Fusariose Dr T Galpérine 12 Mars 2017 Infectioform 2017

Fusarioses Genre Fusarium sp, Champignon filamenteux Ubiquitaire, saprophyte du sol, plantes Principales espèces pathogènes chez l’homme F. solani (50%) F. oxysporum (20%) F. verticillioides (10%) F. proliferatum (10%) Infectioform 2017

Epidémiologie Infectioform 2017

Fusariose Disséminée Incidence Environ 6 cas par 1000 HSCT (USA, Brésil), Nucci M et al. Clin Infect Dis 2004; 38:1237-42 USA (2001-2006) Proportion Mortalité (1 an) Aspergillose invasive 43% 75% Candidose invasive 28% 72% Mucormycose 8% 66% Fusariose 3% 94% Kontoyiannis DP et al. Clin Infect Dis 2010; 50:1091-100. Brésil (2007-2009) Proportion Mortalité (6 w.) Fusariose 35% 59% Aspergillose invasive 30% 37% Candidose invasive 17% Mucormycose 5% NA Infection Fréquente BRESIL Nucci M et al. Clin Microbiol Infect 2013; 19:745-51.

Enquête par questionnaire entre 2007-2012, 7 centres européens (pas la France) participant à European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Nombre : 76 cas sur 5 ans 46 infections prouvées (critères EORTC) 17 infections probables Mortalité brute : 46% (22/48) La fusariose est rare en Europe mais GRAVE Grece, Italie, serbie, suiede, turquie, republique cheque et slovaquie. Infectioform 2017 Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2014) 33:1623–1630

Réseau de surveillance des Infections fongiques invasives en France (ReSSIF) Dans le cadre du RESSIF, 3990 infections fongiques invasives ont été déclarées depuis 2012. Les deux infections les plus fréquentes : Fongémie 48,7% Aspergillose invasive 16,4% La Fusariose représentait 2,4% soit 94 cas dont 64 cas oculaires et 28 infections disséminées Comme dans les autres pays européens, la fusariose est une infection rare en France. 25 laboratoires Infectioform 2017

Terrain et FDR des fusarioses invasives La fusariose invasive est une infection fongique opportuniste Population à risque : les immunodéprimés, essentiellement les patients ayant une hémopathie maligne dont principalement : Leucémie Aigue Myéloïde (LAM), Allogreffe Cellule Souche Hemopoétique (CSH) Les principaux facteurs favorisants sont : neutropénie profonde (<100/mm3) et > 10 jours (80%) corticothérapie forte dose Onychomycose ou intertrigo (avec prélèvement positif à fusarium,) Infectioform 2017

REGARDER LES ORTEILS DES PATIENTS A HAUT RISQUE Porte entrée La porte d’entrée des infections invasives à fusarium est soit : Pulmonaire (aéro-contamination) Cutanée, point de départ fréquent à partir d’une onychomycose ou d’un intertrigo interdigital, porte d’entrée retrouvée dans deux tiers des cas 1. REGARDER LES ORTEILS DES PATIENTS A HAUT RISQUE Infectioform 2017 1 Nucci M et al. Emerg Infect Dis 2013;19:1567-72

E. Intertrigo nécrotique Onychomycose Ulcère Intertrigo Intertrigo et lymphangite E. Intertrigo nécrotique Typage moléculaire 4 patients = ¾ idem entre espèce avant signe clinique et infection invasive. Nucci M et al. Emerg Infect Dis 2013;19:1567-72 Infectioform 2017

Clinique Infectioform 2017

Clinique Immunocompétent : kératite, kératite sur lentille onychomycose Cas clinique plus grave… Autres formes cliniques très rares Infectioform 2017

