Infections liées aux cathéters: Relation Thrombose et infection Jean-François TIMSIT Réanimation médicale et infectieuse Hôpital Bichat- Claude Bernard Paris

Incidence des EP dans les thromboses des Mb sup n 62 DVT secondaires/ 41 post KT n EP: 17% (95% CI: 7-32%) Kooij et al – Nether J Med 1997; 50:238 n 86 DVT post KT –13 EP (15%)(scintigraphie) – 2 DC directement lié à une EP Monreal et al – Thromb Haemostasis – 1994; 72: 548 n Revue de la littérature: –Taux d’EP –7% (95%CI:4-9) (retrospective) – 17% (95% CI: 12-23%) (prospective) Kooij et al – Nether J Med 1997; 50:238

Physiopathologie n 2 types de thrombus –Fibrin sleeve –Thrombus mural: Lésions et réparations endothéliales

Rôle du caillot de fibrine dans la physiopathologie de l’infection –Caillots de thrombine autour du CVC riches en fibrine et fibronectine : Adhésion –Favorise l’adhérence des Staphylococcus et Candida spp Coagulase/ S. aureus, C alb. 

Rôle du sepsis dans la survenue de la thrombose Fibrine Thrombine Plaquettes Xa tPA APC Endothélium TM PN P-s Elastase Cytokines PGI 2 TF ATIII TFPI Cytokines C5a LPS TF MM XII *** Fibrinolyse Anticoagulation Antifibrinolyse Coagulation TF PAI-1 Thrombi TF

Thrombophlébites Andes – Am J Med 1998; 105:446 Examen direct ponction veine axillaire thrombosée

Septic thrombus (torulopsis glabrata) Gressianu et al – ICM 2002; 28:379 CVCVegetationRA VCS

Thrombophlébites périphériques Tagalakis Am J Med 2002; 113: 146 Facteurs de risque: Liés au patients capital veineux Site de pose Sexe Maladies sous jacente Maladie thrombogène Autres Expérience opérateur Insertion aux urgences Changement pansement/24h Colonisation 6 fois plus fréquente en cas de thrombophlébite (Maki) 50 % des septicémies sur KT périphériques sont associés à une thrombophlébite Septicémies + dans 3,7% des cas si phlébites vs 0.2% sinon Colonisation du KT Liés au KT: Durée Type de KT Diamètre Solution perfusée

Matériel n Éviter les matériaux rigides thrombogènes n PVC<<Polyuréthane <= silicone

Thrombose sur CVC et facteur V Lieden Fijnheer et al – Br J hematol 2002; 118: 267 n 277 allogreffes/ CVC sous clavier Thrombose clinique avec confirmation echo OR: 7.7 ( )

Etat d’hypercoagulabilité et infection de KT Musher et al – JID 2002; 186: patients avec un KT> 15 cfu/ml 130 controles 11 endocardites Pas de différence: Polymorphisme du facteur V lieden, du facteur II G20210A, du MTHFR C677T Polymorphisme des glycoproteines de surface plaquettaires beta3 integrin, GPIb  KO Variant Heterozygote C/T du GPIb  Kozac (recepteur du Won Villebrandt) plus fréquent si infection de KT 30/74 vs 37/128, p<0.05

PICCs: thromboses Allen AW et al JVIR 2000; 11:1309 Thromboses post-PICCS (céphalique, basilique) Thrombose à J1

Harker CP et al - RSNA 1998 Emplacement du cathéter et thromboses

Kearns PJ et al - JPEN 1996 PICCs et midline: Emplacement du cathéter et thromboses Extremité periphérique vs extrémité centrale PHASE I: Observationnelle (72 Pts) Thrombose: 61% vs 16% p<0.05 PHASE II: Randomisée (n=39) Trombose (axillo-innominée): 60% Thombose (VCS): 21% KT thrombosés + souvent infectés: r=0.48, p<0.02 P<0.05

Relation Thrombose-infection de KT n Etude post-Mortem: KT de longue durée (moy 64 j, Med 19 j, cancer) n Amas de fibrine sur tous les CVC. –10 CVC (µe-)  10 cocci adhérents aux filaments de fibrines n Relation thrombus mural - infection –Thrombus mural dans 38% des veines cathétérisées (vs 1,4% veines controlatérales) –7/31 patients avec thrombus ont présenté une septicémie sur KT –0/41 patients avec une veine cathétérisée normale ont présenté une septicémie sur KT Raad - JAMA 1994; 271:1014

Thrombose sur cathéter 265 patients/ 208 doppler cave sup. Age 64 ± 15 ans IGS 12 ± 5, OSF 1 ± 1 Durée de cathétérisation 9 ± 5 jours Thrombose: 33 %. Limitée:8%, >4mm 22%, Occlusive 3%. Facteurs de risque: KT jugulaires: 42 vs 10%(RR: 4.13, 95%CI: ) Anticoagulation curative:(RR: 0.47, 95%CI: ) Age > 64 ans:(RR: 2.44, 95 %CI: ) Timsit et al Chest 1998; 114: 207

