ASCO 2013 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA En partenariat avec l’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA ASCO 2013 Avec le support institutionnel de Lilly. Lilly n’a pas influencé le contenu de cette publication

Lettre du Professeur Rolf Stahel Chers Collègues C’est avec plaisir que je vous présente le diaporama de l’ETOP conçu pour souligner et synthétiser les principaux résultats dans les cancers thoraciques au cours de l’ASCO 2013. Ce diaporama scientifique est disponible en trois langues : anglais, français et italien. La recherche en oncologie est un domaine compétitif et en constante évolution. Dans ce contexte, nous défendons tous l’accès aux données scientifiques et à la recherche afin d’apporter notre aide à la formation et être à l’origine des futurs progrès, tel est nôtre rôle en tant que scientifiques, cliniciens et enseignants. J’espère que cette revue des dernières avancées en oncologie thoracique vous apportera un support dans votre pratique quotidienne. Si vous souhaitez partager votre opinion avec nous, vos commentaires seront les bienvenus. Vous pouvez les envoyer à etop@etop.eu-org. Je voudrais remercier les membres de l’ETOP, Dr Enriqueta Felip, Dr Solange Peters, Dr Martin Reck et Dr Benjamin Besse pour leur rôle d’éditeurs - en sélectionnant les abstracts et revoyant le contenu du diaporama - mais également le Dr Peters pour avoir supervisé la traduction française et le Dr Serena Ricciardi pour avoir supervisé la traduction italienne. Le diaporama précédent n’aurait pas été possible sans leur engagement ni leur travail intense. Enfin, nous sommes reconnaissants à Lilly Oncology pour leur support financier, administratif et logistique ayant permis la réalisation de ce projet complexe mais tellement gratifiant. Bien à vous, Rolf Stahel Président, Conseil de al Fondation ETOP

Rédaction du diaporama ASCO 2012 Editeurs de la présentation pour l’ETOP : Experts pour la France : Renaud Descourt, CHU Morvan Alexis Cortot, CHU Lille Oncologie Médicale (Stades I, II & III) Dr Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Lausanne, Switzerland Oncologie Médicale (biomarqueurs toutes les étapes) Dr Enriqueta Felip Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain Oncologie médicale (d’autres tumeurs malignes) Dr Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany Oncologie Médicale (Stade IV) Dr Benjamin Besse Department of Cancer Medicine, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France

Glossaire AP: amendement au protocole ADK : adénocarcinome CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules CBPC : cancer bronchique à petites cellules Epi : carcinome épidermoïde CM : contrôle de la maladie CT : chimiothérapie EI : effet Indésirable EIG : effet Indésirable grave HR : Hazard Ratio PD : progression PID : Pneumopathie interstitielle diffuse RC : réponse complète RO : taux de réponse objective RP : réponse partielle RTCT : radiochimiothérapie SD : stabilisation SG : survie globale SSM : survie sans maladie SSP : survie sans progression SSR : survie sans rechute TCM : taux de contrôle de la maladie TTR : temps jusqu’à la rechute TSM : temps de survie médian WT, MT : wild-type, mutant type CO : communication orale ; P : poster ; PD : poster discussion ; ES : education session ; CSS : clinical science symposium ; ETOP : European Thoracic Oncology Platform

Sommaire Biomarqueurs Stade précoce et CBNPC localisé CBNPC métastatique Première ligne Maintenance Lignes plus loin CBPC / MPM Tumeurs rares

Biomarqueurs

Erlotinib + carboplatine + paclitaxel 8039 : Analyse de la prévalence des mutations HER2 et KRAS, et des réarrangements ALK et résultats cliniques de l’essai 30406 du Cancer and Leukemia Group B (CALGB, Alliance) dans les CBNPC – Stinchcombe T et al Etude randomisée de phase II Objectif : étudier la corrélation entre les mutations HER2 et KRAS, les réarrangements ALK et les résultats cliniques chez les patients présentant un CBNPC avancé Erlotinib PD Critères d’inclusion principaux Non fumeur ou tabagisme léger CBNPC avancé (n = 188) R Erlotinib + carboplatine + paclitaxel PD Échantillons tumoraux issus de prélèvements requis évalués par immunohistochimie ALK FISH, Fluorescence In Situ Hybridization Stinchcombe et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8039) 7 7

Principaux résultats d’efficacité : RO, SSP et SG en fonction du statut mutationnel RO (%) (IC 95 %) SSP (mois) (IC 95 %) SG (mois) (IC 95 %) ALK (n = 114) IHC positive (n = 8) 0 (0-37) 2,2 (0,6-6,6) 12,9 (0,9-26,1) IHC negative (n = 106) 38,7 (29,4-49) 6,3 (5,0-8,0) 20,7 (15,0-27,8) Valeur de p 0,0491 0,0039 0,2373 KRAS (n = 164) MUT (n = 17) 29,4 (10,3-56) 4,0 (2,8-12,4) 18,0 (7,7-39,9) WT (n = 147) 42,2 (34,1-51) 6,7 (5,3-8,0) 23,8 (18,7-27,9) 0,4359 0,1289 0,4134 HER2 (n = 164) MUT (n = 3) 0 (0-71) 4,2 (1,2-9,7) 17,5 (2,9-27,8) WT (n = 161) 41,6 (33,9-50) 6,6 (5,0-7,4) 23,7 (18,4-27,8) 0,2706 0,2732 0,1888 Résultats et conclusions principaux Comparativement aux patients ALK-, les patients présentant un CBNPC ALK+ avaient un taux de réponse et une SSP inférieurs ; aucune différence significative n’a été observée pour la SG (voir tableau) En excluant de l’analyse les patients présentant une mutation EGFR, aucune différence statistiquement significative n’est observée pour la réponse ou la survie en fonction du statut ALK (non représenté) Aucune différence statistiquement significative n’a été observée dans aucune des analyses pour le taux de réponse, la SSP ou la SG entre les patients présentant un CBNPC KRAS ou HER2 muté et ceux présentant un CBNPC sans mutation Stinchcombe et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8039)

8067 : dépistage des fusions RET et ROS1 dans une cohorte de patients sélectionnés (non fumeurs, pan-négatifs, atteints d’adénocarcinome bronchique avancé) pour identifier des patients éligibles à un essai de thérapie ciblée – Drilon A et al Objectif de l’étude Identifier l’incidence des fusions RET et ROS1 chez des patients non fumeurs atteints d’adénocarcinome bronchique avancé pan-négatif (absence de mutation EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, ERBB2, PIK3CA, MAP2K1 et AKT et de réarrangement ALK) Type et conception de l’étude Le dépistage des réarrangements RET et ROS1 a été effectué pendant l’inclusion des patients dans deux essais : Étude de phase II du cabozantinib pour les cancers bronchiques RET-positifs Étude de phase I du crizotinib pour les cancers bronchiques ROS1-positifs Le dépistage a été effectué en temps réel par analyse en FISH (sonde break-apart), RT-PCR, et séquençage nouvelle génération dans certains cas Critère d’évaluation principal : SG Résultats et conclusions principaux L’étude a inclus 35 non fumeurs atteints d’adénocarcinome bronchique avancé pan-négatif Des réarrangements RET et ROS1 ont été identifiés chez 31 % des patients Drilon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8067)

Principaux résultats d’efficacité : incidence des réarrangements Incidence des réarrangements RET Incidence des réarrangements ROS1 Non fumeurs AdénoC bronchique Pan-négatif CBNPC Pan-négatif CBNPC Non sélectionné Non fumeurs AdénoC bronchique Pan-négatif CBNPC Pan-négatif CBNPC Non sélectionné Incidence (%) IC 95 % [3-27 %] n = 5/34 Lipson et al1 Nature 2012 Wang et al2 JCO 2012 IC 95 % [2-27 %] n = 5/33 Bergethon et al3 JCO 2012 Lipson et al. Nature Med 2012;18:382 Wang et al. J Clin Oncol 2012;30:4352 Bergethon et al. J Clin Oncol 2012;30:863 Drilon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8067)

8086 : Résultats de l’analyse translationelle d’un essai randomisé de phase III, en ouvert évaluant pemetrexed plus carboplatine et bévacizumab suivi de pemetrexed et bévacizumab en maintenance comparé à paclitaxel plus carboplatine et bévacizumab suivi de bévacizumab en maintenance chez des patients atteints de CBNPC non-épidermoïde de stade IIIB ou IV – Garon EB et al Étude de phase III en ouvert Objectif : étudier la corrélation entre les biomarqueurs et la SG, la SSP et le taux de réponse Phase d’induction /3s, 4 cycles Phase de maintenance /3s jusqu’à la PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV Chimio-naïf PS 0-1 Possibilité de MC stables traitées (n = 939) Pemetrexed 500 mg/m2 (acide folique & vitamine B12) + carboplatine AUC 6 + bevacizumab 15 mg/kg /3s (n = 472) Pemetrexed (acide folique & vitamine B12) + bevacizumab /3s R 1:1 450 patients dans chaque bras Paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatine AUC 6 + bevacizumab 15 mg/kg /3s (n = 467) Bevacizumab /3s Analyse en immunohistochimie (thymidylate synthase, TTF1, et recepteur-α du folate) et statut mutationnel EGFR évalués sur prélèvements tumoraux. Données évaluables pour au moins un des biomarqueurs, disponibles chez 211 patients TTF-1, thyroid transcription factor-1 Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086)

En fonction du bras de traitement Résultats principaux : SG en fonction de l’expression IHC de TTF1 (H scores positifs vs négatifs) Résultat Global En fonction du bras de traitement TTF-1+ Bras pem (n = 73), 17,6 mo TTF-1+ Bras pac (n = 66), 12,8 mo TTF-1- Bras pem (n = 36), 7,6 mo TTF-1- Bras pac (n = 30), 9,1 mo Comparé aux patients TTF-1-, les patients TTF-1+ avaient une SG plus longue (une SSP également plus longue et un taux de réponse supérieur, données non représentées) La SG était plus longue parmi les patients TTF-1+ traités dans le bras pemetrexed (17,6 mois) que pour ceux traités dans le bras paclitaxel (12,8 mois) bien que la différence ne fût pas statistiquement significative (p = 0,08) Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086)

Conclusions Les mutations EGFR ont été observées à une fréquence attendue (8,3 %) pour cette population Aucun des marqueurs protéiques (mesurés par IHC et classés positif vs négatif) n’a démontré d’interaction significative sur la SG en fonction du traitement Expression protéique de TTF-1 : Les patients TTF-1+, indépendamment du traitement, avaient une SG et une SSP significativement plus longues et une RO supérieure comparé aux patients TTF-1-. Ces résultats suggèrent que l’expression de TTF-1 a une valeur pronostique, et que les tumeurs présentant une expression protéique de TTF-1 pourraient être plus chimiosensibles Bien que ce résultat ne fût pas statistiquement significatif, les patients TTF-1+ dans le bras pemetrexed avaient une SG et une SSP plus longues Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086)

