HEPATITE C COURS CES MICROBIOLOGIE

Les hépatites Inflammations du foie Causes: –virales: A et E B (+Delta) et C autres –toxiques: médicaments, produits chimiques,… –auto-immunes –cryptogénétiques

Caractéristiques générales des virus des hépatites VirusEnveloppéChronicitéVoies de transmission VHANon Féco-orale VHBOui Parentérale, sexe, périnat VHCOui Parentérale, (sexe), périnat VHDOui Parentérale, (sexe) VHENon Féco-orale

Virus de l’Hépatite C Famille : Flaviviridae Genre : Hepacivirus - virus enveloppé - virus à ARN simple brin de polarité positive  « ARN messager » - réplication purement intra-cytoplasmique : clivage d’une poly protéine par des enzymes cellulaires et virales - aucune forme de latence connue - aucune intégration dans le génome cellulaire

Cycle Viral

Virus de l’Hépatite C II. Épidémiologie

EPIDEMIOLOGIE  170 millions de porteurs chroniques  3 % de la population mondiale  Au moins 6 sérotypes dont 1-2 et 3 prédominent dans les pays industrialisés

Prévalence, au niveau mondial, des infections par le VHC, le VHB, le VIH des infections par le VHC, le VHB, le VIH VHCVHBVIH Prévalence globale170 millions1,2 milliards36,1 millions Infections chroniques129 millions350 millions36,1 millions Décès / an ,2 millions2,8 millions Taux de mortalité annuel0,4 %0,49 %7,8 % Mortalité7 – 10 %-100 % VHCVHBVIH Prévalence globale170 millions1,2 milliards36,1 millions Infections chroniques129 millions350 millions36,1 millions Décès / an ,2 millions2,8 millions Taux de mortalité annuel0,4 %0,49 %7,8 % Mortalité7 – 10 %-100 %

170 million people worldwide

Virus de l’Hépatite C Modes de transmission:

Modes de contamination: contact avec le sang Transfusions sanguines Injections: médicales, toxicomanie intraveineuse Gestes médicaux invasifs: chirurgie, fibroscopie, … Tatouages, acupuncture, Mère-enfant Sexuelle

Principal vecteur dans les pays occidentaux. Prévalence des Ac anti-VHC chez les toxicomanes : 70% Échange de seringues sans oublier l’échange de pailles et le partage du matériel. Usagers de drogues IV

Risque diminué avec l’utilisation de matériel à usage unique mais risque de transmission via l’encre qui est rarement individuelle Prévalence des Ac anti VHC* : - tatouage : 2,23 % - piercing : 1,66 % hijama Piercing et tatouage

hémodialyse (séro-prévalence : 10-65%)+++ endoscopie digestive avec biopsie cathétérisme cardiaque transplantation d’organes soins dentaires+++ Transmission nosocomiale

Transmission certaine, mais d’amplitude très variable selon le statut maternel :.5% pour les mères VHC virémiques, VIH négatives.20-30% pour les mères VIH positives. Transmission pendant l’accouchement et non in utero. Transmission pourrait diminuer en cas de césarienne programmée (mais Les études sont encore insuffisantes pour recommander la pratique systématique d’une césarienne). la transmission verticale (mère/enfant)

Le virus se transmet essentiellement par le sang Le partage d’objets de toilettes peut mettre en contact avec du sang contaminé (rasoir, brosse à dent, peigne, pince à épiler, coupe ongles,...) Inconnu?:

Virus de l’Hépatite C III. Histoire naturelle:

Histoire naturelle de l’infection 6 mois 1 à 2 mois 10 à 30 ans INCUBATIONPHASE AIGUËPHASE CHRONIQUE Infection chronique 50-85% Cirrhose 20% Carcinome hépatocellulaire 1 à 4 %/an Ictère 20 à 30% Pas de symptômes Infection par le VHC Peu de guérison spontanée 20 à 30 % des patients évoluent vers la cirrhose En moyenne 25 ans après la contamination

