Phase II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of the Oral Neurokinin-1 Receptor Antagonist Casopitant (GW679769) Administered with Ondansetron for the Prevention of Postoperative and Postdischarge Nausea and Vomiting in High-risk Patients Neil K. Singla, M.D.,* Sonia K. Singla, D.O.,† Frances Chung, F.R.C.P.C.,‡ Demetrios J. Kutsogiannis, M.D., M.H.S., F.R.C.P.C.,§ Linda Blackburn, R.N., M.S., Stephen R. Lane, M.Sc.,** Jeremey Levin, M.D., Ph.D.,†† Brendan Johnson, Ph.D.,‡‡ Joseph V. Pergolizzi, Jr., M.D.# ANESTHESIOLOGY Juillet 2010 Le 10/02/2011 NOUGUE Hélène

Auteurs Neil K. Singla, M.D, chief executive officer et Sonia K. Singla, chief operating officer font partis de la Lotus clinical research incorporated de l’hôpital de Huntington à Pasadena en Californie. Neil K.Singla dans PubMed : 5 articles d’études thérapeutiques (3 sur la thrombine recombinante dans les hémorragie chirurgicale et un sur l’utilisation des cox2). Frances Chung et Demetrios J. Kutsogiannis sont des professeurs d’universités américaine et canadienne. Les cinq derniers auteurs travaillent pour l(industrie pharmaceutique

Contexte : les NVPO 30% des patients de chirurgie 80% dans certains groupes à risque Plainte la plus fréquente des patients, devant la douleur post-opératoire Conséquences : déséquilibre hydro-électrolytiques déhiscence de la plaie, risque d’inhalation, durée d’hospitalisation en SSPI augmentée, inconfort du patient Surcout financier

But principal de l’étude Etude de phase 2 Innocuité, Efficacité Pharmacocinétique casopitant PO+ ondansetron IV prévention des NVPO chez des patients à haut risque de NVPO dose optimale de casopitant oral dans les 24 premières heures. Etude de phase 1 avait montré l’efficacité d’un antagoniste des récepteurs à la neurokinin 1 (NK-1) chez des furets sur les N/V.

Matériels et méthodes randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo internationale multicentrique Avis favorable du comité d’éthique

Population étudiée Critères d’inclusion : - Femmes en pré ou péri-ménopause - De 18 à 55 ans - Antécédents de NVPO/ mal des transports - Devant subir une laparoscopie ou laparotomie gynécologique ou une cholécystectomie par laparoscopie.

Design de l’étude 5 bras : distribution au hasard 4mg ondansetron iv + 0mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 50mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 100mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 150mg casopitant po 0mg ondansetron iv + 150mg casopitant po (ce bras est inclus dans l’analyse de sécurité et pas dans l’analyse d’efficacité)

Design de l’étude Casopitant ou placebo 60 minutes avant l’induction par voie orale Ondansetron immédiatement après l’induction par voie iv AG avec intubation. Autre anti-émétique pouvait être rajouté sur indication medicale ou si 3 épisodes antiémétiques avaient lieu, ou a la demande du sujet

Design de l’étude Prémédication obligatoire par midazolam ou témazépam Induction par Propofol, entretien par Desflurane ou Sévoflurane. Protoxyde d’azote autorisé jusqu’à 30% Curares laissés au choix Décurarisation par prostigmine et glycopyrrolate. Analgésie per-opératoire : fentanyl ou rémifentanyl ou morphine. Analgésie post-opératoire laissée au choix du prescripteur.

Critère de jugement principal Réponse complète l’absence de nausée Absence de vomissement Absence d’une thérapie de secours Pas de retrait de l’étude durant les premières 24h après chirurgie.

Critères de jugement secondaires réponse complète par tranche de 24h (jusqu’à 120h) nausée à 2, 6 et 24h nausée par tranche de 24h (jusqu’à 120h) Le moment du premier épisode émétique Premier administration d’un traitement de secours vomissements par tranche de 24h (jusqu’à 120h) Nausée évalué par une échelle numérique linéaire de Likert sur 11 points

Critères de jugements secondaires protection complète ( nausées<3 sur échelle de Likert) par tranche de 24h (jusqu’à 120h) réponse complète par tranche de 24h (avec nausées< 1 et jusqu’à 120h) Sécurité du casopitant Durée du réveil et durée avant la sortie