7513 : essai CUSTOM (profil moléculaire et thérapies ciblées pour les CBNPC, CBPC et tumeurs thymiques avancées) – Giaccone G et al Essai de phase II Objectif : évaluer l’intérêt du profil moléculaire pour guider le choix d’une thérapie ciblée chez des patients atteints de CBNPC, CBPC ou de tumeurs thymiques avancées (PS ECOG ≤ 2 ; ≤ 1 chimiothérapie antérieure) Biopsie et profil moléculaire Suivi à long terme Autre* Non spécifié Mutation KRAS, HRAS, NRAS, ou BRAF* AZD6244 N S T Oui Mutation EGFR* Erlotinib SP Mutation PTEN AKT ou PI3K MK2206 Mutation ou amp. ERBB2* Lapatinib Mutation ou amp. KIT, PDGFR-A* Sunitinib Non Progression 668 patients ont été inclus N : CBNPC S : CBPC T : Tumeur thymique Giaccone et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7513)

Principaux résultats d’efficacité : réponses par bras de traitement CBNPC Inclus Évaluables RP SD PD RO % ERLOTINIB 15 9 5 1 60 LAPATINIB 7 6 4 2 SUNITINIB AZ06244 10 11 MK2206 3 CBPC Inclus Évaluables RP SD PD RO ERLOTINIB LAPATINIB 1 SUNITINIB AZ06244 MK2206 2 Tumeurs thymiques Inclus Évaluables RP SD PD RO ERLOTINIB 1 LAPATINIB SUNITINIB AZ06244 MK2206 Giaccone et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7513)

Conclusions Le taux RO le plus élevé a été observé avec l’erlotinib chez des patients atteints de CBNPC avec une mutation EGFR L’AZD6244 n’a pas atteint l’objectif principal d’un taux de réponse supérieur à 40 % CUSTOM est le premier essai prospectif démontrant la possibilité d’effectuer l’analyse de l’efficacité de plusieurs thérapies associées à un biomarqueur pour différents types de cancers simultanément CUSTOM est également l’essai prospectif le plus important évaluant le profil moléculaire de CBPC et de tumeurs thymiques Giaccone et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7513)

7514 : projet Lungscape de l’ETOP : corrélation entre les données cliniques et les données moléculaires dans les CBNPC réséqués. Board #8 – Peters S et al Objectif de l’étude Établir une biobanque virtuelle de CBNPC totalement réséqués dans le but d’améliorer les connaissances sur les biomarqueurs et leur application à la pratique clinique Type et conception de l’étude Analyse rétrospective de données cliniques comportant au moins 2 ans de suivi et issues de 15 centres d’étude (voir carte) Critères de jugement : SSR, TTR, SG Peters et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7514)

Résultats principaux SG par stade SSR par stade Résultats principaux 2403 patients ont été inclus (âge médian 66 ans ; 35 % de femmes ; 14 %, 32 % et 49 % étaient non fumeurs, fumeurs et anciens fumeurs respectivement ; 52 % d’ADK ; 40 % de cancers épidermoïdes ; 4,5 % de carcinomes à grandes cellules et quelques sous-types rares ou mixtes) SG par stade SSR par stade 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 Test de log rank : valeur de p < 0,001 Test de log rank : valeur de p < 0,001 Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb n = 560 69,6 % n = 644 63,6 % n = 560 62,5 % n = 644 57,5 % n = 415 51,6 % n = 415 47,9 % n = 292 47,7 % n = 292 43,8 % Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb n = 499 29,0 % n = 499 21,0 % n = 39 13,0 % n = 39 13,2 % 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 Mois Mois Conclusions principales L’analyse multivariée sur la survie globale identifie le sexe, l’âge, le PS et un antécédent de cancer comme facteurs pronostiques indépendants, en plus du stade TNM En analyse multivariée, l’âge et le PS étaient des facteurs pronostiques indépendants de SSR en plus du stade TNM En analyse multivariée, l’histologie le PS étaient des facteurs pronostiques indépendants de TTR en plus du stade TNM Peters et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7514)

8021 : détection de mutations activatrices de l’EGFR à partir d’ADN plasmatique comme facteur prédictif de survie dans l’étude FASTACT 2 : résulats d’une étude randomisée de phase III évaluant l’association intercalée de l’erlotinib (E) et de la chimiothérapie (C) – Mok T et al Analyse rétrospective d’échantillons plasmatiques et tumoraux issus d’une étude randomisée de phase III, en double aveugle, contre placebo Objectif : étudier la sensibilité d’une méthode utilisant des échantillons plasmatiques pour identifier des mutations de l’EGFR par rapport à des échantillons tumoraux comme facteur prédictif de la survie chez des patients présentant un CBNPC avancé Phase d’induction toutes les 4 sem., 6 cycles Phase de maintenance jusqu’à PD GC-erlotinib Gem 1250 mg/m2 + carboplatine AUC5 /m2 ou cisplatine 75 mg/m2 + erlotinib 150 mg/jour (n = 472) Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IIIB/IV non préalablement traité PS 0-1 (n = 451) Erlotinib 150 mg/kg R 1:1 GC-placebo Gem 1250 mg/m2 + carboplatine AUC5 /m2 ou cisplatine 75 mg/m2 + placebo (n = 472) Placebo Echantillons plasmatiques et tumoraux prélevés pour l’analyse Analyse de 41 mutations uniques sur les exons 18-21 du gène EGFR Mok et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8021)

Principaux résultats d’efficacité : SG RO (%) SSP (mois) SG (mois) p-EGFR mut+ (n = 138) GC-erlotinib GC-placebo 74,6 19,7 13,8 5,9 32,4 18,6 HR (IC 95 %) 0,21 (0,14-0,32) 0,50 (0,32-0,78) p-EGFR mut- (n = 289) GC-erlotinib GC-placebo 28,6 17,6 6,7 6,0 16,1 13,3 0,80 (0,63-1,02) 0,90 (0,69-1,18) Résultats principaux Survie prolongée significativement avec GC-erlotinib par rapport au GC-placebo dans l’analyse p-EGFR+ reproduisant les résultats principaux de l’étude FASTACT-2 ; les différences observées lors de l’analyse p-EGFR- n’ont pas atteint le niveau de significativité statistique L’analyse plasmatique de l’EGFR a montré une haute sensibilité (77 %) et spécificité (96 %) Le taux de concordance observé entre les échantillons plasmatiques et tumoraux correspondants était de 88 % Mok et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8021)

Conclusions L’évaluation du pouvoir prédictif du statut mutationnel de l’EGFR par analyse plasmatique a généré des résultats comparables à ceux observés lors de l’utilisation de résultats avec du tissu tumoral Les test sanguin de l’EGFR possède une sensibilité et une spécificité élevées Le statut mutationnel de l’EGFR plasmatique est un fort prédicteur de la survie dans l’étude FASTACT-2 L’analyse des mutations de l’EGFR à l’aide d’échantillons d’ADN représente potentiellement une méthode d’analyse alternative pour les patients ne disposant pas de tissu tumoral pour l’analyse, et pourrait permettre à davantage de patients de bénéficier d’un traitement personnalisé selon le profil moléculaire de leur maladie Mok et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8021)

Gemciitabine + carboplatine 8001 : étude de phase III internationale guidée par l’analyse moléculaire ERCC1/RRM1 chez des patients présentant un CBNPC avancé – Bepler G et al Étude randomisée en ouvert Objectif : évaluer la possibilité d’utiliser ERCC1 et RRM1 en tant que marqueurs prédictifs de la réponse aux sels de platine et à la gemcitabine chez des patients présentant un CBNPC avancé Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IV ou wet IIIB PS ECOG 0-1 (n = 275) Stratification PS, sexe, thérapie (néo)adjuvante R 2:1 Détermination de RRM1 et ERCC1 par AQUA RRM1 faible ≤ 40,5 RRM1 élevé ERCC1 faible ≤ 66,0 Gemcitabine + carboplatine Docetaxel + carboplatine ERCC1 élevé Gemcitabine + docetaxel Docetaxel + vinorelbine RRM1 faible ≤ 40,5 RRM1 élevé ERCC1 faible ≤ 66,0 Gemciitabine + carboplatine ERCC1 élevé Critère de jugement principal SSP NB: 6 cycles, pas de maintenance, pas de bevacizumab Bepler et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8001)

Données d’efficacité principales : SSP par sous-groupes Gemcitabine + carboplatine Sous groupes des ERCC1/RRM1 faibles (contrôle) Autres bras de traitement 1,0 1,0 Bras de contrôle GCb Bras de contrôle (GCb) Bras expérimental GCb Bras expérimental (DCb, GD, ou DV) 0,8 0,8 SSP médiane : (E) 5,0 m (C) 8,1 m 0,6 0,6 Survie sans progression (probabilité) Survie sans progression (probabilité) 0,4 p log rank = 0,018 0,4 p log rank = 0,883 0,2 0,2 0,0 0,0 6 12 18 24 6 12 18 24 30 36 42 Temps (mois) Times (mois) Nombre à risque Nombre à risque 33 22 8 6 2 59 30 13 10 3 2 56 25 7 2 1 127 69 26 17 8 4 2 2 NB La plupart des patients ont accepté une nouvelle biopsie tumorale pour les analyses moléculaires (47/53, 89 %) (taux de réussite global 98 %) Bepler et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8001)

Conclusion L’attribution du traitement en fonction de l’analyse moléculaire d’échantillons tumoraux est possible dans le CBNPC avancé Bepler et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8001)

Stade précoce et CBNPC localisé

SBRT 20 Gy X 3 fractions délivrées en 1½-2 semaines 7523 : RTOG 0618 : radiothérapie stéréotaxique (stereotactic body radiation therapy, SBRT) pour le traitement de patients présentant une tumeur bronchique opérable de stade précoce – Timmerman R et al Étude de phase II Objectif : étudier l’intérêt de la radiothérapie stéréotaxique pour le traitement des cancers bronchiques opérables de stade précoce Critères d’inclusion principaux Tumeurs N0 périphériques T1-T3 prouvés histologiquement Absence de métastase Jugées opérables par un chirurgien thoracique (n = 33, n = 26 évaluables) SBRT 20 Gy X 3 fractions délivrées en 1½-2 semaines Critère de jugement principal Contrôle de la tumeur primitive (CTP) à 2 ans Critères de jugement secondaires SSM, SG Toxicité Timmerman et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7523) 26 26

Principaux résultats d’efficacité : Progression Tumeur Primitive (PTP) Résultats principaux 26 patients ont été inclus (23 avec une tumeur T1, 3 avec une tumeur T2 ; 42,3 % de femmes ; âge médian 72,5 ans ; FEV1 estimé médian 72,5 % ; DLCO estimée médiane 68 %) 2 patients ont présenté une rechute en territoire irradié (11,7 et 12,4 mois post SBRT), 1 en marge du territoire irradié (32,5 mois post SBRT), et 2 dans le lobe correspondant Estimation à 2 ans, % (IC 95 %) PTP 7,7 (0,0-18,1) Rechute locale 19,2 (3,7-34,7) Rechute loco-régionale 11,7 (0,0-24,5) Rechute à distance 15,4 (1,2-29,6) SSP 65,4 (44-80,3) SG 84,4 (63,7-93,9) Conclusions principales La SBRT est associée à des taux de CTP élevés, de morbidité liée au traitement faibles, et à un recours peu fréquent à la chirurgie chez les patients présentant un CBNPC périphérique opérable de stade précoce Ces résultats soutiennent la conduite d’essais ultérieurs comparant la SBRT à la chirurgie chez des patients opérables présentant un risque élevé DLCO, capacité de diffusion du monoxyde de carbone ; FEV1, volume d’expiration forcé en 1 seconde Timmerman et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7523)

