Les malformations congénitales BENSOUNA.S MAI 2016

Introduction Malformation (dysgénésie, malformation primaire) (formation anormale) : C’est une anomalie irréversible de la conformation d’un tissu ou d’un organe ou d’une partie plus étendue de l’organisme, résultant d’un trouble intrinsèque du développement. Elles sont qualifiées de congénitales ou constitutionnelles car présentes à la naissance . Toutes les anomalies congénitales ne sont pas des malformations stricto sensu : en effet à côté des malformations qualifiées de vraies (ou primaires), il existe d’autres affections qui peuvent mimer parfaitement une malformation (phénocopies) : les malformations secondaires. Cette distinction est importante en raison de ses implications pour le conseil génétique.

Les malformations vraies (primaires) Elles résultent d’un événement génétiquement déterminé (intrinsèque) pouvant se produire à tous les stades du développement intra-utérin Elles peuvent se manifester par des modifications morphologiques (phénotype) et/ou des conséquences fonctionnelles. Les poly malformations correspondent à l’association d’au moins deux malformations. Selon leur gravité, on distingue des malformations : • majeures : compromettant la santé ou la survie. • mineures : variations anatomiques du normal ; sans conséquence sur la survie, facilement réparables et de peu de conséquence (souvent inaperçues).

Causes intrinsèques (constitutionnelles) Malformations d’origine génique Les malformations peuvent avoir une origine génétique mendélienne, avec une transmission autosomique dominante (ex : certaines polydactylies isolées), une transmission autosomique récessive (ex : polykystose rénale récessive autosomique, dite infantile) ou une transmission récessive liée à l’X (syndrome de l’X fragile). L’empreinte parentale est la conséquence de l’inactivation du gène de l’un des 2 parents (existence de différences fonctionnelles entre gènes paternel et maternel). Certaines malformations résultent d’une anomalie de l’empreinte parentale. Exemple : le syndrome de Wiedemann-Beckwith qui associe macrosomie, omphalocèle, macroglossie, splanchnomégalie, hypoglycémie néonatale, cytomégalie surrénalienne et pancréatique et prédispose à des tumeurs malignes. Le mosaïcisme est la présence de deux populations cellulaires (ou plus) ayant une formule chromosomique différente. Leur répartition est variable dans l’œuf : soit généralisée (étendue à l’embryon et au placenta), soit limitée au placenta ou à l’embryon (rarissime).

Les malformations secondaires Elles résultent d’un facteur extrinsèque perturbant les processus normaux du développement. • soit perturbation de la formation normale d’un structure (déformation). • soit lésion secondaire d’un organe ou structure déjà formés (disruption = néologisme anglosaxon).

Il peut s’agir d’une perturbation de la formation normale d’une structure (déformation), ou d’une lésion secondaire d’un organe ou d’une structure déjà formés (disruption :néologisme anglo-saxon). Une disruption (ou séquence disruptive) est un processus de nature destructrice induisant un défaut morphologique d’origine extrinsèque par perturbation du processus normal de développement

Polymalformations : syndrome - association - séquence Les poly malformations sont définies par l’association d’au moins 2 malformations. Elles peuvent correspondre à 03 situations différentes: · Une séquence est un ensemble d’anomalies qui sont toutes la conséquence en cascade d’une seule anomalie ou d’un facteur mécanique : exemple de la séquence oligo-amnios ou séquence de Potter, consécutive à un manque de liquide amniotique. · Un syndrome malformatif est un ensemble d’anomalies non liées entre elles, dérivant toutes de la même cause et ne correspondant pas à une séquence : exemple de la trisomie 21 dont l’ensemble des malformations réalise le syndrome de Down. · Une association est la survenue non fortuite d’au moins deux malformations non reconnues comme séquence ou syndrome : exemple de l’association VACTER (malformations vertébrales, anales, cardiaques, trachéales, œsophagiennes, radiales et/ou rénales).

sur le plan anatomoclinique, le problème essentiel sera de différencier les associations polymalformatives héréditaires de celles qui ne le sont pas.

