Toxicologie Cellulaire &Moléculaire Dr Wafa Hassen

Introduction à la Toxicologie Chapitre 1. Introduction à la Toxicologie

Quels sont les défis des Sciences Médicales au XXIème siècle? Question 1. Quels sont les défis des Sciences Médicales au XXIème siècle?

Temporal trend in cancer incidence and mortality in France (InVS) Réponse 1 . Temporal trend in cancer incidence and mortality in France (InVS) • 280 000 new cases / year • 150 000 death / year

Human health problems on the rise

Sperm count & quality Testicular cancer Undescended testes Hypospadias THINGS TO WORRY ABOUT IN HUMANS Sperm count & quality   Testicular cancer Undescended testes Hypospadias Breast cancer

Impacts on Cancer Rates www.link.med.ed.ac.uk/ HEW/repro/default.htm

Quelles sont les causes des pathologies ? Question 2. Quelles sont les causes des pathologies ?

Réponse 2 . Les causes des maladies et les atteintes à la santé peuvent : avoir trait à des prédispositions génétiques, à des causes congénitales, lésionnelles ou psychosomatiques, au mode de vie, à des facteurs socioéconomiques et culturels mais aussi aux circonstances environnementales auxquelles les personnes concernées sont exposées

Hippocrate disait : " Pour approfondir la médecine, il faut considérer d'abord les saisons, connaître la qualité des eaux, des vents, étudier les divers états du sol et le genre de vie des habitants " (Hippocrate, 400 av. J.C).

L'environnement est aujourd'hui considéré comme l'ensemble des facteurs externes ayant un impact sur la santé, il peut s’agir : d’agents pathogènes (germes, parasites), de facteurs physiques (radiations ionisantes) et de facteurs chimiques (toxiques) qui peuvent être transmis à l’homme par divers vecteurs tels que l’eau, l’air, les aliments, radiations, etc.

Question 3. 1- Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de l’environnement? - 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

1- La Sciences de Toxicologie Réponse 3 . 1- La Sciences de Toxicologie

Histoire de la Toxicologie …

Antiquité – Moyen Âge La toxicologie est la plus vieille discipline scientifique puisque les premiers Hommes distinugaient déjà les plantes toxiques des plantes comestibles.

2700 av.C. – Journaux Chinoix: poisons de plantes et de poissons 1900-1200 A.C. – Papyrus Ebers : recettes pour la préparation et l’administration de plus de 800 médicaments et poisons (Cu, Pb, … 800 av.C. - Inde – La medicine évoque plusieurs poisons et leurs antidotes Hippocrate (400 av.J.C) : liste plusieurs toxiques, notions de toxicologie clinique Chez les romains (400 av. JC), l’empoisonnement et exécution dans le milieu politique

En 339 av. JC, le philosophe, Socrates, a été exécuté pour avoir enseigné des idées radicalistes utilisant la plante du hemlock 50-100 .Discorides, un physicien grec, établit une 1ère classification de plus de 600 poisons d’origine animale, végétale ou minérale (standard pendant 16 siècle), Materia Medica Avicenne (980-1036) représenta l’authorité islamique en terme de poisons et antidotes. 1200 – l’espagnol Rabbi Maimonides a écrit le premier bouquin sur les poisons : Poisons and Their Antidotes Chez les romains, l’empoisonnement a atteint des proportions épidémiques :Toffana, Catherine de Medici

History L’âge des Lumières Un physician suisse Paracelsus (1493-1541) considéré comme le père de la Toxicologie moderne “All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”

History Principales contributions de Paracelse : Le toxicon: agent toxique primaire Le concept : c’est la dose qui fait le poison La toxicité est liée à la structure chimique du toxique Les principales manifestations cliniques de l’arsenic et du mercure L’étiologie des maladies des mineurs traitement et stratégies de prévention « Miner’s Sickness and other Diseases of Miners », en 1537.

History La Toxicolgie Moderne Début des recherches sur : - l’interaction toxique - macromolécules - la relation dose effet - le rôle des toxiques dans la cancérogenèse - les techniques de dosage et de détection Problèmes de toxicités environnementales Plusieurs organisations fondées : FDA, SOT, EPA

Question 3. 2- Quels sont les toxiques de l’environnement? 1- Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de l’environnement? 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

2- Les toxiques de l’environnement Réponse 3 . 2- Les toxiques de l’environnement

Les toxiques … (TP1) 1- Médicaments 2- Drogues et stupéfiants 3- Hydrocarbures Aliphatiques (acycliques, polycycliques, halogénés) 4- Métaux 5- Matières plastiques 6- Toxiques alimentaires (pesticides, Mycotoxines, Colorants) 7- Composés aromatiques aminés et nitrés 8- Composés gazeux 9- Perturbateurs endocriniens

Question 3. 3- Comment causent-ils des pathologies ? 1- Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de l’environnement? 3- Comment causent-ils des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

Exposition Toxico-cinétique Étapes … Toxico-dynamique

I. Exposition Les effets toxicologiques d’un xénobiotique donné ne sont produits qu’une fois le toxique ou ses métabolites atteignent le site d’action approprié dans l’organisme à une concentration et à des durées suffisantes pour produire l’effet indésiré.

