Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) CHOUFI Bachra Centre Hospitalier de Boulogne/Mer

PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Prise en charge Surveillance des GMSI

Fréquence des gammapathies monoclonales 1 % population générale < 0,5 % avant 50 ans

Nosologie des gammapathies monoclonales Hémopathie maligne Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde

Nosologie des gammapathies monoclonales Mayo Clinic 13022 patients Myélome Autres GMSI Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1181-1202

Service de Médecine Interne Hôpital sud – Rennes 1992 - 2004 1051 immunofixations positives Myélome GMSI

Nosologie des gammapathies monoclonales   Hémopathie maligne Ig G et Ig A Dyscrasies plasmocytaires malignes Myélome multiple Ig M Syndrome lymphoprolifératif malin Maladie de Waldenström Lymphome malin Leucémie lymphoïde chronique

Nosologie des gammapathies monoclonales Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde Infection Maladie hépatique chronique Maladie auto-immune Déficit immunitaire Néoplasie

Gammapathies monoclonales associées aux maladies inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde 3,7 % Lupus 2,2 – 3,3 % Spondylarthrite ankylosante 1,3 % Horton, …

Gammapathies de signification indéterminée (GMSI)

Nosologie des gammapathies monoclonales Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour : Myélome Maladie de Waldenström Amylose Autre hémopathie Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux + Plasmocytose médullaire inférieure à 10 % + Absence de lésions osseuses

Démarche diagnostique Confirmation et caractérisation de la gammapathie monoclonale Électrophorèse des protides Immunofixation

Interrogatoire, examen clinique

Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie

Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Normal Taux du composant monoclonal

GMSI Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Normal Hémogramme,calcémie, créatininémie Normal Taux du composant monoclonal < 15 g/l GMSI

GMSI Patient symptomatique Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Anormal Normal Taux du composant monoclonal > 30 g/l < 30 g/l GMSI

POURSUITE DES EXPLORATIONS Interrogatoire, examen clinique Patient symptomatique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Anormal Normal Taux du composant monoclonal > 15 g/l < 15 g/l POURSUITE DES EXPLORATIONS GMSI

POURSUITE DES EXPLORATIONS Ig M Ig G Ig A Myélogramme Dosage β2-microglobuline Protéinurie de Bence-Jones Bilan radiologique osseux Étude cytogénétique Biopsie ostéo-médullaire Scanner thoraco -abdominal

- Syndrome d’hyperviscosité - Amylose *Atteinte organique - Lésions osseuses - Syndrome d’hyperviscosité - Amylose - Infections bactériennes à répétition - Hypercalcémie - Insuffisance rénale - Anémie Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003;121:749-757

28 038 résidants de plus de 50 ans recensés au 1er janvier 2005 Obtention d’un échantillon de sérum de 21 463 résidants (76,6%) Électrophorèse en gel d’agarose +/- immunofixation 694 GMSI (3,2%) Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9 23

Myélome POST GMSI

GMSI = État pré néoplasique

Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI: Isotype : Ig G plus faible risque Taux du composant monoclonal Rapport kappa/lambda Plasmocytose médullaire GMSI Ig G et Ig A

Facteurs prédictifs : isotype Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal Log Rank : 0,0009 30,6 % Pic > 15 g/l 79 patients 19,2 % 9,9 % Pic < 15 g/l 54 patients 2,3 %

Facteurs prédictifs Ig G Ig A: Plasmocytose médullaire 30,6 % PM > 5 % 32 patients 19,2 % 9,9 % PM < 5 % 90 patients 2,3 % Log Rank : 0,03

Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817 Facteurs prédictifs : chaînes légères libres sériques Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817 32

GMSI Ig G et Ig A : Taux de transformation en fonction du taux de composant monoclonal et de la plasmocytose médullaire (PM) Log Rank : 0,0002 Pic > 15 g/l et PM > 5 % 48,3 % 24 patients 33,6 % Pic > 15 g/l ou PM > 5 % 20,6 % 63 patients 11,0 % 10,5 % Pic < 15 g/l et PM < 5 % 0,0 % 36 patients

Profils d’expression génique? Cytogénétique ? Profils d’expression génique?

PRISE EN CHARGE = SURVEILLANCE

Surveillance des GMSI Clinique Biologique Tous les 6 mois Abstention thérapeutique Surveillance clinique et biologique régulière et prolongée Clinique État général Douleurs osseuses Syndrome tumoral Biologique Hémogramme Calcémie Créatininémie EPP Tous les 6 mois

Il n’y pas d’indication à répéter l’immunofixation au cours du suivi. L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP.

Surveillance tous les 6 mois mais risque de transformation brutale Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Hétérogénéité des GMSI CONCLUSION (1) Hétérogénéité des GMSI Prise en charge adaptée - au risque individuel de chaque patient - au terrain

Problème de plus en plus fréquent CONCLUSION (2) Problème de plus en plus fréquent Limiter le nombre de cas de gammapathie monoclonale de découverte fortuite Limiter les explorations inutiles

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE DU MYELOME MULTIPLE

Très variables , soit suite à une complication ou à un bilan réalisé à titre systématique. les 2 circonstances les plus fréquentes: Manifestations ostéoarticulaires . Altération de l'état général .

1- Complications A- Manifestations ostéoarticulaires Douleurs osseuses (2/3 à 1/2 des cas ): Intenses, permanentes, progressivement croissantes avec recrudescence nocturne et résistent aux antalgiques mineurs. ( rachis +++) Ou d'intensité modérée voire de caractère mécanique: rachis dorso-lombaire, sternum, les côtes. Fractures spontanées. Tumeurs osseuses : crâne++ Arthropathies secondaires à une amylose révélatrice rare.

B- Manifestations neurologiques : Douleurs radiculaires inflammatoires représentent 1/2 des cas ( cervico-dorsales +++). Compression médullaire. Un syndrome du canal carpien.

C- Manifestations hématologiques Syndrome anémique et / ou hémorragique liés à la Cytopénie. Anémie: ½ des cas au diagnostic, constante au cours de l'évolution. Thrombopénie : avec ou sans déficit fonctionnel plaquettaire.

D- Manifestations rénales: Néphropathie tubulo-interstitielle: ou le rein myélomateux : Insuffisance rénale évoluant plus ou moins rapidement vers la phase terminale avec des épisodes d'insuffisance rénale aigue, favorisée par: hypercalcémie, déshydratation, syndrome infectieux ou l'injection de produit de contraste. Néphropathie par dépôt d'immunoglobulines Fibrilles amyloïdes AL: Amylose Chaînes légères: maladie de Randall

E- Signes Généraux Altération de l'état général inexpliquée doit faire rechercher une cause maligne dont le myélome.

2- Bilan biologique systématique augmentation franche de la VS, anémie, hypercalcémie, pic monoclonal sur une électrophorèse...