(standard 3+3 à des doses ≥ 0,3 mg/kg) 8008 : efficacité, tolérance et biomarqueurs du MPDL3280A, un anticorps anti PD-L1, chez des patients atteints un CBNPC localement avancé ou métastatique – Spigel DR et al Étude de phase 1a en ouvert d’escalade de dose Objectif : déterminer la dose recommandée pour la phase II de l’anticorps monoclonal humanisé MPDL3208A chez des patients présentant divers types de tumeurs, y compris des CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes Critères d’inclusion principaux CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes Tumeurs solides métastatiques Maladie mesurable selon RECIST v1.1 PS ECOG 0-1 (n = 52) MPDL3280A 1-20 mg/kg toutes les 3 sem. 16 cycles (standard 3+3 à des doses ≥ 0,3 mg/kg) PD Critères de jugement principaux Toxicité RO (RECIST v1.1) Spigel et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008) 28 28

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 52 patients atteints de CBNPC ont reçu au moins une dose entre 1 et 20 mg/kg et étaient évaluables en termes de tolérance Les patients avaient un âge médian de 61 ans (extrêmes 24-83 ) et présentaient tous un PS 0-1 ; 98 % avaient reçu un traitement systémique antérieur 41 patients ont été évalués en termes d’efficacité avec une RO de 22 % chez les patients présentant une histologie épidermoïde ou non épidermoïde Les patients dont le statut tumoral était PD-L1 positif ont présenté une RO de 80 %, tandis que la RO pour les patients PD-L1–négatifs était de 15 % Conclusions principales Le traitement avec le MPDL3280A était bien toléré, avec aucune PID de grade 3-5 ou décès lié au traitement, et aucune toxicité limitant la dose jusqu'à 20 mg/kg La réponse se poursuit chez tous les répondeurs dans les CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes Le statut tumoral PD-L1 était corrélé à des réponses plus importantes au MPDL3280A PD-L1 positif PD-L1 negatif tous CBNPC (n = 41) Epidermoïdes (n = 9) Non épidermoïdes (n = 31) 80 % (4/5) 100 % (2/2) 67 % (2/3) 14 % (4/28) 17 % (1/6) 14 % (3/22) 22 % (9/41) 33 % (3/9) 19 % (6/31) Spigel et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008)

Placebo SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. 7500 : START : Étude de phase III évaluant une immunothérapie par le L-BLP25 chez des patients atteints de CBNPC non opérable de stade III – Butts CA et al Étude de phase III randomisée en double aveugle contre placebo Objectif : évaluer l'immunothérapie anti-tumorale par le L-BLP25 ciblant l’antigène MUC1 chez des patients atteints de CBNPC de stade III n’ayant pas progressé après une radiochimiothérapie initiale L-BLP25 806 µg lipopeptide SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. (n = 829) PD Critères d’inclusion principaux CBNPC stade III non opérable PS ECOG 0-1 Absence de progression après radiochimiothérapie (≥ 2 cycles à base de platine et ≥ 50 Gy) (n = 1239) R 2:1 Stratification Stade IIIA vs IIIB au diagnostic initial, RC/RP vs SD après CTRT, CTRT concomitante vs séquentielle, région géographique Placebo SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. (n = 410) PD Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires Temps jusqu’à progression symptomatique, Temps jusqu’à progression Toxicité Cyclophosphamide 300 mg/m2 ou SSI administré 3 jours avant La 1ère dose de L-BLP25 ou placebo Butts et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7500)

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 1239 patients ont été inclus (âge médian 61 ans ; 39 % stade IIIA et 61 % IIIB ; 65 % CTRT concomitante et 35 % séquentielle) SG médiane : 25,6 mois avec le L-BLP25 vs 22.3 mois avec placebo (HR ajusté 0,88, IC 95 % 0,75-1,03, p = 0,123) AU sein d’un groupe prédéterminé de patients ayant reçu une CTRT concomitante (n = 808), une différence de SG médiane de 10,2 mois (HR 0,78, IC 95 % : 0,64-0,95) en faveur du L-BLP25 a été observée Conclusion principale Le traitement de maintenance par L-BLP25 pour les CBNPC de stade III était bien toléré mais n’a pas prolongé de manière significative la SG, sauf pour un sous-groupe de patients ayant reçu une chimioradiothérapie concomitante L-BLP25 + BSC Placebo +BSC HR (IC 95 %) Valeur de p SG, mois Tous patients CTRT concomitante 25,6 30,8 22,3 20,6 0,88 (0,75-1,03) 0,78 (0,64-0,95) 0,123 0,016 TTP, mois 10,0 8,4 0,87 (0,75-1,00) 0,053 Butts et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7500) BSC, best standard of care

7501 : étude de phase III randomisée comparant une dose standard (60 Gy) versus une dose élevée (74 Gy) de radiochimiothérapie avec ou sans cetuximab pour les CBNPC de stade III : résultats de l’impact de la dose d’irradiation dans l’étude RTOG 0617 – Bradley JD et al Étude de phase III randomisée Objectif : comparer une dose élevée (DE) vs une dose standard (DS) de radiothérapie conformationnelle avec chimiotherapie concomitante chez des patients présentant une CBNPC de stade III Dose standard de radiothérapie (60 Gy) + chimiothérapie (n = 213) PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non opérable de stade IIIA/B PS OMS 0-1 (n = 464) R Stratification Technique de radiothérapie ; PS OMS ; Stadification par PET ; histologie Dose élevée de radiothérapie (74 Gy) + chimiothérapie (n = 206) PD Critère de jugement principal SG La chimiothérapie comprenait : paclitaxel hebdo (45 mg/m2) et carboplatine (AUC2) L’étude comporte deux bras supplémentaires dans lesquels les patients ont été randomisés recevant une dose initiale de cetuximab de 400 mg/m2 le jour 1 suivie de doses hebdo de 250 mg/m2-les résultats sont attendus Bradley et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7501)

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 464 patients inclus avant l’arrêt du bras DE, 419 patients ont pu être inclus dans l’analyse (suivi médian de 17,2 mois) EI liés au traitement de grade 5 : 2 et 10 dans les groupes DS et DE respectivement Les EI de grade 3 et + étaient comparables entre les groupes : 74,2 % et 78,2 % pour DS et DE respectivement (p = 0,34) Conclusions principales Les patients recevant la dose élevée (74 Gy) présentaient un risque de décès 56 % supérieur aux patients recevant la dose standard (60 Gy), et un risque de développer une progression locale 37 % plus élevé, ce résultat n’expliquant pas à lui seul la différence de SG Un taux plus élevé d’oesophagite a été observé dans le groupe DE (21 % vs 7 %) La raison d’une faible survie dans le groupe DE n’est pas claire ; il se peut que certaines toxicités n’aient pas été signalées, que l’irradiation cardiaque ou que la durée du traitement aient été augmentées, que des événements de grade 5 soient survenus ou une combinaison de ces facteurs Dose standard Dose elevée HR (IC 95 %) Valeur de p SG, mois 28,7 19,5 1,56 (1,19-2,08) 0,0007 Échec/total Local Distant 143/213 65/213 97/213 158/205 81/206 104/206 1,3 (1,04-1,63) 1,37 (0,99-1,89) 1,15 (0,87-1,51) 0,0116 0,0319 0,1576 Bradley et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7501)

curiethérapie (I125 seeds) 7502 : impact de la curiethérapie sur les rechutes locales suite à une résection atypique : résultats de l’étude ACOSOG Z4032 (Alliance), une étude de phase III randomisée dans les CBNPC à haut risque opératoire – Fernando HC et al Étude de phase III randomisée, en double aveugle, contre placebo Objectif : évaluer l’effet d’une curiethérapie adjuvante sur les rechutes locales après résection atypique chez des patients à haut risque opératoire présentant un CBNPC de stade I Résection atypique (n = 115) Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade I Tumeur de ≤ 3 cm PS ECOG 0-2 Patients à haut risque opératoire (n = 224) PD R 1:1 Résection atypique + curiethérapie (I125 seeds) (n = 109) PD Critère de jugement principal Temps jusqu’à rechute locale, définie comme une rechute sur la suture, ou au sein du lobe de la tumeur primitive ou dans les ganglions hilaires Fernando et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7502)

Critères majeurs et mineurs FEV1 % ≤ 50 Âge >75 ans DLCO % ≤ 50 FEV1 % 51-60 DLCO % 51-60 L’hypertension pulmonaire PaO2 ≤ 55 mmHg or SpO2 ≤ 88 % Mauvais fonction ventriculaire gauche PCO2 > 45 mmHg MMRC score sur I’échelle de dyspnée ≥ 3 Fernando et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7502)

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 224 patients ont été randomisés, 213 patients pouvant être inclus dans l’analyse (âge médian 71 ans, extrêmes 49-87 ; hommes 44 % ; ~20 %, ~57 % et ~23 % PS 0, 1 et 2, respectivement ; suivi médian 4,06 ans, extrêmes 0,04-5,0) Aucune différence du temps jusqu’à rechute locale entre les groupes (HR = 0,87 ; IC 95 % : 0,41, 1,86, p = 0.72) La survie globale à 3 ans était élevée et comparable entre les groupes de traitement (71,4 %) Conclusions principales La curithérapie adjuvante n’a pas d’effet sur le risque de rechutes locales ou la survie La résection atypique reste le traitement standard pour les patients à haut risque opératoire atteints de CBNPC Toute rechute locale Progression locale au niveau de la suture Rechute lobaire distante de la suture Rechute ganglionnaire (N1) SR* SRB Valeur de p (test exact de Fisher) 14 (12,8 %) 13 (12,5 %) 0,94 7 (6,4 %) 5 (4,8 %) 0,77 4 (3,7 %) 4 (3,8 %) 1,00 2 (1,8 %) 0,44 *1 type de rechute locale manquant SR, résection atypique ; SRB, résection atypique + brachythérapie Fernando et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7502)

Radiothérapie accé3érée (44 Gy/22 fractions en 3 semaines) 7503 : chimiothérapie néo-adjuvante avec ou sans radiothérapie dans les CBNPC de stade IIIA/N2 : une étude de phase III randomisée, menée par le Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00) – Pless M et al Étude de phase III randomisée Objectif : évaluer l’effet sur la survie d’une radiothérapie néo-adjuvante chez des patients présentant un CBNPC de stade IIIA/N2 traités par chimiothérapie néo-adjuvante suivie d’une chirurgie 3 semaines 3-4 semaines NCT (cisplatine 100 mg/m2 + docetaxel 85 mg/m2 jour 1, toutes les 3 sem., 3 cycles) Radiothérapie accé3érée (44 Gy/22 fractions en 3 semaines) Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IIIA/N2 PS ECOG 0-1 Tumeur résécable Patients opérables (n = 219) Chirurgie PD R NCT (cisplatine 100 mg/m2 + docetaxel 85 mg/m2 jour 1, toutes les 3 sem., 3 cycles) Chirurgie PD 3-4 semaines Critère de jugement principal SSE Critères de jugement secondaires SG, mortalité 30 jours après la chirurgie, RO, mode de rechute, taux de résection complète, opérabilité SSE, survie sans événements NCT, chimiothérapie néo-adjuvante Pless et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503) 37 37

