Epidémiologie des cancers chez les patients infectés par le VIH D Costagliola, INSERM U 720

CONTEXTE (1) Association entre l’immuno-dépression induite par le VIH et certains cancers est bien établie SK, LNH, LCP Définition SIDA 1987 Cancer du col utérin plus discuté 1993 Certains cancers non classant SIDA sont aussi augmentés chez les patients VIH RR sont beaucoup plus faibles Excepté Maladie de Hodgkin, résultats discordants selon les études sur les types de tumeurs augmentées (poumon, myélome, séminomes testiculaires, leucémies, …) Rôle causal VIH difficile. Rôle de cofacteurs pas toujours disponibles Certains cancers comme le SK, les LNH font partie intégrante de la définition SIDA Association plus discuté pour le cancer du col utérin, cependant le cancer du col a été intégré dans la définition SIDA en 1993 Les autres cancers ont des risques plus faibles que les cancers précédemment cités et, excepté pour la maladie de Hodgkin, leur association reste discutée. Enfin, l’impact des haart sur ces cancers a été peu étudié, les études publiées dans la littérature ont utilisées des données antérieures à 1996

Données récentes dans la base de données hospitalière française sur l’infection à VIH (FHDH - ANRS CO 04)

The database Established in 1992 (since 1984 in some centres), 62 hospitals. Inclusion criteria : HIV-1 or HIV-2 infection Followed in a participating ward Written informed consent Data are collected prospectively by clinical research assistants Age, sex, transmission group, diagnosis linked or not with HIV infection CD4 cell count, HIV-RNA) Treatments From medical records using a standardized form Entered locally using the DMI2 software At each in or out)patient visit with a clinical event or therapeutic event or at least every 6 months Patients are identified through an unlinked code generated at time of extraction from last and first name and day and month of birth The database is running with Oracle and analysed with SAS

Data quality Validation Audit Validation of some data are possible by local check in the medical record > 101 800 subjects including 94 601 with at least one follow-up between 1992 and 2003, with a mean follow-up of 55 months, and 41 683 patients followed en 2003 Representativeness Characteristics of patients very similar to those observed in the VESPA study which included ward participating and not participating to the database Completeness Estimated in 1993 by linking with mandatory reporting of AIDS diagnosis 53,5 %

Le Kaposi à l’ère des multithérapies Etude sur 4 périodes (correspondant à des pratiques antirétrovirales différentes) portant sur 1 634 nouveaux cas de maladie de Kaposi parmi 54 999 patients suivis (182 756 P-A) Diminution nette de l’incidence (de 32 à 3/1000 P-A) en particulier chez les homosexuels Réduction similaire de l’incidence avec IP et INNTI (HR=0,70) Augmentation du niveau de CD4 au moment du diagnostic (134 après 1999 vs 24/mm3 en 1993-1994) Grabar S., CROI 2005, Abs. 903

Incidence des lymphomes cérébraux primaires, des lymphomes non-hodgkinien et des maladies de Hodgkin

Evolution de l’incidence des lymphomes non hodgkiniens systémiques entre 1993-1994 et 1997-1998 Blood 2001;98(8):2339-44.

Evolution de l’incidence des lymphomes cérébraux primaires entre 1993-1994 et 1997-1998 Blood 2001;98(8):2339-44.

Incidence des cancers non classants SIDA par sexe dans la FHDH

CONTEXTE (2) Risque relatif de l’ensemble des cancers ne définissant pas le SIDA dans quatre études de patients atteints de SIDA Cohorte Année d’étude publi Nombre de sujets Nombre de cancers Risque relatif IC95%* NCI AIDSCancer match 1985 1996 1998 98 226 712 1,7 1,5-2,3 Grulich et al 1980 1993 1999 3616 62 3,0 2,3-3,84 Gallagher et 1981 1994 2000 122 993 1569 3,1† 2,9‡ 2,8-3,37 2,34-4,59 Frisch et al 1978 2001 302 834 4422 2,7 2,7-2,8 Les études sur le sujet sont relativement nombreuses. Nous avons sélectionné dans ce tableau celles qui avaient des effectifs important Ces études utilisent une méthodologie identique. Elles ont croisé les registres du cancer et du sida pour retrouver les cancers observés.Les rr sont de l’ordre de 1,7 à 3,1; Il faut par ailleurs savoir que les risques associés pour le SK et Les LMNH sont plus élevés, de l’ordre de plusieurs centaines. * : intervalle de confiance à 95%. † : RR pour les hommes ‡ : RR pour les femmes Source: Goedert-Lancet1998 .Grulich-AIDS 1999. Gallagher-Am J Epidemiol 2001. Frish- Jama 2001.