Etude statistique Etude en intention de traiter casopitant 150mg seul utilisé pour les critères de sécurité. Utilisation du test de tendance de Cochran-Armitage Calcul de l’effectif alpha à 5%, beta à 10% différence d’efficacité de 20% entre les doses les plus élevées et les plus basses. Analyse en courbes de survie (Kaplan Meier) pour évaluer la relation entre l'augmentation des dosage et l'effet du médicamentd selon un critère binaire. Le test de tendance Cochran-Armitage est généralement utilisé pour étudier l’évolution d’une tendance. Pas de student possible ici car plus de deux groupes Réponse significative si p<0,05 , chaque groupe actif était comparé au placebo

Résultats 702 patients 53 centres dans 6 pays 4 groupes de 140 groupe casopitant seul : 142 53 centres dans 6 pays

Caractéristiques démographiques et facteurs de risques Par définition, tous les patients étaient des femmes avec un âge moyen de 38,9 ans.

Raisons de retrait de l’étude 90% des patients ont fini l’étude Les principales raisons de retraits n’étaient pas liées à l’étude mais à la chirurgie, erreur de protocole ou souhait du patient 3 patients retirés pour des évènements indésirables Amnésie choc anaphylactique compression nerveuse. Aucun de ces évènements n’est considéré comme lié au casopitant

Résultats d’efficacité Réponse complète P=0,0012 p=0,0002 p=0,005 0-24h p=0,0027 p=0,0002 p=0,001 0-48h Pas de dose minimale établie, tous les bras avec casopitant ont été significativement efficaces et sans différence significative entre eux. Casopitant seul 50% Pour la réponse complète sur les 120res heures, les mêmes différences entre les groupes avec casopitant et le groupe sans ont été observées, 54-57% groupe ondansetron + casopitant versus 36% ondansetron seul (p=0.0012) CASPITANT SEUL 43%

Episode émétique P<0,0001 Cette différence est maintenue à 120h chiffres non donnés Casopitant seul 7% de vomissements à 24h et 9,9% à 120h

Episodes de nausées Pas de différence significative dans le pourcentage de patients ayant souffert de nausées à 24h ou jusqu’à 120h. casopitant seul 72,5% des patients ont des nausées

Intensité des nausées Intensité des nausées selon l’échelle de Likert : Les nausées ont tendance à être plus intenses chez les patients ondansetron seul sur les premières heures mais pas de manière significative et cette tendance ne se retrouve pas sur les tranches horaires suivantes. Casopitant seul les nausées de gravité >6 représentent 58,5% des patients de ce bras

Le moment du premier épisode émétique Les trois groupes ondansetron et casopitant ont montrés une augmentation du temps entre la sortie du bloc opératoire et le premier évènement émétisant

Premier administration d’un traitement de secours Les trois groupes ondansetron et casopitant ont montrés une augmentation du temps entre la sortie du bloc opératoire entre le recours à un traitement de secours

Sécurité 52% des patients dans le groupe ondansetron et de 46 à 52% des patients dans les groupes casopitant ont connu au moins un évenement indésirable. Maux de tete seul ES >10% Seule différence notable, altération de la fonction hépatique pour 6% des patients dans le bras casopitant 150mg pour 2 à 3% pour les autres bras (augmentation asat alat biblirubine, diminution tp)

Les critères secondaires Pas de différence entre le temps de réveil et la sortie des patients entre les cinq bras.

Discussion Les auteurs ont réussi à prouver que l’association du casopitant per os en prémédication associé à l’ondansetron chez les patients à risque élevé améliore la prévention des NVPO (59-62% versus 40% avec p=0.0006)

Discussion Phase I : Choix des doses fondé sur l’hypothèse que le casopitant est efficace s’il bloque les récepteurs NK-1 dans le striatum a plus de 95% à 24h de la prise orale (calcul d’après TEP-scan) Site d’action a une autre localisation : noyau du tractus solitaire dans TC (pas vu au TEP-scan) Ces données sont corrélés à l’observation clinique de l’efficacité de l’aprepitant

Discussion Pas de différence significative sur les nausées et nausées importantes (>6) entre les groupes Mais une analyse post-hoc suggère que les patients des groupes de traitement combiné ont tendance à avoir des nausées plutôt de faibles à modérés alors que le groupe ondansetron seul avait plus de nausées sévères.

