Fleurival Kleeve, Cheminet Jacques Urgences Samu-Smur CHU Poitiers Nouvelles alternatives à la forme intraveineuse dans la prise en charge du patient douloureux Fleurival Kleeve, Cheminet Jacques Urgences Samu-Smur CHU Poitiers CPCMU 17 novembre 2016 Analgésie aux urgences

Plan Généralités Voie Intra nasale Voie inhalée Résumé

Introduction L’attente moyenne était de 28 min pour les patients très algique, Le délai moyen entre le triage et le 1er antalgique était de 74 minutes

Problématique Quel intérêt? Traumatologie non vitale, difficultés de voie d’abord, afflux massif, difficultés d’accès au patient (pre-hospitalier, incarcération..) Dans l’idéal: - Antalgie efficace, rapide - Peu invasive, peu d’effet secondaire, peu iatrogène - Facile d’utilisation, peu chronophage, surveillance allégée - Effet prolongé

Quelles possibilités ? Orale (Type Oramorph® délai d’action 30 à 45 min) Sublingual (ex : actiq®, abstral® : délai d’action 5 à 15 min, pas d’équivalence de dose) Sous cutanée, Intramusculaire Intraveineux Transdermique Hypnose Intra-nasal (IN) Gaz inhalé Autre delai d’action long orale (oramorph 30, 45 min), sublingual actiqu et autre delai d’aciton 15 min, indication chez cancereux douloureux pas d’equivalance de dose Sc IM, absorption aleatoire, biodisponibilite aleotoire

Voie intra-nasal

Anatomie et pharmacocinétique Muqueuse richement vascularisée Pas d’effet du premier passage hépatique L’anatomie nasal ne compte pas, l’obstruction ou les vasoconstricteurs OUI: diminution de l’absorption

Anatomie et pharmacocinétique Muqueuse richement vascularisée Pas d’effet du premier passage hépatique L’anatomie nasal ne compte pas, l’obstruction ou les vasoconstricteurs OUI: diminution de l’absorption Importance de la pulvérisation en spray, petit volume et à concentration élevée Plus la molécule est liposoluble et de faible poids moléculaire meilleure sera l’absorption ≈ 20% pour la morphine ≈ 40% pour la kétamine ≈ 65% pour l’alfentanil ≈ 78% pour le sufentanil ≥ 90% pour le fentanyl

Excellente voie non-invasive en urgence Délai d’action court et efficacité dans les bonnes conditions d’utilisation Meilleurs candidats : enfants +++, traumatisés en milieu hostile, pré-hospitalier Option qui parait prometteuse pour l’analgésie précoce aux urgences

Fentanyl intranasal

Fentanyl Analgésique opioïdes de synthèse 80 fois supérieure a la morphine Déjà bien connu : Durogesic®, Abstral®, Effentora® … En IN on connait déjà l’Instanyl®: traitement d’accès douloureux paroxystique chez le patient cancéreux atteint de douleurs chroniques avec un délai d’action de 10 min environ et durant 1 h

Aux urgences ?

Etude randomisée en double aveugle vs placebo chez l’enfant Résultats : équivalence entre 1.7µg/kg de fentanyl IN et 0.1 mg/kg de morphine IV Efficacité connue chez l’enfant

Etude en pré-hospitalier de l’administration de fentanyl IN par du personnel para-médical formé (50 à 100µg) - Baisse de l’EVA de 3/10. - 4% d’effets secondaires, pas d’effet secondaire majeur

Pas de différence significative entre fentanyl IN et morphine IV

Résultats « discordants » : Revue de la littérature en 2013 de 12 études sur l’utilisation en service d’urgence et en pré-hospitalier. Résultats « discordants » : en service d’urgence : efficacité équivalente voir meilleure en comparaison avec la morphine IV en pré-hospitalier, tendance inverse, une infériorité ou une équivalence Mais une efficacité prouvée par la baisse de l’EVA Analyse qualitative, pas de multivarie, car etude non coparable