Histoire naturelle de l’infection

Virus de l’Hépatite C IV. Diagnostic:

Diagnostic de l’infection, en deux étapes :

1.Première étape: la recherche d’un contact viral par la détection d’anticorps anti –VHC doit toujours être la première démarche : - fenêtre sérologique longue, en moyenne 66 jours (38 à 94) - technique ELISA - une positivité (répétable) doit être confirmée :. sur un autre prélèvement. et par une AUTRE TROUSSE ELISA. - NB : fenêtre raccourcie par test combiné Ac-Ag

2.Deuxième étape: la détection d’ARN/HCV affirme la réplication virale et l’infection actuelle : - 3 méthodes standardisées pour le diagnostic:. par PCR qualitative (sensibilité 50 UI/ml). par TMA (20 UI/ml). souvent par PCR en temps réel ( 12 UI/ml)+++ - la persistance de détection d’ARN/HCV > 6 mois affirme la chronicité de l’infection

Interprétation:

Cas particuliers:

Présence d’anticorps passifs Détection d’ARN/HCV vers 2/3 mois d’âge (des faux négatifs ont été décrits plus tôt) Renouvelée vers après > 6 mois si positive, pour faire le diagnostic d’infection chronique chez le nouveau-né de mère HCV + et ARN/HCV + :

penser à une détection de l’ARN/HCV si la sérologie est négative C’est le cas : lors du bilan de l’infection par HIV avec ID marquée et/ou élévation des transaminases chez les hémodialysés ? Chez un sujet immunodéprimé, en l’absence d’anticorps :

chez un sujet séro-positif et ARN/HCV non détectable : Répéter la détection d’ARN après environ 6 mois pour affirmer l’éradication de l’infection

tests virologiques pré-thérapeutique Génotypage Charge virale

- le typage du virus est toujours nécessaire : - 6 génotypes principaux (de 1 à 6) - sérotypage:par typage sérologique des anticorps - ou génotypage: étude de l’ARN/HCV après amplification :. par hybridation (méthode LIPA). ou par séquençage (référence région NS5B) - c’est le principal facteur de pronostic d’une bonne réponse au traitement (2 et 3 plus sensibles) et de choix du protocole de traitement (6 ou 12 mois). 1. le typage du virus

point de départ pour la prédiction précoce d’une possible réponse, en cours de traitement 2. la quantification de l’ARN circulant ( charge virale )

Assay ManufacturerTechnique Lower limit of detection (qualitative assay) Dynamic range of quantification (quantitative assay) Amplicor® HCV v2.0RocheManual RT-PCR50 IU/mlNA Cobas® Amplicor® HCV v2.0RocheSemi-automated RT-PCR50 IU/mlNA Versant® HCV RNA Qualitative Assay BayerManual TMA10 IU/mlNA Amplicor HCV Monitor® v2.0RocheManual RT-PCR600 IU/ml ,000 IU/ml Cobas® Amplicor HCV Monitor v2.0 RocheSemi-automated RT-PCR600 IU/ml ,000 IU/ml Versant® HCV RNA 3.0 AssayBayerSemi-automated bDNA615 IU/ml615-7,700,000 IU/ml Cobas® TaqMan HCV TestRoche Semi-automated real-time PCR 15 IU/ml43-69,000,000 IU/ml Abbott RealTimeAbbott Semi-automated real-time PCR 12 IU/ml12-100,000,000 IU/ml

le suivi de la réponse au traitement

l’objectif est l’obtention d’une réponse virologique soutenue (SVR) - négativation (qualitative) de l’ARN/HCV circulant 6 mois après la fin du traitement - par une technique de sensibilité < 50 UI/ml - équivalente à une guérison de l’infection

Identification and Planning Résumé des tests pour HCV Diagnostic et bilan Traitement Diagnostic Serologie Detection ARN Prognostic Test non invasif Biopsie hépatique Durée du traitement Genotype Quantification ARN Suivi de la réponse Quantification ou détection ARN Decision de traiter Stade Test

