INTERACTIONS TABAC - MEDICAMENTS Muriel Gaudoneix-Taïeb, Pharmacien Praticien Hospitalier Hôpital Paul Guiraud D.I.U. de Tabacologie Paris XI - Paris XII 13 Mars 2010

PLAN INTRODUCTION MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES TABAC – MEDICAMENTS INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES TABAC ET MEDICAMENTS DU SEVRAGE TABAGIQUE

INTRODUCTION Modifications de l’activité et / ou toxicité des médicaments Alimentation Consommation d’alcool Consommation de café (caféine) Consommation de tabac

MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (I.M.) PHARMACOCINETIQUE = Effet de l’organisme sur le médicament (4 étapes : absorption, diffusion, métabolisme et élimination)  I.M. pharmacocinétiques PHARMACODYNAMIE = Effet du médicament sur l’organisme (activité et tolérance)  I.M. pharmacodynamiques

EFFETS DES COMPOSANTS DU TABAC SUR LES MEDICAMENTS L’effet du tabac a été évalué pour environ 60 médicaments. Effet pharmacocinétique (PK)  modification du métabolisme des médicaments Effet pharmacodynamique (PD)  potentialisation ou antagonisme de l’action des médicaments

EFFETS DES COMPOSANTS DU TABAC SUR LA PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS H.A.P. : Induction enzymatique au niveau : - des cytochromes P450 1A1, 1A2, 2E1 et 2D6 - des UDP-glucuronosyl-transferases Nicotine :  Métabolisation en cotinine et induction du cytochrome P450 2A6 Métaux lourds (Cd, Ni, Pb, Cr) : Inhibition enzymatique au niveau du cytochrome P450 2E1 CO : Inhibition enzymatique (2D6 ?) Apparition de ces effets métaboliques en plusieurs semaines et disparition progressive après arrêt du tabac Intensité du métabolisme fonction du renouvellement des enzymes hépatiques Existence d’un polymorphisme génétique (métaboliseurs lents ou rapides)

QUELQUES SUBSTRATS DES CYTOCHROMES HEPATIQUES CYP 2D6 CYP 3A3/4 CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2C19 Fluoxétine Paroxetine Sertraline Venlafaxine Desipramine Nortryptiline Clozapine Risperidone Haloperidol Thioridazine Perphenazine Codeine Flécaïnide Propafenone Imipramine Nefazodone Alprazolam Triazolam Midazolam Methadone Carbamazepine Sertindole Diltiazem Verapamil Nifedipine Caféine Olanzapine Fluvoxamine Paracétamol Alcool Diazepam Hexobarbital Propranolol

EFFETS PHARMACO DYNAMIQUES DES COMPOSANTS DU TABAC Nicotine : Effets cardiovasculaires (augmentation P.A. et rythme cardiaque) Vasoconstriction au niveau coronaire et cutané Augmentation de la vigilance Augmentation de la sécrétion gastrique

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (1) Variations importantes de l’activité Théophylline I.M. pK chez les fumeurs : élimination plus rapide et demi-vie plus courte  augmentation des posologies de 30 à 50% Cas du sevrage tabagique :  théophyllinémie 7 à 15 j après arrêt du tabac  prévoir 3 mois pour le retour à la normale de la clairance Anti-ulcéreux de type anti-H2 I.M. phD chez les fumeurs : augmentation de la sécrétion gastrique retard de cicatrisation  augmentation de la posologie et de la durée du traitement  prescription possible de sucralfate (ULCAR)

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (2) Variations importantes de l’activité Insuline I.M. PhD chez les fumeurs : vasoconstriction diminution de l’absorption conseil au patient : fumer 30 min après ou 1 h avant l’injection d’insuline Bêta-bloquants I.M. chez les fumeurs : élimination plus rapide des bêta-bloquants liposolubles Trandate, Trasicor  augmentation de la libération des catécholamines (augmentation fréquence cardiaque et tension artérielle)  prescription privilégiée de bêta-bloquants hydrosolubles ou peu métabolisés (Tenormine , Kerlone ) ou d’inhibiteurs calciques ou IEC

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (2) Variations importantes de l’activité Psychotropes Taux de fumeurs souffrant de troubles psychiatriques X 6 par rapport au taux de fumeurs dans la population générale ( De Leon - 2005)  psychoses, troubles bipolaires, dépressions Profil des patients hospitalisés : - fument plus et plus intensément (51% SZP contre 8%) - prépondérance masculine - coefficient de mortalité globale des SZP > à celui de la population générale - tabagisme : 1ère cause d’excès de mortalité naturelle Cyp 1A2, 2D6, 3A4 : principales Ez de détoxification des antipsychotiques

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (3) Variations importantes de l’activité LEPONEX et ZYPREXA I.M. pK chez les fumeurs : métabolisation par le 1A2, 2D6 et UGTs baisse des concentrations plasmatiques  augmentation de la posologie (X 1,5 à 2 en 4 semaines) pour la clozapine LEPONEX , (vigilance +++ lors d’un sevrage tabagique : marge thérapeutique étroite et effets indésirables dose-dépendants)  augmentation de la posologie pour l’olanzapine (ZYPREXA) de 40% en fonction du taux plasmatique et des signes cliniques