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 219 patients ont été randomisés dans l’étude (âge médian 60 ans) La toxicité de la chimiothérapie était substantielle, mais 91 % des patients ont terminé 3 cycles de chimiothérapie néo-adjuvante Des œsophagites de grade 3 liées à la radiothérapie et des toxicités dermatologiques sont survenues chez 5 et 2 patients respectivement Pas de différence d’efficacité entre les groupes pour n’importe quel terminal (tableau) Conclusions principales Première étude de phase III réalisée afin d’évaluer l’intérêt d’une radiothérapie néo-adjuvante associée à la chimiothérapie et la chirurgie La radiothérapie n’a pas amélioré la SSE ou la survie, et n’a pas non plus diminué le taux de rechute locale Cependant, les taux de survie globale sont encourageants avec une SG médiane de 27 mois Chimiothérapie + radiothérapie + chirurgie Chimiothérapie + chirurgie HR (IC 95 %) SSE, mois SG, mois 12,8 27,1 11,8 26,2 0,91 (0,65-1,28) 1,15 (0,79-1,67) Pless et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503)

Étude de phase III prospective, randomisée 7504 : chirurgie pour les CBNPC de stade T1-3N2M0 avec envahissement N2 vérifié histologiquement en pré-opératoire : une étude de phase III prospective randomisée multinationale menée par le Nordic Thoracic Oncology Group – Sørensen JB et al Étude de phase III prospective, randomisée Objectif : étudier le rôle de la chirurgie dans les CBNPC avec envahissement N2 après chimiothérapie d’induction Paclitaxel 225 mg/m2 + carboplatine AUC6 toutes les 3 sem. pendant 3 cycles (n = 170) Critères d’inclusion principaux CBNPC non préalablement traité Stade IIIA/N2 (T1-3N2M0 mais localisations N2 et les numéros non enregistrés ) (n = 341) Chirurgie RT R 1:1 Stratification Stade T ; histologie ; centre Paclitaxel 225 mg/m2 + carboplatine AUC6 toutes les 3 sem. pendant 3 cycles (n = 171) RT Critère de jugement principal SG La RT a été administrée 4 semaines après la chirurgie ou immédiatement après la chimiothérapie et comprenait soit 2 Gy x 30 fractions, 5F/s total 60 Gy ou 1,7 Gy deux fois par j. pendant 18 jours, 10 F/s, total 61,2 Gy Sørensen et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7504)

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 170 patients ont été randomisés dans le groupe chirurgie et 171 dans le groupe sans chirurgie (âge médian 61 ans, extrêmes 33-76 ; hommes 59 % ; 43 % avaient un PS 0 ; 19 %, 60 %, et 22 % présentaient un stade T1N2M0, T2N2M0 et T3N2M0 respectivement ; 50 % ADK ; 29 % Epi) La chirurgie était possible chez 132/170 patients (78 %) : 121/170 (71,2 %) ont subi une résection complète ; 11/170 (6,4 %) ont subi une résection incomplète n Chirurgie Pas de chirurgie HR (IC 95 %) Valeur de p SG médiane, mois ADK Non-ADK T1N2 ADK T1N2 Non-ADK T1N2 T2N2 T3N2 341 169 172 61 32 29 205 75 17,3 20,3 14,9 31,7 – 15,4 13,4 12,7 17,7 18,4 12,5 0,866 0,606 1,154 0,472 0,346 (0,154-0,780) 0,492 (0,195-1,244) 0,218 0,002 0,394 0,009 0,008 0,126 0,767 0,930 Conclusions principales Un bénéfice significatif de la chirurgie a été observé pour les T1N2 et pour les ADK mais pas pour les autres sous groupes Cette étude ne montre pas d’intérêt de la chirurgie pour les stades T2N2 et T3N2 non-ADK Sørensen et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7504)

7505 : Résultats d’une étude de phase II randomisée évaluant un traitement adjuvant personnalisé dans le CBNPC. Essai TASTE - IFCT-0801 – Soria J-C et al Objectifs de l’étude Evaluer la faisabilité et l’impacte sur la survie d’une chimiothérapie personnalisée chez des patients présentant une tumeur non épidermoïde, de stade p IIA, IIB ou IIIA (N2 exclus), et ayant bénéficié une résection complète Type et conception de l’étude Étude de phase II randomisée comparant une chimiothérapie standard (4 x cisplatine-pemetrexed [CP]) vs chimiothérapie personnalisée (les patients avec mutation EGFR recevaient de l’erlotinib 150 mg pendant un an, les patients ERCC1 négatifs recevaient 4 cycles de CP ; les patients ERCC1 positifs étaient surveillés uniquement) Résultats 150 patients ont été randomisés dans l’étude (74 dans le bras contrôle, 76 dans le bras personnalisé ; 51 % ≥ 60 ans ; hommes 61 % ; fumeurs 91 % ; 69, 48 et 32 patients avec un stade p IIA, IIB et IIIA respectivement) L’ERCC1 était positif chez 38 patients (19 dans chaque bras), des mutations de l’EGFR ont été identifiées chez 10 patients (3 dans le bras de contrôle, 7 dans le bras personnalisé) La faisabilité a été démontrée chez tous les patients en commençant le traitement dans les 2 mois suivant la chirurgie Bras contrôle : tous les patients ont reçu le CP, 82 % ont reçu 4 cycles avec une très bonne tolérance et un taux de réussite de 80 % Bras personnalisé : 7 patients ont reçu de l’erlotinib, 53 patients ont reçu le CP, 16 patients ont été uniquement surveillés Conclusion principale Bien que la faisabilité d’une étude nationale « bio-guidée » dans le cadre d’un traitement adjuvant ait été démontrée, l’étude a été stoppée en raison du manque de fiabilité de l’interprétation de l’IHC ERCC1 Soria et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7505)

CBNPC métastatique Première ligne

8059 : résultats définitifs de survie globale d’une étude de phase II non comparative évaluant l’association de bevacizumab (B) et chimiothérapie de 1ère ligne ou erlotinib (E) en 2ème ligne chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde avec métastases cérébrales (MC) asymptomatiques non traitées (étude BRAIN) – Besse B et al Étude de phase II en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance du bevacizumab chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde de stade IV et de PS ECOG 0-1, présentant des métastases cérébrales non traitées et ne pouvant bénéficier d’une chirurgie ou d’une radio chirurgie Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde avec métastases cérébrales asymptomatiques non traitées Chimio-naïf (n = 67) B+CP Bevacizumab 15 mg/kg + carboplatine AUC6 + paclitaxel 200 mg/m2 /3s (jusqu’à 6 cycles) PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde avec métastases cérébrales asymptomatiques non traitées Chimiothérapie antérieure (n = 24) B+E Bevacizumab 15 mg/kg /3s+ erlotinib 150 mg/jour PD Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires RO, SG Métastases cérébrales évaluées par IRM Besse et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8059) 43 43

Principaux résultats d’efficacité : SG B+CP (n = 67) B+E (n = 24) Caractéristiques initiales Homme, n (%) Age médian, années (extrêmes) PS ECOG 0, n (%) Histologie OMS, adénocarcinome, n (%) Non fumeurs, n (%) 46 (68,7) 61,0 (40-79) 37 (55,2) 59 (88,1) 14 (20,9) 11 (45,8) 54,0 (34-70) 13 (54,2) 23 (95,8) 3 (12,5) Résultats cliniques (IC 95 %) SSP à 6 mois,a % SSP médiane, mois SG médiane, mois RO globale,b % RO,b % MC intracrâniennes Lésions extracrâniennes 56,5 (43,8-67,4) 6,7 (5,7-7,1) 16,0 (12,0-21,0) 62,7 (50,0-74,2) 61,2 (48,5-72,9) 64,2 (51,5-75,5) 57,2 (37,0-76,3) 6,3 (3,0-8,4) 12,0 (8,9-20,2) 12,5 (2,7-32,4) 20,8 (7,1-42,2) 12,5 (2,7-32,4) a critère prédéfini atteint (IC 95 % inférieur B+CP > 30 %, B+E > 15 % ; estimation ponctuelle B+CP > 50 %, B+E > 35 %). B réponse non confirmée. Résultats principaux Le critère d’évaluation principal du taux de SSP à 6 mois a été atteint pour les bras de traitement de 1ère et de 2ème ligne Les taux de réponse étaient comparables pour les tumeurs primitives, les métastases cérébrales et autres sites métastatiques Les EI étaient comparables aux études préalables du bevacizumab et seulement une hémorragie cérébrale de grade I est survenue Les raisons les plus fréquentes de l’arrêt du bevacizumab étaient la progression : intracrânienne seulement chez 20,9 % (B+CP) et 16 % (B+E) ; extracrânienne seulement chez 50,7 % (B+CP) et 54,2 % (B+E) Conclusion principale Le bevacizumab montre une efficacité prometteuse et une tolérance acceptable lors d’un traitement de 1ère ou 2ème ligne chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde et présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées Besse et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8059)

8066 : essai de phase III randomisé comparant le doublet gemcitabine-cisplatine à la gemcitabine seule chez des patients présentant un CBNPC avancé et un PS à 2 : étude CAPPA-2 – Morabito A et al Étude de phase III randomisée Objectif : évaluer la gemcitabine et le cisplatine comparé à la gemcitabine seule chez des patients présentant un CBNPC de stade IIIB ou IV et un PS à 2 Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IIIB (Pleurésie maligne ou adénopathie sus-claviculaire, TNM 6eme Ed) ou CBNPC stade 4 PS ECOG 2 Âge : de 18 à 70 ans Fonctions vitales conservées (n = 57) Gemcitabine 1200 mg/m2 jours 1/8 /3s Jusqu’à 4 cycles PD R Gemcitabine 1000 mg/m2 jours 1/8 + cisplatine 60 mg/m2 jour 1 /3s Jusqu’à 4 cycles PD Critère de jugement principal SG Morabito et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8066) 45 45

Principaux résultats d’efficacité : SG L’étude a été interrompue en juin 2012 après l’inclusion de 57 patients en raison d’un recrutement faible et de résultats positifs obtenus lors d’une autre étude La SG médiane était de 3,0 mois dans le bras gemcitabine seule vs 5,9 mois dans le bras cisplatine-gemcitabine (HR 0,52, IC 95 % 0,28-0,98, p = 0,039) L’association du cisplatine à la gemcitabine a mené: à un allongement de la SSP (médiane 1,7 vs 3,3 mois, HR 0,49, IC 95 % 0,27-0,89, p = 0,017) et à un taux de réponse supérieur (4 % vs 18 %, p = 0,19), sans augmentation significative de la toxicité Conclusion principale L’ajout du cisplatine à la gemcitabine améliore la survie en tant que traitement de 1ère ligne chez des patients présentant un CBNPC avancé et un PS à 2 Morabito et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8066)

8089 : inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles antiangiogéniques dans les CBNPC avancés : une méta-analyse d’essais randomisés et contrôlés – Liang W et al Objectif de l’étude Evaluer l’impact des TKI multicibles antiangiogéniques (multitargeted antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors, MATKIs) associés à une chimiothérapie ou en monothérapie sur la réponse tumorale et la survie chez des patients atteints de CBNPC avancé Type et conception de l’étude Meta-analyse d’essais de phase II/III randomisés et contrôlés comparant un traitement comprenant au moins 1 MATKI à un traitement sans MATKI, quelle que soit la ligne de traitement Les critères de jugement comprenaient la SG, la SSP, le taux de réponse et le TCM ainsi que les EI Publications identifiées lors de la première recherche (n = 2572) *études non pertinentes exclues par relecture du titre (n = 2515) Articles revus en détail (n = 57) Exclues par relecture complète (n = 42) *Études pharmacocinétiques *Cas cliniques *Articles de synthèse Études éligibles pour la méta-analyse (n = 15) Liang et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8089)