Fentanyl IN Avantages Inconvénients Facilité d’utilisation Rapidité d’action Efficacité clinique mais dosage IN variable en fonction des études (1 à 2 µg/kg ou bolus de 50 à 100µg) Proche de celle de la morphine IV Pas de dose standard établie chez l’adulte Peu de données chez l’adulte aux urgences ou pre-hospitalier, faible échantillons et faible puissance Beaucoup d’études chez l’enfant Morphinique (surveillance)

Ketamine IN Peu d’études chez l’adulte en médecine d’urgence Efficacité modérée

40 patients, dosage 0. 5 mg intranasal et 0 40 patients, dosage 0.5 mg intranasal et 0.25 mg à renouveler éventuellement, 88% ont une baisse de l’EVA d’au moins 13/100, Baisse de l’Eva de 34/100 à 30 min Effets secondaires 15% (vertiges)

Etude mono centrique randomisée sur 90 patients adultes Ketamine IN à 1mg/kg vs Morphine IV ou IM a 0.1 mg/kg Efficacité comparable des voies IN de la ketamine et IV de la morphine Effets secondaire troubles fonctions supérieures

Fenatyl IN à 1.5ug/kg vs ketamine IN a 1mg/kg EVA moyenne à 30 min : Fentanyl = 40 (20-45 ) ; ketamine = 45 (20 -60)

Sufentanil IN Etude prospective, mono centrique, 40 patients inclus, Administration de sufentanil à 0.5 µg/kg <10% d’effets secondaires

Etude en cours à Nice « InSpeed », Opiacés IN vs opiacés par voie IV Protocole en place au CHU de Nice propose 0.5µg/kg IN de sufentanil chez l’adulte (sufentanyl à 50µg/ml), et du fentanyl ou de la ketamine chez l’enfant< 50kg D’autres voies on été étudiées : la nébulisation, ou l’administration en transmuqeux (buccal)

Autre système Sufentanil sublingual tablet system (SSTS) Similaire à la PCA en sublingual Etude en cours en postopératoire (Melson, Ringold, Minkhoswki)

Gaz Inhalés

MEOPA Mélange équimolaire : 50% N20 / 50% O2 Utilisé depuis 1961 en obstétrique Entonox, kalinox,… Utilisation en pré-hospitalier ?

Indication : gestes douloureux, sédation soins dentaires, obstétrique Efficacité moindre en dessous de 3 ans Nécessité d’une surveillance continue Effet analgésiant serait assimilé à 10mg de morphine sous cutanée. Le coût d’utilisation varie d’un euro à deux euros par minute d’utilisation dans la littérature

Contres-indications Absolues: Présence de poches d’air (pneumothorax, emphysème, accidents de plongée, occlusion intestinale, chirurgie récente de l’oreille moyenne, injection d’un gaz ophtalmique < 3 mois) Risque d’hypoxie Hypertension intracrânienne (vasodilatateurs cérébraux) Troubles de vigilance Etat hémodynamique instable Traumatisme facial En raison de sa faible solubilité, le protoxyde d’azote s’accumule dans les cavités aériennes naturelles et pathologiques de l’organisme, ce qui peut accroître leur volume ou créer une surpression ;

Contres-indications Absolues: Présence de poches d’air (pneumothorax, emphysème, accidents de plongée, occlusion intestinale, chirurgie récente de l’oreille moyenne, injection d’un gaz ophtalmique < 3 mois) Risque d’hypoxie Hypertension intracrânienne (vasodilatateurs cérébraux) Troubles de vigilance Etat hémodynamique instable Traumatisme facial Relative : Maladie pulmonaire obstructive Insuffisance respiratoire sévère Déficit en vitamine B12 Risques de dépendance (Toxicomane, alcoolique) Patients psychotiques avec un risque de dissociation mentale MEOPA autorisé pendant toute la grossesse ,1er trimestre n’est plus une contre-indication (Précaution ) En raison de sa faible solubilité, le protoxyde d’azote s’accumule dans les cavités aériennes naturelles et pathologiques de l’organisme, ce qui peut accroître leur volume ou créer une surpression ;