Les malformations secondaires Elles résultent de l’interférence d’un facteur exogène avec le développement normal. Ce type de malformation dépend de: l’état de la mère De la date de l’agression Et de la nature du facteur tératogène

1. Etat de la mère Âge Conditions physiques et habitudes de vie. Rôle possible de certaines carences vitaminiques (acide folique) comme facteur possible des anomalies du tube neural Enfant de mère diabétique : si diabète mal équilibré, ancien et sévère, risque malformatif important : cardiopathies, $ de régression caudale, aplasie radiale, malformations rénales au maximum association VATER. L’hypertension artérielle: RCIU et mort fœtale. Phénylcétonurie maternelle : chez les femmes porteuses d’une phénylcétonurie traitée durant l’enfance risque d’embryopathie malformative qui sera prévenue par une reprise du régime de manière à corriger les troubles métaboliques avant la conception (ceux-ci n’ont jamais disparus mais sans effet sur la mère après l’enfance).

2. La date de l’agression Les malformations vraies sont déterminées avant la fécondation, en péri-conceptionnel ou encore en post-conceptionnel (premières divisions blastomériques). Avant la conception, il s’agit d’anomalies géniques, héréditaires, présentes sur les chromosomes des gamètes des deux parents et transmises selon les lois de Mendel. Au moment de la conception, elles sont en rapport avec des aberrations chromosomiques ou des mutations géniques récentes (de novo). Enfin, les malformations secondaires sont déterminées après la fécondation : embryopathies et fœtopathies.

Dans le cas des malformations vraies, leur manifestation, à la période embryonnaire, est décalée par rapport au moment de détermination. Pour les malformations secondaires, la manifestation est en général contemporaine de l’agression (périodes embryonnaire ou fœtale). De plus, le phénomène pathologique peut se prolonger longtemps après son apparition (y compris après la naissance).

Lorsqu’une agression survient survenant au cours de l’embryogénèse, elle pourra, selon sa gravité, entraîner un avortement précoce, des malformations gravissimes létales ou enfin donner lieu à des malformations isolées ou à un syndrome polymalformatif. Au cours de l’organogenèse: blocage et impossibilité de franchir les étapes suivantes du développement. Si une agression survient durant la période fœtale, on aura une fœtopathie en général non malformative, mais s’accompagnent en général d’un retard de croissance intra-intérin (RCIU). Elles peuvent être d’origine maternelle ou extérieures à la mère.

3. Nature du facteur tératogène

Les causes infectieuses • Bactériennes : Streptocoque B, Colibacille, Listériose (méningite ), syphillis congénitale (surdité et débilité mentale). • Virales Rubéole : Embryofoetopathie la plus anciennenment connue. Syndrome de Gregg (embryopathie) : atteinte cardiaque, auditive et oculaire. Prévention de la rubéole chez femmes enceintes par vaccination infantile généralisée. CMV, Herpes Virus, Varicelle, Virus lymphotrope : HIV, ou encore Parvovirus (induit une érythroblastopénie foetale à l’origine d’une anasarque foetoplacentaire) • Parasitaires Toxoplasmose congénitale : hydrocéphalie congénitale avec atteinte oculaire (hydranencéphalie, calcifications cérébrales en coquille d’oeuf, septicémie)

Malformations dues aux agents physiques Les radiations ionisantes : Le syndrome de l’irradiation fœtale résulte de l’irradiation massive de la mère au 1er trimestre avec: microcéphalie, microphtalmie, anomalie du squelette, micromélie, anomalies de fermeture du tube neural et des fentes faciales Exemple: les enfants nés après l’explosion des bombes atomiques à HIROSHIMA et NAGASAKI. Fortes doses : curithérapie de contact chez une femme enceinte Faibles doses : explorations radiographiques chez une femme qui ne se sait pas enceinte. Disruptions de l’hyperthermie maternelle: Expérimentalement l’hyperthermie (fièvre ≥ 38.5°C) peut avoir un effet tératogène (action comme anti mitotique) => troubles du développement du SNC, anomalies des membres, hypoplasie médio faciale. Dix % des anomalies du tube neurale pourraient relever de la fièvre. Ces causes sont difficiles à prouver chez l’homme.