Résultats principaux et conclusions HR Odds ratio IC 95 % Valeur de p SG 0,962 - 0,912-1,015 0,157 SSP 0,824 0,759-0,895 < 0,001 RO 1,27 1,13-1,42 < 0,0001 TCM 1,14 1,04-1,25 0,006 Principaux résultats 8854 patients ont été inclus dans 15 essais portant sur cinq MATKI (vandetanib, sunitinib, cédiranib, sorafénib, motésanib) Dans le groupe comprenant un MATKI, la SSP était significativement plus longue, RO et TCM étaient supérieurs au bras contrôle Bien qu’une certaine amélioration de la SG ait été observée, ce bénéfice n’a pas atteint le niveau de significativité statistique. L’analyse des sous-groupes a révélé que le sorafenib n’améliorait aucun des critères de jugement Conclusions principales Les MATKI ont amélioré la réponse tumorale et la SSP chez les patients atteints de CBNPC avancé par rapport aux traitements sans MATKI mais le bénéfice est pour l’instant limité Le sorafenib pourrait n’avoir aucune efficacité substantielle dans le CBNPC Liang et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8089)

8013 : 65plus : étude randomisée de phase III évaluant le pemetrexed en association au bevacizumab vs pemetrexed, bevacizumab et carboplatine en traitement de 1ère ligne de CBNPC non épidermoïdes avancés chez des patients âgés – Schuette W et al Une étude randomisée de phase III multicentrique en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité du pemetrexed (P) + bevacizumab (B) versus P + B + carboplatine (C) chez des patients âgés (≥ 65 ans) présentant un CBNPC non épidermoïde avancé Traitement de 1ère ligne toutes les 3 sem, 4-6 cycles Phase de maintenance toutes les 3 sem jusqu’à PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV Non préalablement traité PS ECOG 0-2 Âge ≥ 65 ans (n = 271) Pem 500 mg/m2 + Bev 7,5 mg/kg (n = 133) Bevacizumab* R 1:1 Pem 500 mg/m2 + Bev 7,5 mg/kg + Carboplatine AUC5 (n = 134) Bevacizumab* Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires RO, SG, qualité de vie, scores ADL Tolérance *Plus Pem à la discrétion de l’investigateur Schuette et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8013)

HR (IC 95 %) Valeurs de p chi² Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux 271 patients ont été inclus dans l’étude (population ITT, n = 251; PB, n = 118 ; PBC, n = 133) âge médian 71 ans dans PB, 72 ans dans PBC 5 % des patients avaient un PS 2 dans les 2 groupes Les profils de toxicité étaient comparables entre les bras de traitement Conclusions principales L’association PBC a démontré une bonne efficacité (SG médiane de 15,8 mois pour les patients présentant un PS ECOG 0-1) et un profil de tolérance acceptable chez des patients âgés atteints de CBNPC L’ajout du carboplatine au PB est recommandé pour les patients âgés en bon état général, la tolérance chez les patients ayant un PS 2 n’est pas évaluable du fait du faible nombre de patients. PB (n = 118) PBC (n = 133) HR (IC 95 %) Valeurs de p chi² Valeurs de p Peto-Peto SSP (mois) 4,8 6,8 1,24 (0,95-1,63) ; 0,1136 0,0783 SG (mois) 11,6 15,2 1,16 (0,83-1,62) ; 0,3879 0,3257 Taux de survie à 1 an (%) PS 0-1 48,2 58,8 – RO (%) 31,4 44,4 p = 0,0343 Schuette et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8013)

Gemcitabine 1000 mg/m2 jours 1/8 + cisplatine 75 mg/m2 8016 : LUX-Lung 6 : étude randomisée de phase III en ouvert évaluant afatinib versus gemcitabine/cisplatine en traitement de 1ère ligne de patients asiatiques présentant un ADK bronchique avancé avec mutation de l’EGFR – Wu YL et al Étude randomisée de phase III en ouvert Objectif : comparer l’efficacité et la tolérance d’un traitement de 1ère ligne par afatinib versus gemcitabine+cisplatine chez des patients asiatiques présentant un ADK bronchique de stade IIIB/IV avec mutation de l’EGFR (EGFR M+) Critères d’inclusion principaux Pas de traitement antérieur ADK bronchique de stade IIIB/IV Mutation EGFR positive Asiatique PS ECOG 0-1 (n = 364) Afatinib 40 mg/jour (n = 242) PD R 2:1 Jusqu’à 6 cycles Gemcitabine 1000 mg/m2 jours 1/8 + cisplatine 75 mg/m2 jour 1 toutes les 3 sem. (n = 122) PD Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires RO, TCM, SG, QoL Tolérance Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016) 51 51

Principaux résultats d’efficacité : SSP Résultats principaux 242 patients ont été randomisés dans le groupe afatinib, 122 dans le groupe GC (les groupes étaient comparables quant au sexe, statut tabagique, délétion sur l’exon 19 et L858R) La SSP a été prolongée de manière significative avec afatinib par rapport au GC (voir figure) La RO et le TCM étaient également supérieurs avec afatinib par rapport au GC (66,9 % vs 23,0 % respectivement, p < 0,0001 pour le RO ; 92,6 % vs 76,2 %, p < 0,0001 pour le TCM) Afatinib n = 242 Gemcitabine/cisplatine n = 122 SSP (probabilité) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 SSP médiane (mois) 11,0 5,6 HR (IC 95 %) 0,28 (0,20-0,39) p < 0,0001 47 % 2 % Nombre de patients à risque Afanitib 242 208 166 126 89 60 35 12 4 Gemcitabine/cisplatine 122 70 25 8 1 Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016)

Conclusions Chez les patients asiatiques EGFR-positifs, afatinib a prolongé significativement la SSP et était associé à des améliorations significatives du RO, du TCM, et à un contrôle des symptômes et une qualité de vie supérieurs par rapport à la gemcitabine+cisplatine Les EI survenus dans chacun des bras de traitement étaient attendus, avec un profil de tolérance plus favorable pour l’afatinib LUX-Lung 6 est l’essai clinique prospectif de 1ère ligne le plus important dans le cancer bronchique EGFR-positif, apportant de preuves supplémentaires de la supériorité de l’afatinib par rapport à une chimiothérapie standard chez des patients présentant un CBNPC avec mutation de l’EGFR non préalablement traités Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016)

8026 : deux études parallèles de phase II randomisées évaluant le selumetinib (S) associé à l’erlotinib (E) dans les CBNPC avancés et sélectionnés selon le statut mutationnel KRAS – Carter CA et al Objectif de l’étude Évaluer l’efficacité de l’inhibiteur de MEK, selumetinib (S) +/- erlotinib (E) chez des patients présentant un CBNPC avancé avec ou sans mutation KRAS Type et conception de l’étude Deux études parallèles, de phase II randomisées chez des patients présentant un CBNPC stratifié selon le statut KRAS KRAS wt : E (150 mg une fois par jour) vs S (150 mg le matin) + E (100 mg le soir) KRAS mt : S (75 mg deux fois par jour) vs S (150 mg le matin) + E (100 mg le soir) Critères de jugement principaux : groupe KRAS wt, SSP ; groupe KRAS mt, RO Carter et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8026)

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux 78 patients on été inclus dans les deux études (KRAS wt, n = 40 ; KRAS mt, n = 39 ; 39 hommes ; âge médian 64 ans, extrêmes 33-84; PS OMS médian 1 [0-2] ; 66 anciens fumeurs et 13 non fumeurs ; 67 ADK ; 9 épidermoïdes) La plupart des EI de grade 3/4 ont été observés avec le traitement d’association ; diarrhée (23 %), fatigue (23 %) lymphopénie (13 %), myosites (10 %), dyspnée (10 %), éruption cutanée (7 %) Le taux d’interruption lié aux EI était de 8 %, survenant uniquement dans les cohortes S+E Conclusions principales Cette étude n’a pas montré d’amélioration avec le traitement d’association par rapport à un agent seul dans le groupe de patients KRAS wt ou le groupe KRAS mt La toxicité a augmenté dans le groupe du traitement d’association Aucune différence de réponse n’a été observée en fonction des différents types de mutation KRAS Aucune différence de SSP significative entre les cohortes KRAS mt et KRAS wt (p = 0,49) Le traitement d’association ne justifie pas d’étude supplémentaire dans le CBNPC E (n = 19) E + S (n = 19) Valeur de p RO, % (IC 95 %) 11 (n = 2) (1,3-33,1) 5 (n = 1) (0,1-26) 1,0 SSP médiane, mois 2,1 0,98 SG médiane, mois 12,9 13,7 0,65 S (n = 9) S + E (n = 30) 0 (0-33,6) 10 (n = 3) (2,1-26,5) 3,8 2,3 0,61 12,8 Non atteinte 0,86 Carter et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8026)

Critères d’inclusion principaux 7530 : étude de phase II évaluant l’association d’amrubicine (AMR) et carboplatine pour les thymomes invasifs (TI) et les carcinomes thymiques (CT) : North Japan Lung Cancer Group 0803 – Kawashima Y et al Étude de phase II en ouvert Objectif : déterminer l’efficacité et la tolérance de l’anthracycline amrubicine associée au carboplatine chez des patients présentant une tumeur thymique avancée Critères d’inclusion principaux Tumeur thymique avancée (thymome invasif ou carcinome thymique) Confirmée histologiquement PS ECOG 0-1 (n = 51) Amrubicine* 35 mg/m2 (jours 1-3) + carboplatine AUC4 (jour 1) toutes les 3 semaines PD Stratification Type de maladie (thymome invasif ou carcinome thymique) Durée de l’étude : jusqu'à 2 ans Critère de jugement principal RO Critères de jugement secondaires SSP, SG Toxicité *Dose réduite à 30 mg/m2 chez les patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure Kawashima et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7530) 56 56

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 51 patients ont été inclus dans 20 centres au Japon, 18 patients avec un thymome invasif et 33 patients avec un carcinome thymique. (35 hommes ; âge médian 66 ans, extrêmes 39–78 ; PS 0, 24 patients ; PS 1, 27 patients) Thym Inv Carc.Thym RO, n (%) [IC 90 %] 3 (17) [2-31] 10 (30) [17-43] TCM, n (%) 16 (89) 28 (85) SSP médiane, mois 7,6 SG médiane, mois Non atteinte 27,3 Toxicités hématologiques de grade 3/4, n (%) Neutropénie Neutropénie fébrile Anémie Thrombocytopénie 42 (82) 11 (22) 17 (33) 10 (20) Kawashima et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7530)

Conclusions Étude prospective la plus importante portant sur la chimiothérapie pour les tumeurs thymiques avancées L’amrubicine associée au carboplatine semble efficace pour les patients présentant un carcinome thymique avancé, et possède une toxicité acceptable Kawashima et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7530)

