A propos de deux familles avec syndrome de microduplication 15q11-q13, région soumise à empreinte parentale : difficultés du conseil génétique et de l’information familiale Jérémie Mortreux1, Khaoula Khachnaoui2, Ophélie Petit-Prenant1, Nathalie Masotti1, Tiffany Busa3, Nicole Philip3, Chantal Missirian1 1- APHM, CHU Timone Enfants, Département de Génétique Médicale, Marseille, France 2- CHU Charles Nicole, Service des Maladies Congénitales et Héréditaires, Tunis, Tunisie 3- APHM, CHU Timone Enfants, Service de Génétique Clinique, Marseille, France XXVI Colloque ATC, 2016, Montpellier

Famille 1 S…: 6 ans, adressée pour retard des acquisitions Fille unique, parents non consanguins Née à 41 SA, P=2850 g, T=47cm, PC=33cm Acquisitions motrices: assise = 7 mois, marche= 13 mois Retard de langage: phrases à 2,5 ans; difficultés de compréhension Scolarisée en grande section de maternelle difficultés des apprentissages tendance à l’isolement Croissance: T= - 2DS, PC= -1DS Discrète dysmorphie cranio-faciale hypertélorisme, fentes palpébrales larges, épicanthus bilatéral narines antéversées, philtrum long et marqué grande bouche Extrémités normales Taches café au lait Imagerie cérébrale et EEG: normaux Caryotype et étude du gène FMR1

Famille 1 S…: 16 ans: troubles persistants du développement Cursus scolaire: lecture acquise, difficultés majeures en mathématiques; graphisme difficile => IME Puberté précoce (7 ans) (Décapeptyl) Croissance: P= M; T=- 2DS, PC= -1,5 DS Dysmorphie cranio-faciale discrète sourcils arqués nez volumineux, narines antéversées crêtes philtrales marquées, arc de cupidon bien dessiné incisives médianes volumineuses Extrémités normales Discrète ataxie sans déficit moteur Comportement: émotive, difficultés d’interactions

Cas index Chromosome 15 Données biologiques Cas index Père Mère arr[GRCh37] 15q11.2q13.1(23662509_28535051)x3 Duplication interstitielle d’environ 4,9Mb

Famille 2 2005 H, 2009 I, 2012 H…6 ans: adressée pour exploration de troubles du comportement Née à 41 SA, parents non consanguins (P= 3800 g, T= 50 cm, PC= 36 cm) Premières inquiétudes vers 18 mois Discret décalage des acquisitions motrices (station assise: 10 mois; marche: 17 mois) Retard de langage: premiers mots à 12 mois puis arrêt de progression, contrastant avec une compréhension conservée Troubles du comportement: regard fuyant, stéréotypies manuelles HdJ et scolarisée en grande section maternelle avec AVS Examen clinique sans particularité Aucun langage Contact fugace, tendance à l’isolement, insensibilité à la douleur Imagerie cérébrale sans particularité I…3 ans: TED Né à 41 SA, P= 3830 g, T= 51 cm, PC= 34 cm Retard de développement psychomoteur Station assise: 10 mois, marche: 16 mois Retard de langage: 18-24 mois puis arrêt Comportement: tendance à l’isolement, contact oculaire particulier Difficultés à l’endormissement, pas d’épilepsie Examen clinique: PC=+2 DS, hypospadias, tâches café-au-lait

Cas index Données biologiques Chromosome 15 Père Mère Frère arr[GRCh37] 15q11.2q13.1(23684655_28535007)x3 Duplication interstitielle d’environ 4,9Mb

Famille 1: arr [GRCh37] 15q11.2q13.1(23662509_28535051)x3 dn Famille 2: arr [GRCh37] 15q11.2q13.1(23684655_28535007)x3 mat CNV récurrent: BP2-BP3 (4.9 Mb) Microremaniements récurrents de novo ou hérités => intérêt de l’enquête familiale même si les parents sont asymptomatiques Soumis à empreinte maternelle Soumis à empreinte paternelle Cassidy SB et al, Genet Med. 2012 Structure génomique particulière: présence de LCR Région contenant plusieurs gènes dont SNRPN et UBE3A, gènes soumis à l’empreinte parentale

Empreinte parentale chromosome 15 maternel chromosome 15 paternel Locus SNRPN 15q11q12 Empreinte maternelle Locus UBE3A 15q11q12 Empreinte paternelle

Syndrome microduplicationnel 15q11-q13: Données de la littérature Duplication sur l’allèle d’origine maternelle: symptomatologie clinique toujours présente, le plus souvent sévère Hypotonie DI de sévérité variable, retard de langage, Dysmorphie faciale absente ou aspécifique: nez court avec narines antéversées Troubles du comportement du spectre autistique ++, auto agressivité, Epilepsie possible Autres: puberté précoce, anomalie cutanée (taches café au lait) Duplication sur l’allèle d’origine paternelle: Asymptomatique Retard mineur de développement et/ou troubles du comportement A. Noor et al. , Human Mutation, 2015 E. Al Ageeli et al. , European Journal of Medical Genetics , 2014 N. Uracca et al. , Autism Research , 2013

Syndrome de microduplication 15q11-q13 Conseil génétique et information familiale Microduplication de novo Faible risque de récurrence liée à une possible mosaïque germinale (2-3%) Microduplication héritée Risque de 50% de transmettre l’allèle remanié Pronostic différent selon le sexe du parent ayant transmis le microremaniement chromosomique: difficulté du conseil génétique

Syndrome microduplicationnel 15q11-q13 Conseil génétique et information familiale Exemple de la famille 2 La mère est asymptomatique car la microduplication est localisée sur l'allèle grand-paternel (donc inactif); microduplication pouvant être héritée ou de novo Les enfants ayant hérité la microduplication sont symptomatiques car localisée sur l'allèle maternel (actif) Les frères de la mère sont asymptomatiques, porteurs ou non de la microduplication 2005 H, 2009 I, 2012

Syndrome microduplicationnel 15q11-q13 : Conseil génétique et information familiale Exemple de la famille 2 Si présence de la microduplication chez un frère: Les enfants ayant hérité le CNV seront asymptomatiques ou avec symptomatologie modérée Pour les petits-enfants, le risque sera fonction du sexe du parent ayant transmis le CNV: Si hérité d’un parent de sexe masculin: asymptomatique ou symptomatologie modérée Si hérité d’un parent de sexe féminin: symptomatique mais variabilité intrafamiliale possible 2005 H, 2009 I, 2012 ?

Laboratoire de Génétique Chromosomique Centre de Référence des Anomalies du Développement et des Syndromes Malformatifs Laboratoire de Génétique Chromosomique Pr. Nicole PHILIP Dr. Tiffany BUSA Nathalie MASOTTI Gilles MAUREL Ophélie PETIT-PRENANT Isabelle SEKSIK