Relationship between thrombosis and infection Thrombosis (n=69) 22 (32) 13 (19) 8 (11.6) No thrombosis (n=139) 27 (19.4) 10 (7) 5 (3.6) Event (n(%)) SCC (n/%) CRS (n/%) Bacteremic CRS (n/%) Likelihood ratio* (p value) 1.64 (0.046) 2.62 (0.011) 3.22 (0.025) (*) indicates the relative risk of catheter related sepsis, catheter related septicemia, or significant catheter colonization when thrombosis is diagnosed. Timsit et al Chest 1998; 114: 207

Fémorale ou sous clavière? n Randomisée, 8 centres n Patients ventilés avec une peep élevé et/ou des troubles de l ’ hémostase étaient exclus n 293 Patients randomisés, 270 KT cultivés, 223 doppler n IGS II: , Age , 77% VM n Evènements majeurs: thrombose complète, sepsis clinique, mécanique avec transfusion chir ou drainage n Durée de KT –SC: vs F: , p=0.01 Merrer et al, JAMA 2001; 286: 700

Fémorale vs Sous -clavière: Résultats Complic Méca (n=289) Complic inf (n=270) Thromboses (n=223) Site F (145) SC (144) F (136) SC (134) F (116) SC (107) Évènements 25(17,3%) 27 (18.8%) 27 (19.8%)** 6 (4.5%) 25 (21.5%)** 2 (1.9%) Evènements graves 2 (1.4%) (p=0.45) 4 (2.8%) 6 (4.4%) (p=0.07) 2 (1.5%) 7 (6%) 0 **<10 -4 Merrer et al, JAMA 2001; 286: 700

Fémorale vs Sous -clavière: Résultats (analyse multivariée) Complic Méca (n=289) Complic inf (n=270) Thromboses (n=223) (**): <10 -4 Temps de pose(mn): OR: 1.05 ( ), p<0.001 Effet centre: OR 4.52 ( ), p= Pose de garde: OR 2.06 ( ), p=0.03 Femoral: HR 4.83 ( ), p= AB par le cathéter: HR 0.41 ( ), p=0.03 Fémoral OR: ( , p= Merrer et al, JAMA 2001; 286: 700

Thrombose et infection (voie fémorale) Ghez et al – ICM 2000; 26: S248 n 249 KT fémoraux  130 doppler (109 pts) n Thrombose = 33 (26%) –Occlusif 18 P=0.56 CVC col CVC neg Thrombose 3 30 Pas de Thrombose 8 89

Thrombose et infection (voie fémorale) Joynt et al – Chest 2000; 117: 178 n 128 KT fémoraux, 99 imprégnés héparine n Thrombose ilio-fémorale= 12 (9.3%) –Pas de différence » en fn imprégnation P=0.62 (col) CVC col/ ILC CVC neg Thrombose 1/1 11 Pas de Thrombose 8/2 104

Thrombose sur KT n Perspective: –Relation thrombose  infection –Diminution du nombre de KT enlevés à tort –Cathéter imprégnés héparine et antiseptiques ?

Thrombophlébites périphériques: héparine Randolph AG et al – BMJ 1998; 975

Meta-analyse: 13 études randomisées (KT imprégnés 4, héparine 8, HBPM 1) RR Héparine et thrombus du KT: 0.66 [ ] Héparine et thrombose veineuse: 0.43 [ ] Héparine et colonisation de KT: 0.18 [ ] Héparine et bactériémies: 0.26 [ ] Héparine et Thrombose: CVC Randolph AG - Chest 1998;113:165-71

Héparine et KT veineux centraux Randolph AG - Chest 1998;113:165-71

HBPM (Fragmine ) et infection de KT (cancer) Karthaus et al – 42 nd ICAAC 2002 (K 667) 5000 UI J5 à J102 sous-cut 425 Pts/46 centres 98,2 jours de traitements vs 95.5 j de PB CR-BSI Saignement Dalteparin 2.5% 15.8% Placebo 2.9% 12.1% 0.76 NS

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24:1482 n Introduction de radicaux hydrophiles (SO3H, OH, CO CC) et adsorbtion d’un amine polymérique puis attachement de l’héparine (Stabilité 4 Mois) n S. aureus (n=6), S. epidermidis (n=11) marquées n Incubation CVC/ plasma+bactéries, 120 mn n Rincage / caméra à scintillation n Diminution de l’adhérence dans le sérum salé, adhérence idem dans le plasma

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24: Cpm n Différence d’adhérence plus importante pour S. epi que pour S. aureus

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24:1482 Héparine N=13 3/10 12 (4-51) CVC inclus (23 exclus) Contrôle N=19 11/8 8 (4-20) (3 Candida) 5 (4 jugulaires) 3 Groupes Jug/SC Durée Med (min-max) Inflammation Infection locale Culture + (total) >15 cfu/ml CNS S. Aureus Autres HC+ HC et S. clinique P 0.05*

Heparin bonded CVC in critically ill children Pierce et al – ICM 2000; 26: 967 Heparin Non Heparin HR= 0.11, P<10 -4 Double-blind randomized study Heparin bonded 3/97 1/97 0/97 Non Heparin bonded 15/103* 10/103* 8/103* BC + CVCs BC+ Thrombosis Fem: 170 Neck: 30