Critères d’inclusion principaux CBNPC ALK positif PS ECOG 0-1 8033 : étude de phase I/II évaluant l’inhibiteur d’ALK hautement sélectif CH5424802 chez des patients présentant un CBNPC ALK-positif : résultats de l’étude AF-001JP actualisés en termes d’efficacité et de tolérance – Nakagawa K et al Étude de phase I/II en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur d’ALK de 2ème génération CH5424802 chez des patients présentant un CBNPC ALK+ jamais traités par un inhibiteur d’ALK Critères d’inclusion principaux CBNPC ALK positif PS ECOG 0-1 Pas de traitement antérieur par un inhibiteur d’ALK (n = 58) CH5424802 300 mg deux fois par jour PD Tous les patients inclus dans l’analyse ont reçu une dose de 300 mg du CH5424802 deux fois par jour mais pouvaient avoir participé à la phase I (détermination de la dose) ou à la phase II de l’étude Nakagawa et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8033) 59 59

Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale (en %) Principaux résultats d’efficacité : Waterfall plot de la régression tumorale au cours de la phase II -30 * Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale (en %) * -60 RC RP n = 46, évaluation par un IRC SD ** * Réponse indéterminée en raison d’un arrêt prématuré lié à la tolérance ** Selon RECIST 1.1 le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales pour les sujets présentant une RC peut être inférieur à 100 % lorsque les ganglions lymphatiques sont identifiés comme des lésions cibles NE -100 Résultats principaux 58 patients ont été inclus à ce jour (âge médian 49,5 ans ; 25 hommes ; 26 et 32 patients avec un PS de 0 ou 1 respectivement ; non fumeurs 60,3 % ; 62 % avaient reçu ≤ 2 chimiothérapies antérieures) RO : 93,5 % (IC 95 % 82,1-98,6 %), avec 2 RC, 41 RP et pas de maladie progressive Durée du traitement médiane de 10,3 mois à ce jour ; 47/58 patients continuent de recevoir le traitement à l’étude Conclusion principale Le CH5424802 est un inhibiteur d’ALK prometteur pour les CBNPC IRC, comité de revue indépendant ; NE, non évaluable Nakagawa et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8033)

8036 : étude de phase II évaluant l’association de l’inhibiteur de HSP90 AUY922 à l’erlotinib (E) pour des patients présentant un cancer bronchique EGFR-muté et une résistance acquise (RA) aux TKIs de l’EGFR– Johnson ML et al Étude de phase II Objectif : évaluer l’efficacité de l’association du AUY922 et de l’erlotinib en tant que traitement de 1ère ligne chez des patients présentant un cancer bronchique EGFR-muté et ayant développé une résistance aux EGFR TKI Critères d’inclusion principaux ADK de stade IV Mutation EGFR Résistance acquise PS ECOG 0-1 (n = 16) AUY922 70 mg/m2 par semaine + Erlotinib 150 mg/jour Critère de jugement principal RC + RP à 8 semaines Critères de jugement secondaires SSP, SG Toxicité Johnson et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8036) 61 61

Principaux résultats d’efficacité : meilleure réponse à l’AUY922 associé à l’erlotinib Résultats principaux 25 patients ont été traités (18 femmes ; âge médian 59 ans ; extrêmes 42-76 ; durée médiane du traitement par EGFR-TKI avant l’apparition de la résistance acquise était de 11 mois, extrêmes 3-26 mois) 10 patients avaient une EGFR T790M confirmée par biopsie tumorale 22 patients étaient évaluables pour la réponse (figure) SSP médiane et SG : 1,15 et 5,38 mois, respectivement T790M Toujours dans l’étude % de changement des lésions cibles RP : 5/22 (23 %) TCM : 11/22 (50 %) 96-506 96-18 96-02 96-07 96-09 01-505 96-04 96-504 96-08 96-03 96-501 96-16 96-502 96-10 96-17 96-05 96-06 96-12 96-13 96-503 96-14 96-11 50 40 30 20 10 -10 -20 -30 -40 -50 Conclusions principales L’AUY922 et l’erlotinib sont efficaces en association pour des patients présentant des mutations de l’EGFR et une résistance acquise ; l’activité n’était pas limitée aux patients avec mutation EGFR T790M L’AUY922 associé à l’erlotinib est bien toléré avec des effets secondaires acceptables Cette association pourrait être étudiée en tant que 1ère ligne pour la prévention d’une résistance acquise dans le cancer bronchique EGFR mutant Johnson et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8036)

Cisplatine + docetaxel LBA8002 : BREC: BRCA1-RAP80 Expression Customization. Etude randomisée de phase III du Spanish Lung Cancer Group (SLCG) sur le traitement personnalisé de patients atteints de CBNPC avancé - Analyse intermédiaire – Moran T et al Étude phase III randomisée Objectif : évaluer un traitement personnalisé en fonction de l’expression de RAP80 et de BRCA1 versus par cisplatine/docetaxel (bras non personnalisé) chez des patients atteints de CBNPC avancé Bras non personnalisé Cisplatine + docetaxel (n = 190) Critères d’inclusion principaux CBNPC avancé EGFR wt (n = 382) Stratification PS ECOG 0/1 ; épidermoïde vs non épidermoïde ; tertiles RAP80 ; tertiles BRCA1 R 1:1 Gem/Cis pour T1 RAP80 / T1-T3 BRCA1 (n = 81) Doc/Cis pour T2-T3 RAP80 /T1-T2 BRCA1 (n = 62) Doc pour T2-T3 RAP80 /T3 BRCA1 (n = 49) Bras personnalisé Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires SG RO Moran et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8002)

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux Lors de l’analyse intermédiaire, la SSP était de 4,38 mois dans le bras personnalisé contre 5,49 mois dans le bras non personnalisé (p = 0,07) La SG était de 8,52 mois contre 12,66 mois (p = 0,006) Le taux de réponse était de 27 % contre 37,3 % En analyse multivariée comprenant le PS, bras de traitement, BRCA1, RAP80, histologie, statut tabagique et sites métastatiques, seules les métastases extra thoraciques étaient associées à une augmentation du risque de progression (HR = 1,78 ; p = 0,02) Conclusions principales L’étude a été arrêtée prématurément en raison des résultats négatifs obtenus pour la SSP au moment de l’analyse intermédiaire Les résultats négatifs peuvent être dus au faible potentiel prédictif du RAP80 pour la personnalisation du traitement et le cisplatine+docetaxel n’est peut-être pas le traitement de contrôle optimal pour la personnalisation en fonction de BRCA1 Moran et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8002)

CBNPC métastatique Maintenance

8014 : Résultats de survie globale de l’étude randomisée de phase III AVAPERL (MO22089) évaluant un traitement par bevacizumab-pemetrexed en maintenance après une 1ère ligne cisplatine-pemetrexed-bevacizumab dans les CBNPC non épidermoïdes avancés– Rittmeyer A et al Étude randomisée de phase III en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité du pemetrexed (P) + bevacizumab (B) versus P + B + cisplatine (C) chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé Traitement de 1ère ligne toutes les 3 sem., 4 cycles Phase de maintenance toutes les 3 sem. jusqu’à PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde avancé Non préalablement traité PS ECOG 0-2 (n = 374) Bevacizumab (n = 125) PD Cisplatine 75 mg/m2 + Pemetrexed 500 mg/m2 + Bevacizumab 7,5 mg/kg (n = 269) R 1:1 Pemetrexed + Bevacizumab (n = 128) PD Critère de jugement principal SSP Critère de jugement secondaire SG Rittmeyer et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8014)

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux Les caractéristiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les deux groupes (suivi médian de 14,8 mois) ~ 70 % de patients âgés < 65 ans, plus de 85 % de patients avec un ADK, ~ 25 % de fumeurs actifs Bev Bev+Pem HR (IC 95 %) Valeur de p SSP (mois) Depuis la randomisation Depuis le début de l’induction par PBC 3,7 6,6 7,4 10,2 0,57 (0,44-0,75) 0,58 (0,45-0,76) < 0,0001 SG (mois) 13,2 15,9 17,1 19,8 0,87 (0,63-1,21) 0,88 (0,64-1,22) 0,29 0,32 Les résultats de tolérance ont déjà été présentés; aucune nouvelle toxicité notable n’a été observée dans cette analyse actualisée L’amélioration de la SSP dans le bras Bev+Pem vs Bev seul se retrouve dans tous les sous-groupes de stratification : âge, PS, statut tabagique et réponse au traitement d’induction (SD vs RP/RC) Conclusion principale La maintenance par Bev+Pem a prolongé significativement la SSP par rapport au Bev seul Rittmeyer et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8014)

LBA8003 : Etude de phase III randomisée, en ouvert évaluant pemetrexed-carboplatine suivi d’une maintenance avec pemetrexed (Bras A) versus paclitaxel-carboplatine-bevacizumab suivi d’une maintenance avec bevacizumab (Bras B) chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé – Zinner R et al Étude de supériorité de phase III, randomisée, en ouvert (PRONOUNCE) Analyse du sous-groupe des patients âgés (> 70 ans et > 75 ans) Phase d’induction 4 cycles, tous les 21 j Traitement de maintenance tous les 21 j Critères d’inclusion principaux Pas de traitement systémique antérieur PS ECOG 0-1 CBNPC non épidermoïde stade IIIB-IV Métastases cérébrales stables traitées (n = 361) Pem 500 mg/m2 + Cb AUC6 (n = 182) Pem 500 mg/m2 (n = 98) PD Stratification PS (0 vs 1); sexe (H vs F); stade de la maladie (M1a vs M1b) R Pac 200 mg/m2 + Cb AUC6 + Bev 15 mg/kg (n = 179*) Bev 15 mg/kg (n = 95) PD Critère de jugement principal Survie sans progression et sans EI de grade 4 (G4SSP) Critères de jugement secondaires SSP, SG, RO, TCM Toxicité *1 patient randomisé dans le groupe Pac+Cb+Bev mais ayant reçu Pem+Cb, analysé selon la population ITT Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003) 68 68

Critère de jugement principal : G4SSP (ITT) Pem+Cb : G4SSP médiane = 3,9 (mo) Pac+Cb+Bev : G4SSP médiane = 2,9 (mo) Valeur de p log-rank = 0,176 HR (IC 90 %) = 0,85 (0,70-1,04) 100 80 Nombre d’évenements G4SSP Pem+Cb n = 152 % Pac+Cb+Bev n = 144 % EI de G4 24,3 44,4 PD 62,5 47,2 Décès 13,2 8,3 60 Proportion 40 20 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Patients at Risk Pem+Cb 182 87 44 26 14 7 5 3 1 Pac+Cb+Bev 179 75 33 17 9 Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003)

Conclusions L’objectif principal n’a pas été atteint, Pem+Cb n’était pas supérieur à Pac+Cb+Bev en termes de G4SSP Aucune différence n’a été observée concernant les objectifs secondaires (SSP, SG, RO, TCM) entre les deux schémas thérapeutiques doublet vs triplet Aucune toxicité non attendue n’a été observée Les neutropénies de grade 3/4 étaient plus fréquentes avec Pac+Cb+Bev (p < 0,001) Les anémies ou thrompocytopénies de grade 3/4 étaient plus fréquentes avec Pem+Cb (p < 0,001) Les deux schémas ont été bien tolérés Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003)