OBJECTIFS DE L’ETUDE Etudier l’incidence des cancers non classant SIDA dans une population de patients séropositifs pour le VIH suivis en milieu hospitalier, en France, sur deux périodes 92/95 (avant HAART: période 1) et 96/99 (pendant HAART : période 2), en comparant ces incidences à celles estimées dans la population française de même âge et de même sexe en 1995 En raison du risque faible de cancers dans la population générale chez des sujets de même âge et de même sexe que dans la population de séropositifs, des études de grandes envergures incluant un grand nombre de patients-année sont nécessaire pour identifier une éventuelle différence d’incidence entre la population générale et les sujets séropositifs. La Base de Données Hospitalière Française sur l’infection à VIH qui inclus actuellement plus de 96 000 sujets et comporte un long suivi, offre l’opportunité d’une telle analyse Evaluer l’évolution de l’incidence de certains cancers entre les deux périodes J Clin Oncol 2003;21(18):3447-53.

Résultats 678 cancers. 27 (4,0%) exclus. 651 analysés 57 428 hommes (164 275 PA) 226 cancers en P1 332 cancers en P2 19 597 femmes (60 050 PA) 34 cancers en P1 59 cancers en P2 Parmi les 57 428 hommes (164 275 PA), 226 et 332 NADC observés en P1 et P2. Parmi les 19 597 femmes (60 050 PA), 34 et 59 NADC observés en P1 et P2. 678 cancers diagnostiqués entre le 1/1/1992 et les 31/12/1999. 27 cas exclus car surviennent à la même date qu’un des 3 cancers définissant le SIDA

INCIDENCE GLOBALE Periode1=92/95 Période2=96/99 H F 226 68275 96,92 Cas Personnes-Années A* SIR* (IC95%) A SIR H 226 68275 96,92 2,36 (2,09-2,69) 332 95000 175,85 1,91 (1,71-2,13) F 34 24150 28,53 1,19 (0,83-1,67) 59 35900 55,69 1,06 (0,81-1,37) Incidence globale plus élevée chez les hommes que dans la population générale française quelle que soit la période. Une telle augmentation n’est pas observée chez les femmes. * A: nombre de cas attendus; SIR: rapport d’incidence standardisé

CANCERS CHEZ LES HOMOSEXUELS Période 1= 92/95 Période 2= 96/99 Cas A* SIR IC95% Ensemble 129 48,1 2,68 2,24-3,19 168 89,7 1,87 1,60-2,18 Hodgkin 30 1,2 24,59 16,59-35,11 58 1,5 37,42 28,41-48,37 CRA$ 18 6,9 2,59 1,54-4,10 23 13,2 1,74 1,10-2,61 Poumon 9 9,8 0,92 0,42-1,75 33 18,6 1,78 1,22-2,49 Incidence globale et HD est plus élevée pour les 2 périodes. Ceci est vrai également pour les toxico et les hétéro comme nous allons le voir. Le risque colon-rectum-anus est augmenté pour les 2 périodes. Augmentation du poumon uniquement en P2. *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES TOXICOMANES Période 1= 92/95 Période 2= 96/99 Cas A* SIR IC95% Ensemble 36 11,2 3,21 2,24-4,44 67 20,3 3,30 2,56-4,20 Hodgkin 15 0,8 18,99 10,62-31,32 23 29,49 18,69-44,25 CRA$ 1 1,6 0,63 0,01-3,52 3 2, 9 1,03 0,21-3,00 Poumon 6 1,9 3,16 1,15-6,87 19 4,0 4,70 2,83-7,34 Toxico -> incidences plus élevée au cours des 2 périodes. Pas pour le colon-rectum-anus *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES HETEROSEXUELS Période 1= 92/95 Période 2= 96/99 Cas A* SIR IC95% Ensemble 41 19,7 2,08 1,49-2,82 62 44,9 1,38 1,06-1,77 Hodgkin 10 0,3 28,57 13,68-52,55 9 0,6 15,25 6,96-28,96 CRA$ 4 2,9 0,37-3,53 2 6, 7 0,30 0,03-1,08 Poumon 4,0 0,99 0,27-2,53 18 9,4 1,92 1,14-3,03 Pas colon-rectum-anus Poumon qu’en P2 *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES FEMMES Période 1= 92/95 Période 2= 96/99 Cas A* SIR IC95% Hodgkin 5 0,5 9,62 3,19-22,44 10 0,7 14,29 6,84-26,27 Poumon 1 0,9 1,08 0,01-5,98 12 1,8 6,59 3,40-11,52 Sein 4 15,8 0,25 0,07-0,65 14 32,2 0,43 0,24-0,73 Seule HD plus élevé au cours des 2 périodes. Comme chez les hommes, incidence cancer du poumon plus élevée en P2. En revanche cancer du sein significativement plus faible chez les femmes séropositives que dans la population française, et ce quelle que soit la période. *nombre de cas attendus