Continuous infusion of low dose Unfractionated heparin in Patients with onco-hematologic diseases May 2002-June 2004 Centre national de greffe de MO, Tunis UH: 100 U/Kg/dys vs Saline Subclavian, investigator blinded Dressings/6 dys 210 eligible/ 204 included Abdelkefi et al – J Clin Oncol 2005; 23:7864

Continuous infusion of low dose Unfractionated heparin in Patients with onco-hematologic diseases UH: 100 U/Kg/dys vs Saline Subclavian, investigator blinded 210 eligible/ 204 included Abdelkefi et al – J Clin Oncol 2005; 23:7864 Heparin (102)Control (102)P value Duration of cvc27 (8-81)26 (8-74).1 Reason for removal End of treatment CRThrombosis CRBI Stem cell transplant PTN Abx Blood Asparaginase Thrombosis: 2 vs10, p=0.017 CR-BSI: 7 vs 17, p=0.03 (4.2 vs 2.5/1000 dys) CRTNo CRT CR-BSI222 No CR-BSI P=0.6

Antimicrobial activity of heparin bonded catheters Mermel LA et a JID 1993; 167: 920  Bonded to the catheter surface with benzalkonium chloride (cationic surfactant)  Activity against micro-organisms correlated to their in vitro susceptibility to benzalkonium chloride (r=0.94)  Lost of > 50% antimicrobial activity within 24 hours  May account for the decrease in Swan Ganz CRB (1.0% vs 2.8%)

Thrombus sur le ballonnet du CAP 4 jours après l ’insertion CAP hépariné Réseau intense de fibrine Hofbauer et al. CCM 2000; 28:727

Thrombus sur le ballonnet du CAP J4: Thrombus et déchirure du ballonnet Hofbauer et al. CCM 2000; 28:727

Cathéters imprégnés et thromboses Harter et al – Cancer 2002; 94: 245 n Randomisée: KT imprégnés d’Ag vs contrôle/ KT jugulaires Groupe Durée (m,SD) Sexe (%M/%F) CR infection (%) CR septicemie (%) Thrombose n(%) Contrôle N= , 9 43/ (2.5) Ag N= , / (1) P

Thrombose et infection THROMBOSE - multifactorielle Trauma Terrain Cathéter Infection? activité pro-coagulante rôle de la colonisation INFECTION

Héparine / Anti-infectieux Héparine  diminue thrombose Héparine  diminue infection Diminution infection  Diminution thrombose Niveau de preuve

Urokinase dans le traitement des bactériémies et des candidémies Jones GR AJIC 1996; 24: KT/ 97 enfants hémato-cancéro 24 h d’AB puis 5000 UI / 1 ml Urokinase (1 heure)/24 heures 12 (7%) HC + persistante 8 CNS 1 S. aureus 1 C. albicans 2 autres Echec (n=5) Ablation du CVC Ablation prématurée (n=24) Complic meca 6 Inf local 3 Autres récidives/ 125 CVC (12%) À 8 semaines 2 ème traitement Succès IIre (n=7) HC - Succès Ire (n=142) HC-

Warfarin et KT de longue durée (PAC) Warfarin J- 3 à J90 1 mg n=42 Contrôle n=40 4 thromboses (phlebo) et clinique 15 thromboses clinique et phlebo 39 exclus post -randomisation P<0.001 Bern et al - Ann Intern Med 1990;112:423

KT fémoraux n 80 KT, polyurethane tunnélisés(8.8 jours) –Complications mineures: ponctions artérielles: 15% hématome local: 4.4% –Positionnement correct dans la VCI intrathoracique dans 80% des cas. –CRS: 3 (3.7%), CRB: 1. –Culture qualitative positive: 11 (13.7%) n 70 phlébographies: (pas de s. de phlébite) 45 (64%) Nal 11 (15.7%) irrégularités marginales, 6 (8.5%) thromboses. Durbec, Crit Care Med 1997;25:1986

Thrombose KT fémoraux n 61 patients: prospective randomisée, M-S ICU –31 femoraux vs 30 VCS (21 axillaires, 10 jug.) –Durée KT: 7.1 vs 9.9 Jours.,phlébite clinique = 0 Phlébographie Normale Anormale irrégularités Thrombose fémorale Thrombose poplitée Thrombose tib.post. Fémoraux (n(%)) 18 (60) 12 (40) 7 (23) 2(6.6) 0 5(16.7) VCS (n(%)) 26(84) 5(16) 0 1(3) 2(6.4) 5(16) p Durbec, Crit Care Med 1997;25:1982

KT fémoraux et thrombose n 178 EDoppler n 134 Normaux n 44 Anormaux: 38 tt anticoagulants, 1 filtre cave. –3 irrégularités marginales –26 thrombus non occlusifs –15 thrombus occlusifs n 11 suspicions (GDS,ECG,Echo, RP) d'EP – 8 angiographies: 1 EP –2 scinti pulm Nale –1 angioscanner: 1 EP