8004 : une étude de phase III évaluant pemetrexed (Pem)-carboplatine (Cb)-bevacizumab (Bev) suivi d’une maintenance par Pem-Bev versus paclitaxel (Pac)-Cb-Bev suivi d’une maintenance par Bev dans les CBNPC non épidermoïdes de stade IIIB ou IV – Socinski MA et al Étude de phase II randomisée en ouvert (PointBreak) Analyse du sous-groupe des patients âgés (> 70 ans et > 75 ans) Phase d’induction 4 cycles, tous les 21 j Traitement de maintenance tous les 21 j Critères d’inclusion principaux Pas de traitement systémique antérieur PS ECOG 0-1 CBNPC non épidermoïde de stade IIIB-IV Métastases cérébrales stables traitées (n = 1259) Pem 500 mg/m2 + Cb AUC6 + Bev 15 mg/kg (n = 472) Pem 500 mg/m2 + Bev 15 mg/kg (n = 292) PD R Stratification PS (0 vs 1) ; sexe (H vs F) ; stade de la maladie (IIIB vs IV) ; maladie mesurable vs non mesurable Pac 200 mg/m2 + Cb AUC6 + Bev 15 mg/kg (n = 467) Bev 15 mg/kg (n = 298) PD Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires SSP Toxicité Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004) 71 71

PointBreak : SG pour la population ITT Population et les sous-groupes d’age SSP HR = 1,00 IC 95 % : 0,86-1,16 HR = 1,04 IC 95 % : 0,88-1,24 HR = 0,90 IC 95 % : 0,67-1,21 HR = 1,00 IC 95 % : 0,85-1,18 HR = 0,98 IC 95 % : 0,63-1,51 p = 0,949 p = 0,638 p = 0,484 p = 0,974 p = 0,923 n = 939 n = 692 n = 247 n = 832 n = 107 HR = 0,83 IC 95 % : 0,71-0,96 HR = 0,77 IC 95 % : 0,65-0,92 HR = 0,98 IC 95 % : 0,73-1,31 HR = 0,83 IC 95 % : 0,71-0,97 HR = 0,82 IC 95 % : 0,52-1,3 p = 0,012 p = 0,003 p = 0,872 p = 0,019 p = 0,393 n = 939 n = 692 n = 247 n = 832 n = 107 Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004)

Conclusions L’objectif principal (SG) n’a pas été atteint pour la population totale mais une amélioration significative de la SSP a été observée L’analyse en sous groupe des patients âgés a montré que : La SG n’était pas significativement différente entre les sous-groupes d'âge La SSP était significativement plus longue dans le bras pemetrexed pour les sous-groupes de patients plus jeunes (≤ 70 ou ≤ 75 ans), mais comparable pour les patients > 70 et > 75 ans Les patients âgés, définis comme étant âgés de > 70 ou > 75, ne semblaient pas présenter une incidence plus importante d’évènements indésirables que la population générale de l‘étude Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004)

CBNPC métastatique Lignes plus loin

Erlotinib 150 mg/j + SBRT (20 Gy x1 à 7 Gy x 5) 8074 : étude de phase II évaluant l’erlotinib en 2ème ligne associé à une radiothérapie stéréotaxique (SBRT) pour des patients porteurs d’un CBNPC métastatique – Iyengar P et al Étude de phase II Objectif : déterminer si une cytoréduction par radiothérapie stéréotaxique peut améliorer la survie chez des patients présentant un CBNPC de stade IV métastatique et recevant un traitement par erlotinib en 2ème ligne Critères d’inclusion principaux Echec de la chimiothérapie de 1ère ligne CBNPC métastatique ≤ 6 sites tumoraux extracrâniens (n = 23) Erlotinib 150 mg/j + SBRT (20 Gy x1 à 7 Gy x 5) PD Critère de jugement Toxicité SSP et SG Iyengar et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8074) 75 75

Résultats principaux et conclusions 23 patients (12/23 hommes ; âge médian 67 ans, extrêmes 56-86; suivi médian, 14,7 mois, pas de mutation EGFR sur les 10 patients évalués) Survie Globale Survie sans progression 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 SG médiane= 20,8 mois SSP médiane = 10,7 mois Probabilité de survie Probabilité de survie 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 mois mois Conclusions principales La stratégie est faisable et sûre SSP et SG médianes sont difficiles à interpréter car les bénéfices peuvent être liés à l’erlotinib et/ou au debulking par SBRT Iyengar et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8074)

8075 : étude de phase I du ridaforolimus en association au cetuximab pour des patients présentant un CBNPC, un cancer colorectal, ou un cancer de la tête et du cou de stade avancé – Taber AM et al Étude de phase I d’escalade de dose Objectif : déterminer la dose maximale tolérée de ridaforolimus et la dose recommandée en phase II Critères d’inclusion principaux CBNPC, cancer colorectal ou de la tête et du cou de stade avancé Progression après ≥ 1 chimiothérapie systémique PS ECOG 0-1 (n = 12) Cetuximab 400 mg/m2 jour 1 puis 250 mg/m2 par semaine + Ridaforolimus : augmentation de la dose les jours 1-5 chaque semaine Niveau 1 : 20 mg Niveau 2 : 30 mg Niveau 3 : 40 mg Critère de jugement principal, TLD, définie comme Des toxicités non-hématologiques de grade 3 liées au traitement et une neutropénie ou thrombocytopénie de grade 4 au cours du premier cycle de traitement Nausées, vomissements et diarrhées de grade 3/4 persistant pendant ≥ 72 heures Eruptions cutanées et mucites de grade 2/3 non résolues par un traitement local et une réduction temporaire de la dose de ridaforolimus à 10 mg pendant 7 jours TLD, toxicité limitant la dose Taber et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8075) 77 77

Résultats principaux et conclusions 12 patients atteints de CBNPC (n = 7), cancer du colon (n = 4), et cancer de la tête et du cou (n = 1) ont été inclus dans l’étude (âge médian 58 ans (42-69) ; nombre médian de traitements antérieurs pour une maladie métastatique de 3, 4 et 4 pour les CBNPC, cancers du colon, et cancers de la tête et du cou respectivement) Aucune TLD n’a été signalée parmi les neufs patients ayant reçu le premier niveau de dose (20 mg) Des mucites de grade 3 sont survenues chez deux des trois patients ayant reçu le deuxième niveau de dose (30 mg) Une stabilisation de la maladie ou une réponse au traitement a été observée chez 28 % des patients lourdement traités au préalable Conclusions principales La dose de phase II recommandée de ridaforolimus associé au cetuximab est de 20 mg par jour, 5 jours par semaine Les mucites représentent la TLD lors de l’association du ridaforolimus au cetuximab L’activité observée chez les patients atteints de CBNPC lourdement traités au préalable suggère que l’association d’un inhibiteur de mTOR et d’un anti-EGFR mérite une recherche plus approfondie dans le CBNPC Taber et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8075)

8027 : l’inhibiteur de MEK1/MEK2 oral trametinib (GSK1120212) associé au pemetrexed pour les CBNPC avancés KRAS-mutants et wild-type (WT) : une étude de phase I/IB – Kelly K et al Étude de phase I/IB en deux parties et en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur de MEK1/MEK2 trametinib + pemetrexed chez des patients présentant un CBNPC avancé avec ou sans mutation KRAS Trametinib + Pemetrexed 500 mg/m2 toutes les 3 sem. avec l'aide du facteur de croissance Partie 1 : escalade de dose jusqu’à la DMT dans les tumeurs solides Critères d’inclusion principaux CBNPC métastatique PS ECOG 0-1 ≤ 2 chimiothérapies antérieures (n = 134) Si RP2D définie Partie 2 : expansion à la RP2D (définie à 1,5 mg/jour) Stratification Mutation KRAS Si ≥ 1 réponse Stade 1 (n = 10) Stade 2 (n = 10) KRAS wt KRAS wt KRASm+ KRASm+ RP2D, dose recommandée pour la phase II DMT, dose maximale tolérée Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027)

Principaux résultats d’efficacité : régression tumorale maximale pour KRASm+ et KRAS wt Progression de la maladie Stabilisation de la maladie Réponse partielle Taux de réponse = 17 % Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale G120 G130 G12C G12V G12R G12S Progression de la maladie Stabilisation de la maladie Réponse partielle Taux de réponse = 16 % Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale 100 80 60 40 20 -20 -40 -60 -80 100 80 60 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 -100 Résultats principaux 42 patients ont reçu le traitement à ce jour (KRAS wt, n = 19 ; KRAS mt, n = 23) Les RO pour KRAS+ et KRAS wt étaient de 17 % (4 RP) et 16 % (3 RP) respectivement Le trametinib associé au pemetrexed a mené à un TCM de 65 % et 74 % pour les CBNPC métastatiques KRAS+ et KRAS wt respectivement La SSP médiane était de 4,1 mois (IC 95 % : 1,4-8,4) pour les CBNPC KRAS+ et de 5,8 mois (IC 95 % : 2,8-7,1) pour les CBNPC KRAS wt Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027)

Conclusions Le trametinib 1,5 mg/jour peut être associé de manière sure au pemetrexed 500 mg/m2 L’inhibition de MEK par le trametinib + pemetrexed démontre une bonne tolérance et une activité clinique pour les CBNPC KRAS mt et KRAS wt, supérieures aux attentes pour chacun des agents seuls L’étude plus approfondie de cette association est justifiée Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027)

8028: l’inhibiteur de MEK1/MEK2 oral trametinib (GSK1120212) associé au docetaxel pour les CBNPC avancés KRASm+ et wild-type (WT) : une étude de phase I/IB – Gandara DR et al Étude de phase I/IB en deux parties et en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur de MEK1/MEK2 trametinib + docetaxel chez des patients présentant un CBNPC avancé avec ou sans mutation KRAS Trametinib + Docetaxel 75 mg/m2 toutes les 3 sem. avec l'aide du facteur de croissance Critères d’inclusion principaux CBNPC métastatique PS ECOG 0-1 ≤ 2 chimiothérapies antérieures (n = 134) Partie 1 : escalade de dose jusqu’à la DMT dans les tumeurs solides Si RP2D définie Partie 2 : expansion à la RP2D (définie à 1,5 mg/jour) Stratification Mutation KRAS Si ≥ 1 réponse Stade 1 (n = 10) Stade 2 (n = 10) KRAS wt KRAS wt KRASm+ KRASm+ RP2D, dose recommandé pour la phase II DMT, dose maximale tolérée Gandara et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8028)

Contrôle de la maladie (RC + RP + SD), Principaux résultats d’efficacité : meilleure réponse évaluée par l’investigateura,b N (évaluables) Réponse objective RC + RP, n (%) RP, n (%) Réponse mineurec, n (%) SDd, Contrôle de la maladie (RC + RP + SD), KRAS+ (tous les sous-types) KRAS+ (G12C) KRAS+ (non-G12C) 25 (21) 10 (8) 15 (13) 7 (28) 4 (40) 3 (20) 5 (20) 1 (7) 8 (32) 4 (27) 15 (60) 8 (80) 7 (47) KRAS WT 22 (19) 7 (32) 4 (18) 8 (36) 15 (68) Tous les patients/CBNPC 47 (40) 14 (30) 9 (19) 16 (34) 30 (64) a Inclus confirmés et non confirmés b Taux de réponse basés sur la population ITT c Régression tumorale > 20 % mais < 30 %, selon les critères RECIST d Inclus les réponses mineures Résultats principaux 46 patients ont reçu le traitement à ce jour (KRAS wt, n = 24 ; KRAS mt, n = 22) Les taux de réponse globaux pour KRASm+ et KRAS wt étaient de 28 % (7 RP) et 32 % (7 RP) respectivement Les réponses semblaient supérieures parmi les KRASm+ avec mutation G12C par rapport aux sous-types non-G12C Conclusions principales Le trametinib 2,0 mg/jour peut être associé de manière sure au docetaxel 75 mg/m2 L’activité clinique est supérieure aux attentes pour chacun des agents seuls chez les patients KRAS wt et KRAS+ L’étude plus approfondie de ce traitement d’association est justifiée Gandara et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8028)