Malformations chimio-induites Thalidomide (hypnotique-sédatif, antalgique,anti-inflammatoire) Épidémie de phocomélie survenue en Allemagne après prise par les femmes enceintes de Thalidomide durant la période embryonnaire de la gestation. Il existe encore des indications thérapeutiques actuellement: Aphtoses (Behcet) et troubles de l’immunité, lèpre. Donc garder à l'esprit le risque malformatif dans la mesure où ce médicament est toujours prescrit et redouter une reprise des malformations dans les pays où sa délivrance n’est pas contrôlée, ou prescrite sans précautions contraceptives. Valproate de Sodium (Dépakine) => augmentation du nombre des spina-bifida (traitement préventif pré-conceptionnel par l’acide folique). Isorétinoïne (Accutane) : traitement de l’acné ; si prescrit durant le premier trimestre => avortement, malformations cranio faciales. Règles de prescription extrêmement strictes.

Lithium: entraine des cardiopathie congénitales. Œstrogène de synthèse: carcinome du vagin chez les filles et des anomalies de procréation chez le garçon. Androgène de synthèse: virilisation du fœtus de sexe féminin. Les cyclines: dents verdâtres. Streptomycine: surdité congénitale. Antagonistes de l’acide folique: avortement, anencéphalie, hydrocéphalie, bec de lièvre. Le mercure: infirmité cérébrale et motrice.

Pathologie des addictions Tabagisme maternel : risque d’avortement, grossesse compliquée, prématurité, RCIU ; (enfin morts subites du nourrisson plus fréquentes chez les enfants de mère fumeuse). Alcool : gravité extrême du syndrome d’alcoolisation fœtale (mère alcoolique chronique): hypotrophie, dysmorphie faciale, microcéphalie, débilité mentale, malformations cardiaques et rénales. Toxicomanie : LSD, cocaïne, etc

Les facteurs mécaniques La séquence de rupture amniotique (ou maladies des brides amniotiques) : Le primum movens est la rupture de l’amnios. Il en résulte une mise en contact du mésenchyme sous-jacent avec le liquide amniotique et la formation de brides dites amniotiques insérées sur la plaque choriale dénudée ou flottant dans le liquide amniotique. Elles provoquent chez le fœtus des amputations distales des membres, des doigts, des syndactylies ou des strictions. Si elles sont dégluties, ces brides peuvent aussi provoquer des fentes faciales. Il n’y a pas de malformation viscérale.

Adhérence amniotique : La séquence foeto-placentaire comporte des lésions cranio-faciales extrèmement importantes telles une encéphalocèle ou une exemcéphalie recouverte de peau atrophique ; un defect osseux peut être associé, parfois total (acranie) ainsi que des lésions difficilement systématisables de l’encéphale, ainsi que de grandes fentes de la face impliquant la lèvre supérieure, le palais et le nez et l’oeil. Il existe aussi des lésions du tronc situées au dessus du cordon ombilical : fente sternale, ectocardie. Cette malformation apparaît comme la mise en continuité anormale de l’épiderme et de l’épithelium amniotique, soit juste au dessus du cordon ombilical, soit au niveau de la tête ; sa pathogénie est inconnue.

Malformations : causes multifactorielles En l’absence de cause évidente expliquant la survenue d’une malformation, on évoque l’intrication de facteurs génétiques et d’environnement ; exemple : spina-bifida, fente palatine, voire maladie de Hichsprung.