Plusieurs sources d’exposition : Environmentale Professionelle Therapeutique Alimentaire Accidentelle Deliberée

Les voies d’absorption Ingestion (eau et aliments) Absorption (à travers la peau) Injection (IM, IV,IP) Inhalation (air) Ordre d’efficacité de la voie d’entrée du toxique iv > inhalation > ip > im > ingestion > cutanée

La Durée et la fréquence d’exposition Exposition aiguë : < 24 h, dose unique Exposition sub-aiguë : < 1 mois, doses répétées Exposition sub-chronique : 1- 3 mois, doses répétées Exposition chronique : > 3 mois, doses répétées Avec le temps, le toxique s’accumule dans l’organisme et endommage plusieurs fonctions vitales

Concept fondamental L’exposition La dose La réponse

La dose , … Définition: Taux du toxique qui rentre dans l’organisme Souvent exprimée en mg du produit toxique/kg de poids corporel mg/kg La dose dépend de : La concentration dans l’environnement Propriétés du toxique (taille, structure, solubilité, …) La fréquence d’exposition La durée d’exposition La voie d’exposition

The Dose Makes the Poison C’est la dose qui fait le poison The Dose Makes the Poison Des substances chimiques apparemment non toxiques peuvent être très toxiques à des does élevés Des substances très toxiques peuvent sauver des vies quand ils sont utilisés aux doses appropriées : Des poisons peuvent être des remèdes quand ils sont utilisés à des doses suffisemment faibles

La réponse : effet toxique C’est la réponse de l’organisme à l’exposition à un agent toxique Changement par rapport à l’état normal Le degré et le spectre des réponses dépendent des doses administrées et de l’organisme lui même Elles résultent d’interactions biochimiques entre la molécule toxique et des structures de l’organisme La réponse (symptômes) peuvent être à l’échelle moléculaire cellulaire, de l’organe ou de l’organisme entier

Exemples d’effets toxiques Mort : ex. arsenic, cyanide Mutagenèse : ex. lumière UV Carcinogenèse : ex. benzène, tabac Teratogenèse : ex. Thalidomide Altération d’oragne : ex. ozone, plomb

Spectre des effets indésirés Réactions allergiques Réactions idiosyncratiques Réactions immédiates versus retardées Réactions réversibles versus irréversibles Réactions locales versus systémiques

Interaction des xénobiotiques Effet additif ( 2+3= 5 ) Effet synergique ( 5+3= 25 ) Effet antagoniste ( 6+8= 5 ) Effet de potentialisation ( 0+ 2= 12 )

Relation Dose-Effet, Dose-Réponse La relation dose-réponse désigne la relation entre la dose et le pourcentage d’individus présentant un effet spécifique.

Exemple de Relation Dose-Réponse

DL 50 : Dose létale 50 Dose létale (mg/kg) de 50% de la population Obtenue à partir de la courbe dose-réponse lorsque la réponse étudiée est la mortalité des individus Elle renseigne sur le potentiel toxique d’un xénobiotique donné Permet la comparaison des toxiques entre eux : DL50 plus faible, xénobiotique plus toxique

Variations inter-individuelles Des individus exposés aux mêmes doses peuvent manifester des réponses différentes : susceptibilité individuelle (âge, sexe, hâbitudes alimentaires, …)

II. La Toxico-cinétique

Enzymes Métabolisant les Xénobiotiques (EMX)

Organes cibles. Les effets toxiques dépendent de l’accumulation et de la concentration du xénobiotiques au niveau de son site d’action durant assez de temps Tous les organes ne sont pas affectés de la même manière L’organe cible présente plus de sensibilité et une concentration plus élevée en produit toxique

Métabolisme des xénobiotiques

Réactions de Biotransformation

Métabolisme des Xénobiotiques principaux tissus responsables du métabolisme des xénobiotiques : surtout le foie mais aussi rein, tube digestif, poumon, peau, enzymes plasmatiques, etc. Phase I Introduction ou exposition d’un groupe réactif Phase II Réactions de conjugaison hydrosolubilité Résultat du passage par les deux phases : - production d’un dérivé conjugué hautement soluble qui rend l’élimination rénale possible (en particulier par sécrétion tubulaire active pour certains conjugués anioniques) R. Garraffo - Pharmaco DCEM1 2007

Activation métabolique

Molécules de conjugaison

Exposition Toxico-cinétique Étapes … Toxico-dynamique