Bonnes Pratiques Cliniques Aspects Pratiques pour un investigateur Marie-Elise Llau Direction de la Recherche et de l’Innovation 18 octobre 2016

BPC / Historique 1996-ICH-GCP/Conférence Internationale d’harmonisation des Bonnes Pratiques Cliniques : Réunion des autorités réglementaires d’Europe, des Etats Unis et du Japon pour le développement d’un standard BPC-ICH adopté dans ces 3 régions BPC-ICH sont des recommandations et non une loi : standard mondialement accepté pour la conduite des essais cliniques 2006- Bonnes Pratiques Cliniques - FRANCE Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain.

BPC / Définition Les Bonnes Pratiques Cliniques constituent l’ensemble des exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, qui doivent être respectées lors de : La planification, la mise en œuvre la conduite, le suivi Le contrôle qualité (monitoring), l’audit Le recueil des données, l’analyse Et l’expression des résultats des recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain GCP : Good Clinical Practice ICH GCP : International Conference of Harmonization guideline for GCP

Les Bonnes Pratiques Cliniques assurent : BPC / Généralités Les Bonnes Pratiques Cliniques assurent : La protection des droits, de la sécurité et du bien-être des patients participant à un essai clinique La crédibilité des données recueillies dans le cadre de l’étude

BPC / Généralités Non respect des BPC Invalidation de données / perte d’une étude Indisponibilité d’un nouveau traitement pour les patients Perte de temps et d’argent

BPC / Généralités Les 13 principes des BPC 1- Conduite de l’étude en accord avec les principes éthiques 2- Avantages attendus doivent justifier les risques 3- Droits, sécurité et bien-être des patients plus importants que les intérêts de la science et la société 4- Informations cliniques et non cliniques disponibles sur un produit adéquates pour soutenir l’essai clinique proposé 5- Recherche doit être scientifique, et supportée par un protocole clair et détaillé

BPC / Généralités …suite… 6- Etude conduite en accord avec un protocole préalablement approuvé par un comité d’éthique et autorité réglementaire 7- Suivi du patient et décisions médicales sous la responsabilité d’un médecin qualifié 8- Qualification par la formation universitaire et continue, ainsi que par l’expérience des personnes impliquées dans la conduite de la recherche 9-R ecueil d’un consentement libre de la part du patient avant sa participation à l’étude

BPC / Généralités Suite et fin 10- Informations relatives à l’étude consignées, traitées et archivées de manière à pouvoir être précisément rapportées, interprétées et vérifiées 11- Protection de la confidentialité des patients 12- Production, traitement et stockage du médicament expérimental en accord avec les BPF, et utilisation en accord avec le protocole 13- Implémentation de procédures qui assurent la qualité de tous les aspects de l’étude.

Les différents intervenants Le promoteur : personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une RBM, assure la gestion et vérifie que son financement est prévu. Le moniteur ou ARC (attaché de recherche clinique) : personne mandatée par le promoteur, chargée d’assurer pour ce dernier le suivi de la recherche et le contrôle de sa qualité. L’investigateur : personne physique, médecin qui dirige et surveille la réalisation de la recherche sur un lieu Et ses délégués : IDE, TEC… Le pharmacien : détient et dispense les unités thérapeutiques.

Responsabilités du Promoteur Aspects réglementaires (ANSM, CPP, CNIL…) Assurance Expertise médicale Gestion de l’étude Choix des investigateurs Indemnisation (patients) Financement (convention, surcoûts…) Produit (DM, mdt expérimental : information, approvisionnement) Evaluation de la tolérance Sécurité (vigilance) Audit, contrôle de qualité Présentation des rapports Communication des résultats

Responsabilités de l’Investigateur Définitions Investigateur : « L’Investigateur est le médecin qui dirige et surveille la recherche biomédicale (art. L. 1121-3 Loi de Santé Publique du 9 août 2004). » Investigateur principal : est l’investigateur responsable d’une équipe sur un lieu de recherche. Investigateur coordonnateur : lorsque le promoteur d’une recherche biomédicale confie sa réalisation à plusieurs investigateurs, il désigne parmi eux un investigateur coordonnateur.

Responsabilités de l’Investigateur Qualification et obligations CV daté et signé : expérience appropriée - connaissance des dispositions réglementaires et des BPC. prend connaissance du protocole, des médicaments expérimentaux (brochure investigateur ou Résumé des Caractéristiques du Produit). Il permet le suivi de la recherche, le contrôle de sa qualité et son audit (ARC, auditeur). L’investigateur principal établit la liste des personnes à qui il délègue les activités importantes de l'essai qui relèvent de sa responsabilité, (investigations cliniques pour IDE, pharmacie, laboratoire, gestion administrative...)

