Le congres Maghrébin, Alger 26-28, Mai 2016

INTRODUCTION Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK): avancée thérapeutique de la LMC Trois ITK sont disponibles en Tunisie Depuis janvier 2015: Générique de l’Imatinib Le Cemivil

Les objectifs de notre étude Evaluer la tolérance et la toxicité du Cemivil chez les patients traités pour une LMC

Patients et Méthodes 215 patients: 176 patients traités initialement par le Glivec: patients traités initialement par le Cemivil: 2015 Etude multicentrique Etude prospective et observationnelle Un recueil des données à partir d’une fiche établie en janvier 2015 évaluant la toxicité et la réponse au Cemivil

Les Caractéristiques des patients Cemivil Après Glivec N=176 Cemivil en 1 ère Intention N=39 N%N% Age 45 [3-76]44[12-80] Le sexe: M F % 51% % 51% Le taux des GB /mm 3 [ ] /mm 3 [ ] LMC phase : Chronique Accélérée % 4% % 8% Score de Sokal Faible Intermediaire Elevé 168 évaluables % 34% 33% 38 évaluables % 32% 29% Score d’Eutos Faible Elevé 147 évaluables % 23% 38 évaluables % 18%

Toxicité au cemivil (22,4%) Étudiée chez les 215 patients: Cémivil en première intention: 19 patients parmi les 39: une toxicité au cours de la première année de traitement: 48,7%. Délai médian: 30 jours[15-180] Un seul épisode : 74% des cas Grade 3-4: 6 patients/19 (32%) Une modification des doses chez un seul patient Une fenêtre thérapeutique chez 10 patients: médiane 15 jours [7-30] Cémivil après Glivec: 29 patients parmi les 176 ont présenté une toxicité: 16%

Toxicité hématologique au Cemivil (6%) Cemivil après Glivec (176 patients) Cemivil en 1 ère intention (39 patients) N%N%Grade 3-4 Neutropénie32%411%5% Anémie32%38%5% Thrombopénie64%616%6%

Toxicité extra-hématologique au Cemivil Cemivil après Glivec 176 pts Cemivil en 1 ère intention 39 pts N%N% Crampes/Myalgies127%410% Œdème74%13% Prise de poids013% Douleurs osseuses/arthralgies 42%38% Troubles digestifs: Épigastralgies Vomissements Diarrhée % % Toxicité cutanée/Prurit10,5%25% Cholestase10,5%13% Pas de toxicité extra-hématologique grade 3-4

A 3 MOIS Réponse au Cemivil en première intention Les 3 patients en PA n’étaient pas en réponse à 3 mois: 1 absence de RHC 2 %bcr-abl≥10%

39 patients %bcr-abl (24 patients) %bcr-abl<10% 54%(13 pts) %bcr-abl≥10% 46%(11 pts) 6 Switch vers ITK2 1 en attente 4 non switchés (HTA,DNID,Coranarien,AVC) RHC (3M) 36 évaluables 91,6% RHC (3M) A 3 MOIS Réponse au Cemivil en première intention

Profil des 11 patients avec %bcr-abl≥10%: Profil des 11 patients avec %bcr-abl≥10%: - 2/11 en phase accélérée - Score de SOKAL: 60% RI/HR -Score d’EUTOS: 20%HR - 6 patients parmi les 11 ont présenté au moins un épisode toxique -5 patients ont présenté une toxicité hématologique grade 3-4 ayant indiqué un arrêt de traitement de 15 jours. A 3 MOIS Réponse au Cemivil en première intention

A 6 MOIS RCyC (12M) pratiquée chez seulement 4 patients: ils étaient en RCyC. A 12 MOIS

Nbre de patients évaluables % de réponseDélai médian RCyC1866,6%6 mois RMM1376,9%6 mois Réponse au Cemivil en première intention

36 patients évaluables

Après un recul médian de 8 mois [2-13], aucun événement n’a été noté; 8 patients ont été « switchés » vers une ITK2. Indications: 6 patients: %bcr-abl≥10% à 3M 1 patient: Absence de RCyC (6M) 1 patient: Toxicité digestive à type de diarrhée et vomissement. 2 patients en réponse optimale sous ITK2 et 6 non encore évaluables Réponse au Cemivil en première intention

-Cent soixante-sept patients ont été « switchés » après un délai médian de 72 mois [3-168] /début du glivec. -Un patient était en échec (Absence de RMM à 12M) -Un patient en rechute moléculaire après un arrêt du Glivec de son propre chef Réponse au Cemivil après Glivec 91% RMM+

Réponse au Cemivil après Glivec

Le recul médian est de 7 mois Durant la période de traitement par Cemivil: - Aucun décès ni progression n’ont été notés -Deux évènements (chez 2 patients SOKAL HR/RI): 2 rechutes moléculaires à 6M sont survenues chez des patients en RMM et en RM4,5 avant le début du Cemivil. Ils n’ont pas présenté de toxicité au Cemivil. La durée du traitement par Glivec était respectivement de 9 et 34 mois. - Un patient est resté en échec sous Cémivil. Réponse au Cemivil après Glivec

DISCUSSION La problématique des génériques: un équilibre Sécurité et efficacité / réduction du cout Les particularités pour l’Imatinib: Un traitement anti-néoplasique innovant efficace et bien toléré Un traitement au long court: impact sur la qualité de vie Un traitement très couteux : l’utilisation du générique aura un Impact économique important et permettra une utilisation plus large dans le monde

DISCUSSION En Tunisie: Impact économique certain Glivec depuis 2002: un cout 2100 euro/mois (25200/An) Cemivil depuis 2015: 611 euro/mois (7332 euro/An) Pour les 215 pts sous Imatinib: une économie de (70% de réduction) Aux EU: Une réduction du prix de 70 à 90% Une diminution de 30% des dépenses pharmaceutiques en rapport avec les ITK

DISCUSSION En Tunisie: Sécurité du Cemivil? Toxicité acceptable et gérable De première intention > après Glivec En Tunisie: Efficacité du Cemivil? Monitoring non respecté pour les 215 patients 24/39 pts traités de 1 ère intention ont eu un BCR/ABL à 3 mois: 13/24( 54%)ont un taux < 10% Monitoring moléculaire tous les 03 mois non respecté chez les 176 pts traités en 2 ème intention Uniquement 2 pertes de réponse moléculaire sous Cémivil

DISCUSSION Quelle stratégie thérapeutique de la LMC en 2016? Le générique Imatinib ou ITK2 de première intention? Stratification pronostique indispensable au diagnostic Imatinib pour les LMC faible risque ITK2 pour les LMC risque intermédiaire et haut risque

CONCLUSION Le Cemivil en Tunisie:  Impact économique avec une baisse du cout du traitement de 70%  Toxicité surtout la première année du traitement  Efficacité comparable au Glivec Mais absence de recul : évaluation préliminaire

R Ben Lakhal H Ghedira H Bellaaj A Laatiri Y Ben Youssef Z Medini Manai A Lakhal S Menif MERCI Le groupe Tunisien d’étude de la LMC Pr Bechir Zouari