MEOPA en Pré-hospitalier AMM modifiée en 2009 : autorisation d’une utilisation extrahospitalière Peu d’études

MEOPA Analgésie et sédation Très efficace chez l’enfant Douleur modérées Elimination rapide (5 min) Surveillance continue Personnel formé « Charge de travail », temps de présence Appréhension Tolérance du dispositif Pouvoir analgésiant pur est faible (mécanisme d’action mal connue)

Methoxyflurane

Méthoxyflurane : Penthrox ® Antalgique non opioïdes voie inhalée Ancien anesthésique utilisé à dose 4 fois inferieure à la dose toxique AMM récente en France dans l’analgésie des douleurs modérées à sévères associés à un traumatisme chez le patient conscient Utilisé depuis plus de 20 ans en Australie et nouvelle Zélande, à partir de 15 mois, pour tous type de douleur, ( accouchement, traumatisme...) Pas de prix pour l’instant, étude de marché en cours Elimination rénale (60%) et respiratoire arret d’utilisitaion pour effet indesirable a dose eleve et prolongé (atteiten renale ++),

Penthrox ® Inhalateur à usage unique individuel Flacon de 3 ml (dosage unique) Chambre de charbon actif Auto-administration : 1ere inhalation légère puis normal Antalgie après 6-10 inhalations Jusqu’a 2 flacons par jour, (6ml) 15ml max par semaine (stockage dans tissu adipeux), Utilisation soit en continu par le patient (20 min), soit par intermittence (durée moyenne 1h) Peut bouche l’orifice supérieur du diffuseure pour un effet plus intense, chambre charbon evite exposition du personnel soignat A noter gout caractéristique Elimination dans un sac hermétique

Effets indésirable : (1/100 a 1/10 ): somnolence, sensation vertigineuse, céphalée, hypotension notamment personne âgée, néphrotoxicité à dose élevée (ou inducteurs enzymatique), neuropathie sensitive… Contres- indications : hypersensibilité aux anesthésiques fluorés, hyperthermie maligne, atteinte hépatique, atteinte rénale significative, altération de la conscience, instabilité cardiovasculaire, dépression respiratoire Précaution d’emploi : pathologie rénale ou personne âgée, (dose la plus faible efficace), risque d’abus (toxicomane..) grosses etude chez souris retard develeopmetn sur utilisation prolongée quotidienne, Possible elevaiton enzymes hepatique

Surdosage : signes de somnolence, pâleur, relaxation musculaire, néphrotoxicité non oligurique (polyurie avec fuite d’électrolytes) En cas de co-analgésie avec les morphiniques accentuation de l’effet sédatif => surveillance rapprochée

Etude Pentrox® Etude : Coffey F et al. STOP! Emerg med J 2014 Etude randomise double aveulge, multientrique contre placebo eva entre 4 et 7eva a 5 10 15 20 min, Effet maximal -2 EVA baisse peu impportante Pas d’etude vs meopa, ou antalgique ontre voie orale,

Etude randomisée en double aveugle, multicentrique, vs placebo Population 300 patients avec une lésion traumatique EVA entre 4 et 7 Baisse EVA de -15/100

Tolérance Sur la base de donnée de l’étude STOP 42.2 % effets secondaires (vertige, céphalée..) 77.6% de la population note le traitement comme étant excellent à bon

Toxicité Effectif non comparable ?

Etude rétrospective en pre-hospitalier en Australie Un effet plus rapide du methoxyflurane, mais une meilleure analgésie pour le fentanyl IN à l’arrivée aux urgences

Etude rétrospective avec analyse multi variée Meilleure analgésie avec la morphine IV, ou le fentanyl IN Plusieurs autres études avec des résultats similaires

Methoxyflurane Avantages Inconvénients Autogestion Soulagement rapide, Action plus rapide que fentanyl IN Dosage unique Pas de surveillance particulière, Simplicité d’utilisation pour le patient Pas d’utilisation prolongée, ni répétée, risque rénal Attention aux produit néphrotoxique ou anesthésie sevoflurane Durée de l’analgésie dépendante du volume courant du patient En France pas d’AMM chez <18 ans Peu d’évaluation prospective vs d’autre antalgie