COMPARAISON ENTRE LES DEUX PERIODES SIR de l’ensemble des cancers Hommes 0,96 (IC95% : 0,86-1,06) Femmes 1,00 (IC95% : 0,76-1,29) SIR Poumon hommes 2,05 (IC95% : 1,62-2,56) SIR Hodgkin hommes 1,38 (IC95% : 1,12-1,67) CD4 médian au diagnostic : 134 vs 234 (p=0,02) %SIDA : 62 vs 48 (p=0,05) SIR Hodgkin femmes 1,50 (IC95% : 0,72-2,79) SIR Hodkin total 1,39 (IC95% : 1,14-1,67) Pas de différence trouvée dans l’incidence globale des cancers entre les 2 périodes quel que soit le sexe. Le risque de cancer du poumon double entre les 2 périodes chez les hommes. L’incidence de HD augmente mais de façon moins importante chez les hommes entre les 2 périodes. Même si le SIR n’atteint pas la significativité, la même tendance est observée chez les femmes. L’incidence globale augmente de 40%. Le taux médian au diagnostic est plus élevé en P2 qu’en P1, et la proportion de patients présentant le SIDA est plus faible en P2 qu’en P1 => moins immunodéprimés en P2

DISCUSSION (1) : Incidence globale Hommes SIR ~2 Sur les deux périodes d’étude Comparable à la littérature (1,6 à 3) Femmes Biais de déclaration Analyse de sensibilité –cancer du sein SIR1: 1,58 (IC95% : 1,15-2,11) / SIR2: 1,38 (IC95% : 1,09-1,73) Au cours des 2 périodes de 4 ans, l’incidence globale des NADC a quasiment doublé chez les hommes, ce qui est consistent avec la littérature (RR de 1.6 à 3). Aucune augmentation n’a été observée chez les femmes. Ceci est probablement dû à une sous déclaration de certains cancers tels que cancers du sein ou de l’utérus, habituellement diagnostiqués par des équipes spécialisées et des centres non impliqués dans la base, qui ne rapportent probablement pas systématiquement leurs cas de cancers. Cette hypothèse de sous déclaration semble plausible pour expliquer la non augmentation de risque de cancer par rapport à la population générale. Dans le cas du cancer du sein, on observe 4 et 14 cas en P1 et P2 contre 16 et 32 attendus. Si nous utilisons ces chiffres attendus dans le calcul d’incidence globale, on obtient des SIR de 1.58 en P1 et 1.38 en P2, >1 et plus proches de celles estimées chez les hommes. Aucune augmentation entre les 2 périodes. La proportion de traitement par IP varie de 0% en P1 à 60% en P2. Ceci va à l’encontre d’un effet oncogénique des HAART, au moins les 4 premières années. Cependant le rôle des HAART ne peut être complètement exclu car l’incidence des HD augmente entre les 2 périodes avant et pendant HAART. Entre les deux périodes Pas de changement d’incidence mis en évidence dans les deux sexes Résultats comparables dans la littérature (International collaboration on HIV and Cancer J Natl Cancer Inst. 2000)

DISCUSSION (2) : Maladie de Hodgkin Seul cancer de l’étude augmenté dans les 2 sexes et sur les deux périodes, dans tous les groupes à risque étudiés chez les hommes Toujours associée au VIH dans la littérature SIR : 5 à 51 Risque augmenté avec immuno-dépression (Grulich- AIDS 2002, Gallagher Am J epidemiol 2001, Frish Jama 2001, Goedert Lancet 1998) alors que incidence plus élevée en période2 /patients moins immunodéprimés dans l’étude Autre facteurs immunitaires Rôle de co-facteurs comme EBV (Tirelli Cancer Treat Res 2001) Augmentation en période 2 versus période 1 Rôle des ARV ? Sur les 19 catégories de cancer étudiées, seule la maladie de Hodgkin semble être fortement associée à l’infection par le VIH, à la fois chez les homems et les femmes, dans les 2 périodes d’étude. Cet excès de HD a été retrouvé dans la littérature avec des SIR variant de 5 à 51. Certaines études ont suggéré que le risque de HD augmentait avec l’immundépression, ce que nous ne retrouvons pas car, dans notre étude, l’incidence est plus importante dans la période où les sujets sont le moins immunodéprimés. Des cofacteurs tels que l’infection par le Epstein Barr virus pourrait être impliqué dans la pathogénèse de la maladie de Hodgkin associée au VIH.

