Ce quil faut savoir sur le tamiflu (oseltamivir) Pr VITTECOQ

LOseltamivir est une prodrogue, le composé actif étant le carboxylate doseltamivir produit au niveau hépatique par esterification Données in vitro: Affinité pour la neuraminidase (glycoprotéine de surface) des virus A et B Agit comme un inhibiteur selectif de cette enzyme (forte affinité IC50 1ng/ml) Laffinité pour la neuraminidase des virus A est supérieure à celle des virus B En cas de mutation de résistance, laffinité est très fortement diminuée Les mutations de la neuraminidase sont spécifiques des sous types. On a décrit aussi des mutations sur lhémagglutinine par des passages répétés in vitro

Études in vivo Chez la souris, le furet (modèle le plus proche de lhomme) et le poulet avec des souches A (H1N1, H3N2) et des souches B : linhibition est dose dépendante Chez le poulet par un virus aviaire du groupe A très pathogène (H7N7) et traité à raison de 10 à 100 mg/kg on a une amélioration de la survie et une diminution des titres de virus Les points de mutation sont à proximité du site actif de la neuraminidase et modifient laffinité substrat/enzyme. Les virus mutés sont moins virulents chez le furet et la souris. Ce qui est connu en matière de résistance concerne essentiellement les virus A (H3N2) et la mutation la plus importante est la mutation R292K

Sur le plan PK Faible biodisponibilité chez les rongeurs ( 70%) Absorption non influencée par les repas Vd 24 litres Non métabolisé par les cytochromes hépatiques et surtout le P450 Excrétion dans les urines à 99% Clearance rénale 2,5 fois la filtration donc il y a un processus de sécrétion tubulaire Demi vie plasmatique de 6 à 100 heures

Résistance acquise à travers les essais Bien étudié surtout dans les essais de phase 2 qui concernaient des volontaires sains infectés par des virus A ou B en curatif et en prophylaxie (pour des raisons méthodologiques…, car la résistance survient à J4 et le virus disparaît 48 heures plus tard) Lors des grippes expérimentales une résistance est observé 2 fois sur 55 pour les grippes A et 0 fois sur 70 pour les grippes B Lors de la grippe spontané, lincidence de résistance est de 10/248 en pédiatrie, plus faible chez ladulte (4/1009) La mutation la plus fréquemment rencontrée (R292K) donne une moindre sensibilité in vitro au Zanamivir (Relanza) Il ny a pas de résistance croisée avec la rimantadine/amantadine dont les % de résistance sont plus élevés

Lefficacité Elle est évaluée sur des grippes standards Peu dans la vraie vie, et en tous cas pas chez des insuffisants respiratoires ou patients immunodéprimés

Phase 3 Essais curatifs délaidélai (h)AUC totalAUC titredurée apyrexiedisparitionsymptomviralportage (heures)symptômesscore (h)(log10.h/mL) (h) étude WV15670 Placebo (n=161) Oseltamivir (n=158) p-value % de réduction/40.6%/1.225%/1.2 jours de réduction étude WV15671 Placebo (n=129) Oseltamivir (n=124) p-value0.001< % de réduction/35.8%/ %/1.3 jours de réduction

Essais de prophylaxie nb de sujets% infection adultes (2 essais wv) Oseltamivir 75MX % Oseltamivir 75MX % placebo5214.8% sujet âgé (1 essai wv) Oseltamivir 75MX % placebo2724.4% adultes (2 essais Jv) Oseltamivir 75MX % placebo1538.5% sujet âgé (1 essaiJV) Oseltamivir 75MX11940% placebo1910.5%

Tolérance Bonne, sauf quelques problèmes digestifs Quelques cas dhypersensibilité et de cytolyse hépatique en post marketing Mais aucune expérience sur des traitements prolongés