Que faire devant une sérologie C positive ? * (1,2,3) (1) EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, February Consensus statement. J Hepatol 1999 ; 30 : (2)L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre P 12 (3) Texte de consensus. Conférence de consensus des 27 et 28 février Gastroenterol Clin Biol 2002: B B306 Demander une recherche d’ARN viral par PCR qualitative (confirmation de l’hépatite C) Si la PCR qualitative est négative : - contrôle à distance :guérison spontanée (15 à 45% des cas) (1,2) Si la PCR qualitative est positive : - interrogatoire (source et date probable de contamination) - examens complémentaires * Confirmation par 2 prélèvements successifs analysés par 2 réactifs différents (3)

Le diagnostic et la prise en charge Anticorps dans le sang ARN du virus dans le sang Enzymes hépatiques Biopsie du foie Traitement Positifs Positif Elevées Inflammation / Fibrose

Virus de l’Hépatite C V. Traitement:

Le traitement Interféron et ribavirine Long: six mois ou un an Pénible: fatigue, syndrome grippal,dépression Cher: DA Pas toujours efficace: entre 40% et 80% de guérison

IFN monothérapie IFN + ribavirine PEG-IFN monothérapie PEG-IFN + ribavirine 17 % 54 % 39 % 41 % 61 % 25 % Malades (% ) Historique du traitement de l’hépatite chronique C

Age Sexe Alcool Co-infection (VIH, VHB) Insulino-résistance Génotype Virémie Associés Hôte Associés Virus Facteurs de progression de la fibrose

TRAITEMENT CONTRE-INDICATIONS – Alcoolisme –Grossesse –Dépression grave –Insuffisance rénale sévère –Cardiopathie sévère –Cytopénie –Épilepsie mal contrôlée –Infection VIH mal contrôlée –Cirrhose décompensée

FATIGUE DEPRESSION TR HEMATOLOGIQUES SYNDROME PSEUDOGRIPPAL 100% 48 Sem | 12 Sem PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES SOUS IFN-PEG-RIBAVIRINE

EFFETS SECONDAIRES DE L’INTERFERON ET DE LA RIBAVIRINE Interféron (standard ou pégylé) Syndrome pseudo grippal Fatigue Labilité émotionnelle Dépression Insomnie Anorexie, perte de poids Diarrhée Rasch cutané Alopécie Perte d’audition Rétinopathie Inflammation au point d’injection Neutropénie Dysthyroïdie Ribavirine Nausées Rasch cutané Sécheresse cutanée Prurit Douleurs thoraciques non cardiaques Toux Dyspnée (sans lien avec l’anémie) Anémie hémolytique Tératogénicité

Concept Le génotype n’est pas le seul facteur prédictif indépendant d’une réponse virologique soutenue (RVS) Les données de cinétique virale montrent que la clairance virale précoce prédit la RVS : - S 4 - S 12 Technique de PCR ultra sensible ( temps réel) Quelle serait la durée optimale TRT ? JP Nousbaum FMC AFEF 2006

Viral load decrease (log copies/mL) ETR SVR 0 72 Rapid Viral Response (RVR) 4 48 Weeks of Therapy Viral RNA (–) 0 Rapid Viral Response (RVR) as a Predictor of SVR Pegylated Interferons

Viral load decrease (log copies/mL) ETR SVR 0 72 “Complete”Early Viral Response (EVR) 4 48 Weeks of Therapy Viral RNA (–) 0 “ Complete” Early Viral Response (EVR) as a Predictor of SVR Pegylated Interferons 12

Viral load decrease (log copies/mL) ETR SVR 0 72 “Partial” Early Viral Response (EVR) 4 48 Weeks of Therapy Viral RNA (–) 0 “ Partial” Early Viral Response (EVR) as a Predictor of SVR Pegylated Interferons 1224 ≥ 2 log drop but HCV RNA (+)