Discussion Pas de dose minimale établie dans cette étude car les trois bras avec casopitant avait la même efficacité. Les auteurs suggèrent que le quartile inférieur des patients ayant reçu du casopitant était plus à risque de demander un médicament de secours. Ils déduisent de cette observation que des doses plus faibles ne garantiraient pas une réponse complète.

Limites de l’étude d’après les auteurs Un bras placebo dans lequel aucun médicament anti-émétique n’est utilisé serait utile car l’incidence de base des NVPO dans la population n’est pas connu. Vu la rareté des NVPO après 24h, il n’est pas possible avec cette étude de formuler des conclusions sur l’effet du casopitant à plus de 24h Pas de dose minimale véritablement établie

Conclusion L’efficacité et la tolérance du casopitant en association avec l’ondansetron pour la prévention des NVPO ont été prouvées sans différence significative entre les trois groupes 50; 100; 150mg de casopitant. Le choix de la dose de casopitant pour le développement ultérieur du médicament : 50mg.

Commentaires Qualité méthodologique Rigueur statistique

Commentaires Conflit d’intérêt : - Financement par GlaxoSmithKline (GSK) et Endo Pharmaceuticals (spécialisé dans les antalgiques) - 5 des 9 auteurs travaillent pour GSK Pourquoi cette association avec ondansetron? GSK commercialise l’ondansetron Incertitude pour la détermination de la dose optimale : Hypothèse mécanisme moléculaire Ondansetron marché commun : coute 0,5 euros l’ampoule de 4 mg

Commentaires But de l’étude non réalisé : pas de dose minimale établie Choix de la population étudiée à fort risque de NVPO Effet plus marqué du médicament .

Faut-il s’intéresser aux AR-NK1 en France?

Recommandations prévention NVPO en France SFAR 2007 Score Apfel : facteurs de risque indépendants de NVPO Sexe féminin (OR : 3) Non fumeur (OR :2) Antécédent de NVPO/antécédent de mal des transports Utilisation de morphiniques post-opératoires (OR :2) A moindre influence : utilisation halogénés et de protoxyde d’azote

Recommandations prévention NVPO en France Score d’Apfel 0 point : <10% 1 point : 21% 2 points : 39% 3 points : 61% 4 points : 79%

Recommandations prévention NVPO en France AR-5HT3=sétrons : - en fin d’intervention chez les patients à risque - dans le cadre de l’approche multimodale des NVPO - traitement curatif de première intention des NVPO.

Recommandations prévention NVPO en France La dexaméthasone : - la prévention des NVPO des patients à risque - chez les patients à risque élevé, l’association à un AR-5HT3 et/ou dropéridol. - administrée en peropératoire et pas suffisante pour se substituer au dropéridol dans la prévention NVPO induits par PCA morphine. - pas d’utilisation seule dans le traitement curatif de NVPO.

Recommandations prévention NVPO en France Le dropéridol =neuroleptique Utilisé dans la prophylaxie des NVPO chez les patients à risque et pour le traitement des NVPO. Chez les patients à haut risque, l’association à un AR-5HT3 et/ou à la dexaméthasone Utilisé dans la prévention des nausées-vomissements induits par la morphine administrée en PCA

Les antagonistes sélectifs des récepteurs de la neurokinine 1 La substance P - agoniste préférentiel du récepteur de la neurokinine 1 (NK1) un des nombreux neurotransmetteurs des voies émétisantes rôle central dans le mécanisme des N/V en réponse aux stimuli centraux et périphériques Antagonistes ont une activité antiémétique

Les antagonistes sélectifs des récepteurs de la neurokinine 1 SFAR 2007 NVPO EMEND®/APREPITANT : 40 mg per os administré 1 à 3 heures avant l’intervention chez les patients de plus de 18 ans en prévention des NVPO mais non commericalisé Une étude contrôlée et une analyse post hoc ont montré que l’aprepitant possède une action plus favorable que l’ondansétron 4mg IV sur les NPO. Seule AMM en France, prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse. Prix pour 3 jours post-chimio : 21euros en intra hospitalier et 75 euros en extra

Annexes Prise en charge des nausées et vomissements postopératoires Conférence d’experts - Texte court présenté au congrès de la Sfar en septembre 2007 The role of neurokinin-1 receptor antagonists for the management of postoperative nausea and vomiting. Apfel CC, Malhora A, Leslie JB, Curr Opin Anaesthesiol. 2008 Aug;21(4):427-32