DISCUSSION (3) : Cancer du Poumon Augmentation en période 2 dans les deux sexes Augmentation de la survie des patients depuis HAART Rôle du tabac - Patients VIH fument plus souvent que population générale (Leport. 9th CROI- 2002) - SIR significatif chez les toxicomanes. 2 périodes Chez les femmes, probable sur-estimation du SIR (cas attendus en 95) +56% chez les femmes < 65 ans entre 85 et 95 (Réseau Francim, 1998) Nos résultats peuvent en partie s’expliquer par une survie plus longue en P2 et une diminution des risques compétitifs de mortalité. Par ailleurs il a été montré que les sujets séropositifs étaient plus souvent fumeurs que des sujets de même âge et même sexe dans la population générale. Le tabac étant le facteur de risque le plus important dans le cancer du poumon, l’explication la plus plausible de l’augmentation de risque des sujets séropositifs par rapport à la population française est probablement plus due au tabac plutôt qu’un effet direct de l’infection par le VIH. La différence importante de SIR entre les hommes et les femmes peut en partie s’expliquer par une probable sur estimation du SIR chez les femmes. Entre 1985 et 1995, l’incidence de cancer du poumon a augmenté de 56% chez des femmes de moins de 65 ans. Si la même tendance est observée entre 1995 et 1999, utiliser l’incidence de 1995 dans le calcul de SIR entraîne une sous estimation du nombre de cas attendu et donc une surestimation du risque dans la période HAART.

DISCUSSION (4) : Cancer ano-rectal et Colique SIR plus faible que SIR cancer anal dans la littérature (Gallagher Am J Epidemiol 2001, Reynolds Am J Epidemiol 93, Melbye Lancet 94) Sous-estimation, incidence groupée avec colon fréquent dans la population générale (Réseau francim 1998), incidence ne semble pas augmenter chez les sujets VIH Augmentation incidence seulement chez les homosexuels est compatible avec la mise en évidence d’une relation entre lésions de cellules anales intraépithéliales et HPV 16 et 18 chez les homosexuels (Pafelsky Semin Oncol 2000) Impact immunodépression VIH sur incidence du cancer anal invasif encore débattu (Goedert Lancet 98, Frish J Ntal Cancer Inst 2000)

Données récentes dans d’autres cohortes

Incidence of Non-AIDS-defining Malignancies in the HIV Outpatient Study KS and cervical cancer, but not NHL, incidence has declined in the HAART era (1996-2002) Incidence of 4 non-AIDS malignancies was much higher in the HOPS population relative to the general population. lung (RRadj = 2.13 [95% CI:  1.06, 4.27]), HD (RRadj = 4.58 [95%CI:  3.10, 6.77]), anorectal (RRadj = 10.13 [95% CI:  7.48, 13.72]), melanoma (RRadj = 2.99 [95% CI:  1.71, 5.22]). The incidence of other common cancers-such as breast, colon, and prostate-were not significantly increased in either population examined. Patel P., CROI 2004, Abs. 81

Observed cases of cancers, SIRs, and 95% CIs among people with HIV infection by HAART use, Switzerland, 1985 - 2002 J Natl Cancer Inst 2005;97:425 – 32

Observed cases of cancers, SIRs, and 95% CIs among people with HIV infection by exposure category, Switzerland, 1985 - 2002 J Natl Cancer Inst 2005;97:425 – 32

Results from the Swiss HIV Cohort HAART use may prevent most excess risk of KS and non-Hodgkin lymphoma Among HAART users, however, the SIR (although not absolute numbers) for Hodgkin lymphoma was comparable to that for KS and non-Hodgkin lymphoma The SIR for Hodgkin lymphoma showed a tendency to increase in the post-HAART era. No clear impact of HAART on SIRs emerged for cervical cancer or non-acquired immunodeficiency syndrome-defining cancers. Cancers of the lung, lip, mouth, or pharynx were not observed among non smokers. J Natl Cancer Inst 2005;97:425 – 32

Données de mortalité

Causes de décès des personnes infectées par le VIH en France en 2000 L'enquête Mortalité 2000 Lewden et al Intern J Epidemiol 2005; 34:121-130 Bonnet et al Cancer 2004;101:317-24 May et al Presse Med 2004; 33: 1487-92