Responsabilités de l’Investigateur Adéquation des ressources allouées à la recherche possibilité de recruter dans les délais prévus le nombre de personnes pour lequel il s'est engagé pour la recherche. disponible pour conduire la recherche et terminer dans le délai convenu. personnel compétent en nombre suffisant et de conditions techniques adaptées à la recherche : IDE, TEC… Il s’assure que les autres départements ou services impliqués dans la réalisation pratique de la recherche sont informés de la mise en œuvre de la recherche et détermine avec eux les procédures opératoires spécifiques.

Responsabilités de l’Investigateur Soins pour les personnes et continuité des soins Il assure la protection, le bien-être et le respect de la dignité de la personne qui se prête à la recherche. Toutes les décisions médicales doivent être prises par un médecin. Il sélectionne, traite et examine les personnes qui se prêtent à la recherche. Il informe les personnes qui se prêtent à la recherche (protocole, produits utilisés dans l'essai ) Avant obtention consentement éclairé, l’investigateur donne au sujet le temps nécessaire et l’opportunité de s’informer sur les détails de l’étude…  Dans formulaire type : “J’ai bénéficié d’un délai suffisant de réflexion…”

Responsabilités de l’Investigateur Recueil du consentement Il recueille le consentement écrit de la personne qui se prête à la recherche. POURQUOI ? Pour s’assurer: De la décision du sujet de participer en toute connaissance de cause Pour éviter Recrutement sous contrainte / trompeur Utilisation de pratiques non éthiques de recrutement.

Responsabilités de l’Investigateur Recueil du consentement OBTENTION DU CONSENTEMENT Information gérée par du personnel qualifié Documenté dans le dossier source du sujet Information donnée dans sa totalité en utilisant un langage adapté aux personnes néophytes Utilisation de la version correcte et mise à jour de la note d’information et du consentement (approuvée par le CPP) Obtention du consentement éclairé pour TOUS les sujets TOUS les sujets doivent signer et dater leur consentement AVANT le démarrage de toute procédure liée à l’étude

Responsabilités de l’Investigateur Recueil du consentement DOCUMENTION DU CONSENTEMENT Un exemplaire du consentement et de la note d’information doivent être remis au sujet Un exemplaire du consentement doit être conservé dans le centre : classeur investigateur/ cahiers d’observation Maintien de la confidentialité essentiel

Responsabilités de l’Investigateur Conditions particulières Sujet majeur sous tutelle ou curatelle (Art. L.1122-2) : tuteur/curateur Situations d’urgence (Art. L.1122-1-2) Sujets mineurs (Art. L.1122-2) : autorité parentale Pas de participation possible pour les personnes faisant l’objet d’une mesure de sauvegarde de justice.

Responsabilités de l’Investigateur Erreurs les plus fréquentes Consentement non personnellement rempli et daté par le patient Procédures de sélection des sujets (tests, washouts…) démarrées avant obtention du consentement éclairé Non utilisation de la version la plus récente de la note d’information et du formulaire de consentement.

Responsabilités de l’Investigateur Soins pour les personnes et continuité des soins Il assure un examen médical préalable et adapté à la recherche Il s’assure que la personne est affiliée à un régime de sécurité sociale. Il s’assure que la personne reçoit des soins médicaux adaptés et un suivi en cas d’événement indésirable lié à la recherche, survenant pendant et après l’essai Il informe les professionnels de santé de la participation de la personne qui se prête à la recherche.

Responsabilités de l’Investigateur Avis du CPP, autorisation de l’ANSM mise en œuvre de la recherche (inclusion) et ses modifications substantielles : autorisation de l’Autorité Compétente et avis favorable du CPP. Respect du protocole Il respecte le protocole et s'y engage par écrit. Il n'effectue aucun changement au protocole sans l'accord du promoteur Toute déviation au protocole doit être justifiée et documentée (par exemple mesure de sécurité urgente à son initiative).

Responsabilités de l’Investigateur Gestion et traçabilité des médicaments L’investigateur est responsable de la gestion des médicaments expérimentaux : conditionnement, date de péremption, conditions de stockage… si la recherche est conduite dans un établissement disposant d’une pharmacie à usage intérieur, la gestion et la traçabilité est assurée par le pharmacien

Responsabilités de l’Investigateur Recueil des données et expression des résultats S’assure que les données recueillies et transmises au Promoteur sont exactes, complètes et lisibles, cohérentes avec les données sources. Il paraphe toute correction apportée au cahier d’observation, sans masquer l’inscription originale. Mise à disposition de tous les documents nécessaires (cahier d’observation, documents sources...) au contrôle qualité Un an après la fin de la recherche : rapport final L’investigateur et ses collaborateurs sont tenus au secret professionnel. Les données transmises doivent être anonymisées (pas de nom, pas d’adresse). Transmet au promoteur les copies des consentements dans une enveloppe cachetée et inviolable, portant son nom et sa signature.