Duration of UnDetectability Weeks of Treatment HCV RNA // Undetectable= 44 weeks Undetectable= 36 weeks 28 weeks UND UND=Undetectable 0 “Complete” EVR “Partial” EVR

Traitement 48 sem. Faible probabilité RVS Autres stratégies à évaluer Traitement 72 sem. RVS chez les malades infectés par le génotype 1 Proposition d’un algorithme de traitement par PEG-IFN  -2a + RBV chez des malades infectés par le génotype 1 en fonction de la RVR et de la RVP Malades génotype 1 PEG-IFN  -2a + RBV RVP complèteSans RVP Sans RVR RVR Traitement 24 sem. si CV initiale basse Tous les autres cas traitement de 48 sem. RVP partielle Semaine 4 Semaine 12 AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract 1308

Avant le début du traitement : le test consiste à établir le niveau initial (« ligne de base ») d’hépatite C présent dans le sang. En cours de traitement, cette ligne de base de charge virale sera comparée aux charges virales testées durant le traitement. Pendant le traitement : la fréquence des tests de charge virale de l’hépatite C effectués durant le traitement se fera en fonction du génotype du patient, des choix du professionnel de la santé, du régime de traitement. En général, plus tôt le virus de l’hépatite C devient indétectable, plus grandes sont les chances d’avoir une réponse virologique soutenue (RVS). Dans le cas où la charge virale est indétectable après quatre semaines de traitement (huit semaines si le traitement comprend du bocéprévir), il s’agit d’une réponse virologique rapide (RVR). Dans le cas où la charge virale devient indétectable à la 12e semaine de traitement, il s’agit d’une réponse virologique précoce complète (cRVP). Si la charge virale diminue de deux « logs » ou plus après 12 semaines de traitement, il s’agit d’une réponse virologique précoce partielle (pRVP). Les personnes ayant des réponses RVR et RVP ont de bonnes chances que leur traitement réussisse et que la durée du traitement soit écourtée. En revanche, dans le cas où il n’y a pas de réponse RVP, certains professionnels de la santé recommanderont d’arrêter le traitement. À la fin du traitement : le virus est indétectable à la fin du traitement. Si c’est le cas, c’est la fin de réponse au traitement.

Bitherapie IFN –RIBAVERINE : réponse virologique soutenue (RVS) dans environ 55 % des cas avec éradication virale, à une régression de la fibrose et à une diminution du risque de survenue de complications et de carcinome hépatocellulaire Intérêt de prédire précocement la réponse au traitement - si la probabilité d'obtenir une RVS est très élevée, le traitement optimal pourra être poursuivi - si la probabilité d'obtenir une RVS est très faible, le traitement (avec ses effets secondaires et son coût élevé) pourra être évité ou arrêté Les facteurs pré thérapeutiques prédictifs de l'efficacité du traitement sont liés au virus (génotype non 1, charge virale faible) et au malade (génétique, sexe féminin, âge jeune et fibrose minime) excellente valeur prédictive positive de la réponse virologique rapide (RVR) définie par une charge virale indétectable à quatre semaines de traitement En cas de RVR, chez des patients naïfs de génotypes 1 et 4, une RVS est observée dans environ 80 % des cas avec un traitement de seulement 24 semaines Inversement, en l'absence de RVR, il n'est pas souhaitable de réduire la durée du traitement en raison d'un risque de rechute

Les nouvelles molécules : les inhibiteurs de protéase - Le bocéprévir: inhibiteur spécifique de la protéase virale NS3/4A ; RVS de l'ordre de 70 % avec une trithérapie de 48 semaines - Une autre antiprotéase NS3/4A, appelée télaprevir, la trithérapie de trois mois, suivie de trois mois de traitement standard, pouvait augmenter le taux de RVS de 20 %, aboutissant à une RVS de l'ordre de 70 % chez les malades avec génotype 1