Tableau clinique : Forme disséminée Forme la plus fréquente chez l’immunodeprimé (70%) Le tableau est souvent celui d’une fièvre résistante au traitement ATB Le plus typique : Patient avec neutropénie profonde (< 100/mm3) et prolongée (>10J) Fièvre persistante + lésions dermatologiques Signes cutanés apparaissent que dans moins de 10% des cas de candidose ou aspergillose. Lésions apparaissent entre 5 avant et 13 jours après la positivité des hémocultures. Filaments. Nucci M et al. Clinical Microb Rev. 2007; 20:695–704 Infectioform 2017

Manifestations Cliniques Fusariose Disséminée Manifestations Cliniques Localisation cutanée (50%-90%) très évocatrices : Papules ou nodules âge diffèrent (1-3cm ), bulles rares Inflammatoire et douloureux Evolution vers la nécrose centrale noirâtre Parfois des douleurs musculaires (15%) Lésions disséminées (80%) Evolution rapide des lésions (1-5J) Cela peut être le premier site de l’infection comme cela peut être une localisation secondaire dans une forme disséminée. Généralement pas de bulles Les lésions cutanées sont à l’origine du diagnostic pour bcp de patients Nucci and Anaissie, Clin Infect Dis 2002; 35:909-20 Les lésions dermatologiques constituent souvent le seul moyen diagnostic Faire des biopsies

Papules ou nodules âge diffèrent Inflammatoire et douloureux Evolution vers la nécrose centrale noirâtre Biopsie Infectioform 2017

Clinique Autres localisations possibles : Pulmonaires (idem aspergillose) : à rechercher systématiquement par TDM Sinus (idem aspergillose) Plus rarement : Cérébrale Musculaire (myalgie) Articulaire Infectioform 2017

Diagnostic : histologie Histologie : Il faut faire un examen direct dont le résultat est rapide après la biopsie. L’aspect est non spécifique : champignon filamenteux idem à l’aspergillose. Negatif pout Ag aspergillaire, ag candida et filament + = penser qu diagnostic Infectioform 2017

Diagnostic microbiologique Infectioform 2017

Diagnostic microbiologique Méthode de diagnostic direct : Examen Direct + Culture : pousse facilement et rapidement Hémocultures positives ≈ 40-60% des cas en 3 jours (1- 4 jours) = GRANDE DIFFERENCE AVEC ASPERGILLOSE où les hémocultures sont exceptionnellement positives Diagnostic plus précoce si utilisation de milieu fongiques par rapport au milieu bactec (-14h F. solani ; -35h F verticilllioides)1 Détection ADN fongique (LBA/Sérum) Identification de l’espèce par PCR (MALDI-TOF, pas de recommandation) PCR Multiplex, résultats intéressants, non encore recommandé Negatif pout Ag aspergillaire, ag candida et filament + = penser qu diagnostic ≠ aspergillose pour les hemocultures Infectioform 2017 1 Hennequin, C.. 2002. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 21:748–750.

Diagnostic microbiologique Méthodes indirects : Détection Ag ‘’panfongique’’ 1,3-β-D-Glucane (serum), le plus souvent +, bonne VPN Détection Ag dit ‘’spécifique’’ Ag Galactomannane souvent + (sérum, LBA) (70-83%), réaction croisée avec Fusarium, Negatif pout Ag aspergillaire, ag candida et filament + = penser qu diagnostic ≠ aspergillose pour les hemocultures Infectioform 2017 1 Hennequin, C.. 2002. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 21:748–750.

Spectres galactomamman et 1,3-beta-D-glucan Candida - + Aspergillus sp zygomycosis Cryptococcus fusariosis +/- Trichosporon Scedosporium  Nucci M, et al. (2014) PLoS ONE 9: e87784. doi:10.1371/journal.pone.0087784 Infectioform 2017

Imagerie Infectioform 2017

Imagerie Un TDM thoracique doit être effectué systématiquement À la recherche d’une localisation pulmonaire. Les autres examens radiologiques doivent être effectués selon la présentation clinique (TDM sinus…) Les résultats sont aspécifiques, idem aspergillose. Infectioform 2017

