DE L ’INFORMATIQUE Outil d ’information : dg, épidémiologie, biologie patient… Outil d ’émission : prescription et dispensation individualisées nominatives Outil de suivi Sert la politique, mais ne la fait pas !

« Reduction in the selection of these multidrug-resistant bacteria can be accomplished by a combination of several strategies » « Reduction in the selection of these multidrug-resistant bacteria can be accomplished by a combination of several strategies » Rahal JJ et al., Clin Infect Dis, 2002; 34 : Understanding of genetics of bacteria Knowledge of resistant potentials for antibacterials Monitoring resistance trends in problematic bacteria Modifying antibiotic formularies Education programs Strict infection-control practices

Traitement antibiotique à la carte… exemple des pneumonies nosocomiales Prélevez les malades avant toute modifications des AB Variation épidémiologique d’un pays à l’autre d’une réanimation à l’autre –Connaître l’écologie locale, relation avec la microbiologie Rello et al – AJRCCM 1999;160:608 Une PN survenant après ou sous un traitement antibiotique est en règle générale lié à un germe résistant à cette antibiothérapie Delclaux C et al – AJRCCM 1997; 156:1092 Si une AT est positive dans les 4 jours à un germe, il sera responsable de la PN dans plus de 80% des cas Un examen direct d’une AT négatif rend peu probable le diagnostic Blot F – AJRCCM 2000:1731-7