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (4) Variations modestes de l’activité Autres antipsychotiques : pas d’ I.M. chez les fumeurs pour l’aripiprazole (ABILIFY), la risperidone (RISPERDAL), la quetiapine et la ziprazidone pas de données sur le sertindole Neuroleptiques classiques : IM chez les fumeurs : baisse de la sédation et de l’hypotension orthostatique augmentation de la clairance  augmentation de la posologie pour l’halopéridol HALDOL en fonction des signes cliniques (métabolisation par CYP 2D6 et UGTs)  pas de modification de posologie pour les phénothiazines

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5) Variations modestes de l’activité Antidépresseurs Tricycliques : IM PK chez fumeurs   métabolisme (induction CYP 1A2) et  des C plasmatiques pour Tofranil® et Anafranil®  effet variable pour Laroxyl® IRSS : IM PK   métabolisme (induction CYP 1A2) et  des C plasmatiques pour Floxyfral® et Prozac®  pas d’IM avec Zoloft®, Seropram®, Effexor®, Norset® (faibles inhibiteurs in vitro des CYP P450) IRSNa : IM PK   métabolisme (induction CYP 1A2) et  des C plasmatiques pour Cymbalta® (RCP)

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5) Variations modestes de l’activité Benzodiazepines IM PK et PD chez les fumeurs : - augmentation de la vigilance (effet proportionnel au nb de cigarettes fumées) - augmentation de la clairance pour : Temesta®, Seresta®, Xanax®, Valium®  Librium® : pas de modification de la PK par le tabac

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5) Variations modestes de l’activité Héparines standard et HBPM I.M. pK chez les fumeurs : demi-vie plus courte (0.64 // 1h) augmentation de l’agrégation plaquettaire augmentation modeste de la posologie Anticoagulants oraux (Coumadine ) I.M. pK chez les fumeurs : augmentation de la clairance pas de modification du taux de prothrombine  sans conséquence clinique

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (6) Variations modestes de l’activité Antalgiques (propoxyfène, morphine, pethidine DOLOSAL) I.M. chez les fumeurs : abaissement du seuil de tolérance à la douleur induction du métabolisme  augmentation de la posologie Diurétique : Furosémide LASILIX I.M. PhD chez les fumeurs : diminution transitoire de l’effet diurétique  surveillance du patient

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (7) Majoration des effets indésirables Contraception hormonale et tabac Le tabagisme sévère est une contre indication relative à la contraception chez la femme jeune (ANAES 2004) Oestro-progestatifs I.M. chez les fumeuses : augmentation de la viscosité sanguine (CO) formation d’un métabolite qui augmenterait le risque thrombo-embolique  Choisir une alternative : progestatifs purs micro-dosés ou normo-dosées, implants ou stérilets OP Implant DIU Cu DIU P < 35 ans OK OK OK OK > 35 ans <15Cg/j Attention OK OK OK >15cg/j NON OK OK OK

TABAC ET MEDICAMENTS DU SEVRAGE TABAGIQUE Antidépresseurs IRSS (effet non démontré mais pratiquement toujours prescrits) IMAO (effet démontré mais pratiquement jamais prescrits) Bupropion (Zyban) : (effet démontré mais rechute presque immédiate à l’arrêt) pas d’I.M. chez les fumeurs Substituts nicotiniques chez les fumeurs Patchs, gommes, pastilles et comprimés, inhalateurs I.M. PD chez les fumeurs : augmentation de la libération des catécholamines augmentation fréquence cardiaque et TA 3 à 4 cigarettes / jour autorisées

TABAC, ALCOOL ET CAFEINE Tabac/caféine I.M. PK : Induction du cyt 1A2 (catabolisme x 60%) Tabac/alcool I.M. PK : diminution de l’absorption et de la Cmax I.M. PD : diminution des effets sédatifs de l’alcool (nicotine) mais potentialisation des effets cardiaques (augmentation PA et FC) Action inhibitrice de l’alcool sur le cyt 2D6  Multiples IM alcool/tabac/médicaments

Nombreuses variations inter et intra-individuelles des IM LIMITES Nombreuses variations inter et intra-individuelles des IM Analyse de la bibliographie :  interactions le plus souvent théoriques et non cliniques  peu d’articles récents Nombre insuffisant de médicaments étudiés  psychotropes et antipsychotiques (à partir de 2002) +++

CONCLUSION En pratique : SEVRAGE en cas de traitement médicamenteux prolongé ou chronique (et ne pas oublier d’adapter les posologies de médicaments si nécessaire) SINON  orienter l’information vers les patients « à risque » diabétiques asthmatiques hypertendus ulcéreux psychotiques (mais quelle information ?) DANS TOUS LES CAS surveillance thérapeutique accrue des grands fumeurs

BIBLIOGRAPHIE Drug interactions with smoking. Kroon L.A., 2007 Nonresponse to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity : clinical data and analysis of CYP1A2 gene. Eap CB, 2004 Metabolic drug interactions with new psychotropic agents. Spina E, 2003 Smoking in patients receiving psychotropic medications : a pharmacokinetic perspectives. Desai HD, 2001 Antidepressants for smoking cessation. Hugues JR, 2004 A meta-analysis of worldwide studies demonstrates an association between schizophrenia and tobacco smoking behaviors. De Leon, 2005 Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generationantipsychotics. Prior TI, 2003 Coffee, cigarettes and meds : what are the metabolic effects ? Narsimha R, 2005 Drug interactions with tobacco smoking. An update. Zevin S, Médicaments, alcool et tabac. Talbert JM, 1992