Cause initiale de décès de 964 personnes infectées par le VIH, 2000 28% des décès liés au cancer Cause initiale de décès : maladie ou traumatisme qui a déclenché l’évolution morbide conduisant directement au décès ou circonstances de l’accident ayant entraîné le décès (OMS)

Distribution of malignancy-related causes of death in 269 HIV-infected patients

Characteristics of patients according to the cause of death: solid cancers, AIDS-cancers and hemopathies, other cause

Cause initiale de décès de 149 patients en « succès immunovirologique » *ayant reçu un traitement antirétroviral, derniers CD4 > 200/mm3, dernier ARN-VIH < 500 copies/ml

Conclusion Les cancers (classant SIDA ou non) représentaient 28 p. 100 des causes initiales de décès en 2000. Les cancers non classant SIDA sont représentés par les tumeurs des voies respiratoires, les carcinomes hépatocellulaires, les maladies de Hodgkin. Cette mortalité fréquente par cancers non classant SIDA est notamment la conséquence d’une incidence plus élevée des cancers non classant SIDA dans la population des personnes atteintes et ne relève pas seulement d’un taux de décès plus important. Cancers du poumon (probablement parce que les patients infectés par le VIH sont plus souvent fumeurs), Maladie de Hodgkin Cancers anaux chez les homosexuels masculins. L’augmentation de l’incidence de la maladie de Hodgkin entre la période pré-HAART et post-HAART soulève l’hypothèse d’un rôle des antirétroviraux sur ce « sur- risque », conjugué au risque plus élevé lié à l’infection par le VIH elle-même. Dans ce contexte, il est important de mettre en œuvre des mesures de prévention et de dépistage et des recommandations de prise en charge

Remerciements Clinical Epidemiology Group of the FHDH Scientific committee: Dr E Billaud, Pr F Boué, D Costagliola, Dr X Duval, Dr C Duvivier, Dr P Enel, Dr S Fournier, Dr J Gasnault, Dr C Gaud, Dr J Gilquin, Dr S Grabar, Dr MA Khuong, Pr JM Lang, M Mary-Krause, Pr S Matheron, Pr MC Meyohas, Dr G Pialoux, Dr I Poizot-Martin, Dr C Pradier, Pr E Rouveix, Pr D Salmon-Ceron, Pr A Sobel, Dr P Tattevin, Dr H Tissot-Dupont, Dr Y Yasdanpanah. DMI2 coordinating centre: French Ministry of Health (Dr E Aronica, Dr B Haury, Dr V Tirard-Fleury, I Tortay ) Statistical Data Analysis Centre : INSERM EMI 0214 (D Costagliola, Dr S Grabar, E Lanoy, L Lièvre, M Mary-Krause, V Potard ) Clinical Research assistants in each CISIH Outside Paris area: Aix en Provence, Antibes, Arles, Avignon, Belfort, Besançon, Bordeaux, Caen, Clermont-Ferrand, Digne les Bains, Dijon, Gap, Grenoble, Lyon , Marseille, Martigues, Montpellier, Mulhouse, Nancy, Nantes, Nice, Nîmes, Reims, Rennes, Rouen, Saint-Etienne, Strasbourg, Toulon, Toulouse, Tourcoing, Tours Paris area: Ambroise Paré, Antoine Béclère, Avicenne, Bichat-Claude Bernard, Broussais, Henri Mondor, Hôpital Européen Georges Pompidou, Jean Verdier, Kremlin Bicêtre, Laennec, Lariboisière-Fernad Widal, Louis Mourier, Necker-adultes, Paul Brousse, Pitié Salpétrière, Raymond Poincaré, Saint-Antoine, Saint-Denis, Saint-Joseph, Saint-Louis, Tarnier-Cochin, Tenon Overseas: Guadeloupe, Guyane, La Réunion, Martinique

Groupe Mortalité 2000 Coordination scientifique G. Chêne, T. May, P. Morlat, D. Salmon, D. Costagliola, E. Jougla Observateurs P. Yéni, JF. Delfraissy, C. Leport, F. Dabis Médecins correspondants S. Bévilacqua, F. Bonnet, L. Héripret, C. Lewden Equipe technique J. Boileau, M. Dellac, S. Dutoit, MA. Jutand, V. Mazou, G. Pavillon Soutiens ANRS Agence Nationale Recherche sur le Sida ECS Ensemble Contre le Sida APPIT Association des Professeurs de Pathologie Infectieuse et Tropicale FNCLS Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Sida SNFMI Société Nationale Française de Médecine Interne SPILF Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française