Responsabilités de l’Investigateur Sécurité : la pharmacovigilance Il déclare immédiatement au Promoteur tout événement ou effet indésirable grave, inattendu ou non, tout fait nouveau modifiant la balance bénéfice/risque. Il établit le lien de causalité avec le ou les traitements et/ou la stratégie de l’étude. Il s’assure que l’EIG est correctement reporté dans le cahier d’observation. Il effectue le suivi de l’EIG jusqu’à sa complète résolution Il informe les personnes de tout arrêt prématuré ou suspension par l’Autorité Compétente de la recherche et veille au meilleur suivi possible des personnes.

Responsabilités de Investigateur La documentation L’investigateur doit maintenir la documentation de l’essai … en accord avec les exigences réglementaires – et se prémunir contre sa destruction prématurée ou accidentelle (accès protégé, feu/eau…) Accès direct aux dossiers médicaux liés à l’étude L’investigateur doit s’assurer que les données reportées au promoteur sont exactes, complètes et vérifiables et qu’elles sont reportées sans délai.

LA DOCUMENTATION : AVANT, PENDANT ET EN FIN D’ETUDE Responsabilités de Investigateur LA DOCUMENTATION : AVANT, PENDANT ET EN FIN D’ETUDE Liste d’identification des sujets Cahiers d’observation Documents source Comptabilité des traitements à l’étude (si applicable) Mise à jour/amendement : financier, réglementaire, éthique (CPP) Brochure Investigateur / RCP Protocole Notice d’information / consentement Assurance Avis CPP, Autorisation Autorité Compétente Convention financière signée avant première inclusion

Responsabilités de Investigateur / Documentation CAHIERS D’OBSERVATION/FORMULAIRES Les corrections ne doivent pas obscurcir la donnée initiale Ne jamais utiliser de liquide correcteur Toute modification d’une donnée du cahier d’observation/ formulaire d’étude doit être datée et initialisée/signée par une personne autorisée.

Responsabilités de Investigateur / documentation DOCUMENTS SOURCE Le document source est celui où la donnée a été enregistrée pour la première fois. Les documents sources font partie des documents essentiels de l’étude. Leur rôle: documenter l’existence des sujets et prouver l’intégrité des données recueillies Documents source complets, exacts et lisibles = Fiabilité des données recueillies.

Responsabilités de Investigateur / La documentation Concrètement, on doit pouvoir trouver dans un dossier médical/source : Claire identification de la personne reportant les données Traçabilité des modifications Mention de l’étude clinique : code, date de début et de fin Identification complète du patient + N° de sécurité Date de signature de chaque consentement Antécédents, diagnostic de la maladie Critères d’éligibilité Traitements antérieurs et concomitants : posologies, dates, indication Traitement : dispensation et compliance Dates des visites + identification du médecin Evénements indésirables + relation au TTT/stratégie Evaluation médicale des examens (laboratoire, imagerie)

Responsabilités de Investigateur / La documentation ARCHIVAGE 15 ans après la fin de l’étude

Responsabilités de Investigateur Collaboration du Pharmacien Avant le début de l’essai : Commande et réception des unités thérapeutiques Contrôle pharmaceutique à la réception des médicaments Préparation des médicaments de l’essai: reconditionnement, placebo, re-étiquetage Pendant l’essai : Dispensation des médicaments de l’essai clinique Randomisation (tirage au sort) Garde des enveloppes de levée d’aveugle Assure les conditions de stockage (Relevés de T°C) À la clôture de l’essai : Traçabilité des unités thérapeutiques Inventaire du stock à la pharmacie Récupération des retours patient Destruction éventuelle des conditionnements Archivage

Responsabilités du Moniteur/ARC Le monitoring relève de la responsabilité du promoteur, avec un triple objectif : S’assurer du respect des droits de la sécurité et de la protection des personnes se prêtant à la recherche S’assurer que les données reportées sont exactes, complètes et cohérentes S’assurer que la recherche est conduite en accord avec le protocole et la loi.

Responsabilités du Moniteur/ARC Vérification de la signature du consentement, de la transcription des données sources Suivi des procédures de monitorage (guide de monitoring) S’assurer de la transmission des EIGs Etablir le lien entre les différents personnels impliqués dans l’essai Etre l’intermédiaire entre l’investigateur et le promoteur Vérifier la traçabilité des traitements Etablir des rapports d’état d’avancement de l’essai

Conclusion Cadre d’un essai clinique : → justification éthique et pertinence scientifique. L’harmonisation constante des pratiques renforcent protection et bien-être des participants. Les BPC illustrent la responsabilité partagée entre le promoteur et le médecin investigateur.