Take home Voie IN = voie prometteuse Très bonne biodisponibilité, facile d’accès Plusieurs molécules disponibles (Fentanyl, sufentanyl, ketamine) Efficacité proche de la voie IV dans plusieurs études Nécessité d’une protocolisation et d’études de larges envergure Voie inhalé Impact du MEOPA en hospitalier bien documenté, nécessité d’évaluer le service rendu en pré hospitalier Penthrox® : nouveau sur le marché Intérêt de la rapidité d’action et autogestion de la douleur Etudes prospective comparative sont a prévoir (vs opoides voie IN, voie IV, MEOPA) Une surveillance reste nécessaire pour ces 2 voies

Discussion Questions

Bibliographie Rickard C, O’Meara P, McGrail M, Garner D, McLean A, Le Lievre P. A randomized controlled trial of intranasal fentanyl vs intravenous morphine for analgesia in the prehospital setting. Am J Emerg Med. oct 2007;25(8):911‑7. Middleton PM, Simpson PM, Sinclair G, Dobbins TA, Math B, Bendall JC. Effectiveness of morphine, fentanyl, and methoxyflurane in the prehospital setting. Prehospital Emerg Care Off J Natl Assoc EMS Physicians Natl Assoc State EMS Dir. déc 2010;14(4):439‑47. Bendall JC, Simpson PM, Middleton PM. Effectiveness of prehospital morphine, fentanyl, and methoxyflurane in pediatric patients. Prehospital Emerg Care Off J Natl Assoc EMS Physicians Natl Assoc State EMS Dir. juin 2011;15(2):158‑65. Jacobs I. Health effects of patients given methoxyflurane in the pre-hospital setting: a data linkage study. Open Emerg Med J. 2010;3:7–13. Johnston S, Wilkes GJ, Thompson JA, Ziman M, Brightwell R. Inhaled methoxyflurane and intranasal fentanyl for prehospital management of visceral pain in an Australian ambulance service. Emerg Med J EMJ. janv 2011;28(1):57‑63. Prommer E, Thompson L. Intranasal fentanyl for pain control: current status with a focus on patient considerations. Patient Prefer Adherence. 18 mars 2011;5:157‑64. Shimonovich S, Gigi R, Shapira A, Sarig-Meth T, Nadav D, Rozenek M, et al. Intranasal ketamine for acute traumatic pain in the Emergency Department: a prospective, randomized clinical trial of efficacy and safety. BMC Emerg Med. 9 nov 2016;16(1):43. Steenblik J, Goodman M, Davis V, Gee C, Hopkins CL, Stephen R, et al. Intranasal sufentanil for the treatment of acute pain in a winter resort clinic. Am J Emerg Med. nov 2012;30(9):1817‑21. Hansen MS, Dahl JB. Limited evidence for intranasal fentanyl in the emergency department and the prehospital setting–a systematic review. Age. 2013;3:18. Bendall JC, Simpson PM, Middleton PM. Prehospital analgesia in New South Wales, Australia. Prehospital Disaster Med. déc 2011;26(6):422‑6. Karlsen AP, Pedersen DMB, Trautner S, Dahl JB, Hansen MS. Safety of intranasal fentanyl in the out-of-hospital setting: a prospective observational study. Ann Emerg Med. juin 2014;63(6):699‑703. Coffey F, Wright J, Hartshorn S, Hunt P, Locker T, Mirza K, et al. STOP!: a randomised, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of methoxyflurane for the treatment of acute pain. Emerg Med J EMJ. août 2014;31(8):613‑8. Graudins A, Meek R, Egerton-Warburton D, Oakley E, Seith R. The PICHFORK (Pain in Children Fentanyl or Ketamine) trial: a randomized controlled trial comparing intranasal ketamine and fentanyl for the relief of moderate to severe pain in children with limb injuries. Ann Emerg Med. mars 2015;65(3):248‑254.e1.