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Au total Comme pour l’aspergillose, la fusariose se classe selon les critères EORTC (surtout utile pour les études). 3 types de critères : Critères d’hôte Critères cliniques Critères mycologiques Infection prouvée : Histologie Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines) Infection probable 1 critère d’hôte + 1 critère clinique + 1 critère mycologique Infection possible 1 critère d’hôte + 1 critère clinique 1 critère d’hôte + 1 critère mycologique De Pauw B et al. Clin Infect Dis 2008;46:1813-21 Infectioform 2017

Traitement Infectioform 2017

Traitement Pas d’étude randomisée Recommandation de l’ESCMID et ECMM en 2014 1 1 Tortorano AM et al., Clin Microbiol Infect 2014; 20:27-46. Infectioform 2017

Fusariose Disséminée Microbiologie MIC50 / MIC90 Ampho B Voriconazole Posaconazole F. solani 1 / 4 ≥16 / ≥16 F. oxysporum 1 / 2 2 / 8 1 / ≥16 F. verticilloides 4 / 4 0.25 / 0.5 F. proliferatum 8 / ≥16 Inactif Actif CMI differente. Selon espece. Ampho b plus bas en general Mais cut off ? Correlation ? L’interprétation des données de l’antifongigramme est non consensuelle. La corrélation avec les données cliniques est discutable Tortorano AM et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33:1623-30.

ESCMID / ECMM guidelines for hyalohyphomycosis Fusariose Disséminée Traitement L’ESCMID propose en premiére ligne de traitement le voriconazole. Cependant, il n’y a pas dans la litterature de données suffisantes pour donner un grade A au voriconazole par rapport à l’amphothéricine B liposomale. ESCMID / ECMM guidelines for hyalohyphomycosis Intention Grade 1ère ligne Voriconazole Amphotéricine B liposomale A II B II Sauvetage Posaconazole A III discutable ??? Tortorano AM et al., Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 3):27-46.

Fusariose Disséminée Traitement et Facteurs Pronostic Les facteurs de mauvais pronostic sont : Neutropénie à la fin du traitement (p<0.001), Poursuite de la corticothérapie (p=0.01), L’utilisation d’amphotéricine B déoxycholate (p=0.03) au lieu de la forme liposomale. Par contre, il n’y a pas de difference sur le pronostic entre l’utilisation d’amphotéricine B liposomale et le voriconazole. Nucci M et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20:580-5. Echec Succès Neutropénie persistante Corticothérapie Récupération médullaire Pas de corticothérapie

Une approche thérapeutique pragmatique (non consensuelle) Fusariose Disséminée Une approche thérapeutique pragmatique (non consensuelle) Proposition du Dr F Lamoth. En premier, le plus important est de réduire l’immunosuppression ! G-CSF (si neutropénie) Arrêt corticothérapie si possible Ne pas oublier le retrait des cathéters si fongémie Et le traitement antifongique Amphotéricine B liposomale haute dose (7-10 mg/kg) +/- voriconazole Puis, selon évolution clinique et résultats antifongigramme: Débuter L-AMB et voriconazole Non-réponse Réponse azoles actifs in vitro azoles inactifs in vitro L-AMB (haute dose) + Voriconazole Voriconazole (taux cible 2-5 mg/L) L-AMB (Relais Vor/Pos)

Fusariose Disséminée Principaux messages Fusariose est rare mais grave Touche essentiellement les patients en hématologie (LAM, transplanté CSH..) Principaux FDR : neutropénie profonde (<100/mm3) prolongée (>10J) Corticotherapie forte dose Onychomycose-intertrigo (fusarium +) : Inspecter les orteils de vos patients neutropéniques

Fusariose Disséminée Principaux messages Y penser devant des lésions cutanées type emboles septiques Traitement : Réduire immunosuppression ampho B liposomale et/ou voriconazole

MERCI AU DR F LAMOTH Pour en savoir plus Revue Marcio Nucci. Clin Microbiol Review 2007, 20; 695-704. MERCI AU DR F LAMOTH Infectioform 2017