Expérience de l'hôpital Aziza Othmana M Achour, Y Ben Abdennebi Utilisation de la L-asparaginase dans le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques de l'enfant : Effets indésirables et complications. Expérience de l'hôpital Aziza Othmana M Achour, Y Ben Abdennebi

Introduction L-ASPA : action anti-tumorale par déplétion en asparagine sérique Inhibition de la synthèse des protéines

EORTC 58951 L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m² RM1 IA IB IIA

EORTC 58951 L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m² RM1 IA IB IIA RM2 IA IB IIA Périodes (x6)

EORTC 58951 L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m² RM1 IA IB IIA RM2 IA IB IIA Périodes (x6) VHR IA IB’ VANDA BLOC (X6)

EORTC 58951/ HAO Patients hospitalisés : IA IB’ VANDA BLOC et Périodes (J22). Patients non hospitalisés : IB et IIA conditions de faisabilités

EORTC 58951 - IB

HAO - IB

EORTC 58951 - II A

H A O - II A

Dose de L- Aspa reçue DOSE TOTALE RM1 160 000 UI/ m² RM2 VHR 330 000 UI/ m²

Modalités d’administration Examen clinique normal Amylasémie normale, cytolyse < 5 N Taux de Fibrinogène > 1 g/L Dosage de l’AT : non disponible IV +++++ L-Aspa en IV sur 1 heure avec prémédication par de la déxaméthasone à H0 et H1

Patients Entre Janvier 2006 et Décembre 2010 135 patients évalués Complications rapportées : Pancréatite aigüe Thrombose veineuse Réaction allergique

Pancréatite 7 cas de Pancréatites (5.18 %) Bonne évolution sous ttt (mise au repos digestive + ATB + antalgiques) Arrêt DEFINITIF de la L’aspa

Pancréatite 1969 : premières observations. Fréquence entre 3 et 18% selon les études. Asparaginase-associated pancreatitis in children. BJH 2012 Pas de corrélation entre le type de L – aspa, le nombre de doses ou la quantité totale de L –aspa et la survenue de PA

Pancréatite Facteurs de risque : Prédisposition génétique Age (adolescent et adulte jeune) TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR) Hypertriglycéridémie Contre-indication de l’utilisation ultérieure de TOUTES formes de L ASPA

Pancréatite Facteurs de risque : Prédisposition génétique Age (adolescent et adulte jeune) TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR) Hypertriglycéridémie (dosage systématique ?)

Pancréatite Facteurs de risque : Prédisposition génétique Age (adolescent et adulte jeune) TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR) Hypertriglycéridémie (dosage systématique ?) Contre-indication de l’utilisation ultérieure de TOUTES formes de L ASPA

Thrombose 5 Thromboses (3.7%) Phase d’induction +++ 3 Thrombophlébites cérébrales 1 Thrombophlébite d’un membre inférieur 1 Thrombose sur cathéter Reprise de la L-aspa chez 2 patients sous HBPM.

Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de LAL 0.07 à 0.14 pour 10000 enfants

Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de LAL 0.07 à 0.14 pour 10000 enfants Physiopathologie : au niveau de foie baisse du II, VII, IX et X baisse du Fibrinogène, du Plasminogène baisse de l’AT, PC et PS augmentation de la thrombine THROMBOSES >>>>>>> HEMORRAGIES

Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de LAL 0.07 à 0.14 pour 10000 enfants Physiopathologie : au niveau de foie baisse du II, VII, IX et X baisse du Fibrinogène, du Plasminogène baisse de l’AT, PC et PS augmentation de la thrombine THROMBOSES >>>>>>> HEMORRAGIES PFC : pas d’intérêt Aclotine : efficace mais non disponible

Thrombose 501 enfants (1991 – 2008) + 47 adultes (2001 – 2008) (Hôpital de Boston) 43 (7.3%) de TV Reprise de la L-Aspa chez 33 patients

Thrombose 501 enfants (1991 – 2008) + 47 adultes (2001 – 2008) (Hôpital de Boston) 43 (7.3%) de TV Reprise de la L-Aspa chez 33 patients Récidive de TV chez 1/3

Thrombose 501 enfants (1991 – 2008) + 47 adultes (2001 – 2008) (Hôpital de Boston) 43 (7.3%) de TV Reprise de la L-Aspa chez 33 patients Récidive de TV chez 1/3 Même SSE et SG

Thrombose Recommandation pour la reprise de la L-aspa : Arrêt momentané de la L-aspa HBPM doses curatives, durée ? Reprise de L-ASPA toujours sous couverture HBPM à dose préventive à débuter 1 jour avant la première dose de L-Aspa et jusqu’à 48 heures après la dernière dose. Maintenir un taux de Pq > 50 000 /mm³ Thrombosis and acute lymphoblastic leukaemia; BJH, 138, 430-445

Allergie 23 épisodes (17.03 %) Prurit  bronchospasme

Allergie 23 épisodes (17.03 %) Prurit  bronchospasme Toutes les phases mais surtout Phases IB et IB’

Allergie 23 épisodes (17.03 %) Prurit  bronchospasme Toutes les phases mais surtout Phases IB et IB’ Erwiniase : 10 patients (43.4%) 2 allergies (20%)

Allergie L-Aspa : protéine isolée de souches bactériennes Jusqu’à 40% de réactions allergiques Facteurs prédisposants : L-ASPA en monothérapie Voie IV +++ Répétition du traitement

Allergie Ac Anti Asparaginase Ig G ++ clairance de l’enzyme demi-vie Perte de l’efficacité

Allergie Ac Anti Asparaginase Ig G ++ clairance de l’enzyme demi-vie Perte de l’efficacité Pas de corrélation entre Ac + et manifestations cliniques

Allergie Ac Anti Asparaginase Ig G ++ clairance de l’enzyme demi-vie Perte de l’efficacité Pas de corrélation entre Ac + et manifestations cliniques Hypersensibilité silencieuse = inefficacité thérapeutique

Allergie Voie IV + manifestations allergiques Prémédication masquer EFFICACITE ??????

Allergie Voie IV + manifestations allergiques Prémédication masquer EFFICACITE ?????? Prévention : Monitorage de l’activité plasmatique ?? Remplacer la forme de L-Aspa

Survie des patients sans L-ASPA 7 Pancréatite -> 7 arrêt de L-ASPA 5 TV -> 3 arrêt de L-ASPA 23 allergies -> 13 arrêt de L-ASPA P = 0.01

Survie

Conclusion Pancréatite stop L-ASPA Thrombose L-ASPA + HBPM Allergie Autre forme de L-ASPA

MERCI