8029 : MEK114653 : étude de phase II randomisée, multicentrique évaluant l’efficacité et la tolérance du trametinib (T) comparé au docetaxel (D) dans les CBNPC avancés KRASm+ – Blumenschein GR et al Étude de phase II randomisée en double aveugle Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur de MEK1/2 trametinib chez des patients présentant un CBNPC avancé KRASm+ préalablement traités par une chimiothérapie à base de platine Critères d’inclusion principaux CBNPC avancé KRASm+ Préalablement traité par une chimiothérapie à base de platine PS ECOG 0-1 (n = 134) Trametinib 2 mg/j (n = 89) PD R 2:1 Crossover PD Docetaxel 75 mg/m2 toutes les 3 sem. (n = 45) PD Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires SG à 1 an, RO, durée de la réponse Tolérance Blumenschein et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8029) 84 84

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG 20 25 30 35 40 45 SSP médiane = 11,7 (T) vs 11,4 (D) semaines (HR = 1,14 ; p = 0,5) 5 10 15 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Proportion de patients en vie et absence de progression Temps depuis la randomisation, semaines Traitement randomisé Docetaxel Trametinib 43 86 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 42 80 37 74 30 54 16 37 16 30 12 18 7 11 ? ? 0 1 0 0 SG médiane = 8,0 (T) (HR = 0,97 ; p = 0,9) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Proportion de patients en vie Temps depuis la randomisation, semaines Traitement randomisé Docetaxel Trametinib n n n n 43 86 38 75 22 40 13 19 8 11 4 5 1 3 0 2 0 2 0 0 Résultats principaux Les données sur la survie (SSP et SG) étaient comparables pour les patients traités par le trametinib et ceux traités par le docetaxel Conclusions principales Le trametinib n’a pas amélioré la survie chez les patients présentant un CBNPC avec mutation KRAS comparé au docetaxel Cependant, le RO obtenu de 12 % avec le trametinib pour les CBNPC KRASm+ suggère la nécessité de mieux identifier les sous types de mutations KRAS Blumenschein et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8029)

deux fois par jour j 2-21 + Pem 500 mg/m2 8034 : Lume-lung 2 : étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle évaluant l’association nintedanib / pemetrexed versus placebo / pemetrexed chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé après échec d’une chimiothérapie de 1ère ligne – Hanna NH et al Étude de phase III randomisée, en double aveugle, contre placebo Objectif : évaluer la tolérance et l’efficacité de l’inhibiteur du VEGFR, FGFR et PDGFR nintedanib chez des patients présentant un CBNPC ALK+ n’ayant pas été préalablement traités par un inhibiteur d’ALK Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde avancé Stade IIIB/IV ou en rechute Rechute ou échec après une chimiothérapie antérieure PS ECOG 0-1 Nintedanib 200 mg deux fois par jour j 2-21 + Pem 500 mg/m2 toutes les 3 sem. (n = 353) PD Placebo + Pem 500 mg/m2 toutes les 3 sem. (n = 360) PD Critère de jugement principal SSP (RECIST) Critères de jugement secondaires SG, SSP (évaluée par l’investigateur), RO toxicité Hanna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8034) 86 86

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG SSP mediane = 4,4 (Nin+Pem) vs 3,6 (Pbo+Pem) mois HR = 0,83 ; p = 0,044 SG médiane = 12,2 (Nin+Pem) vs 12,7 (Pbo+Pem) mois HR = 1,03 ; p = 0,79 100 100 80 Placebo + pemetrexed 80 Placebo + pemetrexed Nintedanib + pemetrexed Nintedanib + pemetrexed Estimation des patients en vie et absence de progression (%) 60 60 40 40 20 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Temps depuis la randomisation (mois) Temps depuis la randomisation (mois) Résultats principaux 353 patients ont été randomisés dans le groupe nintedanib + pemetrexed, 360 dans le groupe placebo + pemetrexed (les groupes étaient comparables quant au sexe, âge, PS, incidence d’ADK et traitement préalable par bevacizumab) La SSP était plus longue avec nintedanib + pemetrexed qu’avec placebo + pemetrexed mais aucune différence de SG n’a été observée (voir figure) Conclusions principales La SSP et le TCM ont été améliorés chez les patients traités par nintedanib + pemetrexed avec un profil de tolérance acceptable L’étude a été arrêtée prématurément suite à une analyse de futilité intermédiaire planifiée Hanna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8034)

Critères d’inclusion principaux CBNPC Mutation BRAF V600E 8009 : Résultats intermédiaires de l’étude de phase II BRF113928 évaluant le dabrafenib chez des patients présentant un CBNPC avec mutation BRAF V600E – Planchard D et al Étude de phase II à bras unique et 2 étapes Objectif : évaluer le dabrafenib chez des patients présentant un CBNPC de stade IV avec mutation BRAF V600E après échec d’au moins une 1 ligne de chimiothérapie Critères d’inclusion principaux CBNPC Mutation BRAF V600E ≥ 1 ligne de traitement antérieure (n = 53) étape 1 Dabrafenib 150 mg deux fois par jour (n = 20) étape 2 Dabrafenib 150 mg deux fois par jour (n = 20) Critère de jugement principal RO (évaluée par l’investigateur) Critères de jugement secondaires SSP, durée de la réponse, SG toxicité Pharmacocinétique Planchard et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8009) 88 88

Principaux résultats d’efficacité : meilleure réponse confirmée parmi les 20 premiers patients Résultats principaux 25 patients ont été traités (âge médian 66 ans [extrêmes 28–77] ; 16 hommes ; ADK uniquement ; 16 étaient anciens fumeurs ; tous les patients ont été inclus après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie ; et 8 après 2 chimiothérapies ou plus) Réponse n = 20 RC RP 8 (40 %) SD 4 (20 %) PD 6 (30 %) Non évaluable 2 (10 %) Taux de réponse (RC/RP confirmée) 40 % (IC 95 % : 19,1-63,9 %) Taux de contrôle de la maladie (RC + RP + SD) 60 % (IC 95 % 36,1-80,9 %) Parmi les 20 premiers patients évalués pour l’efficacité (voir tableau), la RO était de 40 % (8/20 RP) et le TCM de 60 % Des EI de grade 3 sont survenus chez 44 % des patients ; les EI fréquents comprenaient : arthralgie, douleurs dorsales, céphalées, fatigue, syndrome mains-pieds et fièvre Conclusions principales Première mise en évidence d’une activité clinique pour un inhibiteur de BRAF chez des patients présentant un CBNPC avec mutation BRAF V600E Le dabrafenib montre une efficacité clinique prometteuse dans cette cohorte Le profil de tolérance du darafenib était comparable aux données des études précédentes Planchard et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8009)

Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IIIB/IV LBA8011 : nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel chez des patients présentant un CBNPC en progression après une chimiothérapie de 1ère ligne : LUME Lung 1, une étude de phase III randomisée, en double aveugle – Reck M et al Étude de phase III randomisée, en double aveugle, contre placebo Objectif : évaluer le nintedanib plus docetaxel chez des patients présentant un CBNPC de stade IIIB/IV en rechute ou en progression après une chimiothérapie de 1ère ligne Nintedanib 200 mg 2xj PO jours 2-21 + docetaxel 75 mg/m2 IV jour 1 toutes les 3 sem. (n = 655) PD Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IIIB/IV Echec après une chimiothérapie de 1ère ligne PS ECOG 0-1 (n = 1314) R 1:1 Stratification PS ; bevacizumab antérieur ; histologie ; metastases cérébrales Placebo 2xj PO jours 2-21 + docetaxel 75 mg/m2 IV jour 1 toutes les 3 sem. (n = 659) PD Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires SG (en ITT) SG pour les ADK Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011)

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les deux groupes (~70% <65 ans, 73% hommes, ~50% d’ADK, ~ 25% non-fumeurs, ~ 95% traités préalablement par un doublet à base de platine) ; Nintedanib+ docetaxel Placebo+ docetaxel HR (IC 95 %) p SSP, mois Tous patients ADK Epi 3,4 4,0 2,9 2,7 2,8 2,6 0,79 (0,68-0,92) 0,77 (0,62-0,96) 0,0019 0,0153 0,0200 SG, mois 10,1 12,6 8,6 9,1 10,3 8,7 0,94 (0,83-1,05) 0,83 (0,70-0,99) 1,01 (0,85-1,21) 0,2720 0,0359 0,8907 L’incidence d’EI de grade ≥ 3 pour nintedanib+docetaxel vs placebo+docetaxel était de 71,3 % vs 64,3 % Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011)

Principaux résultats d’efficacité : SSP chez tous les patients 100 Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Médiane (mois) 3,4 2,7 HR (IC 95 %) 0,79 (0,68-0,92) Valeur de p 0,0019 80 60 Probabilité de survie sans progression (%) 40 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Nombre de patients à risque Nintedanib Placebo Temps (mois) 585 589 285 250 155 116 57 43 19 21 4 2 3 1 1 Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011)

Principaux résultats d’efficacité : SG dans I’adénocarcinome 100 Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Médiane (mois) 12,6 10,3 HR (IC 95 %) 0,83 (0,70–0,99) Valeur de p 0,0359 80 60 52,7 % Probabilité de survie (%) 40 25,7 % 44,7 % 20 19,1 % 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Nombre de patients à risque Nintedanib Placebo Temps (mois) 322 336 263 269 203 184 163 139 131 101 96 73 72 55 46 33 25 15 10 7 Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011) Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011)

Conclusions Nintedanib+docetaxel a prolongé de manière significative la SSP chez tous les patients indépendamment de l’histologie Une amélioration significative de la SG a été démontrée chez les patients atteints d’ADK Nintedanib+docetaxel a montré un profil de tolérance acceptable sans nouvelles toxicités non attendues Des études supplémentaires sont justifiées pour identifier des facteurs moléculaires et cliniques déterminant les bénéfices du nintedanib dans les CBNPC Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011)

Critères d’inclusion principaux LBA8005 : étude de phase III randomisée de stratification protéomique comparant erlotinib en 2ème ligne à une chimiothérapie chez des patients présentant un CBNPC inopérable (PROSE) – Lazzari C et al Étude de phase III randomisée de validation des biomarqueurs Objectif : évaluer de manière prospective la valeur prédictive de la classification VeriStrat sur survie de patients atteints de CBNPC traités en 2ème ligne par l’erlotinib ou chimiothérapie Critères d’inclusion principaux Diagnostic cytologique ou histologique de CBNPC Stade avancé IIIB/IV Une ligne de traitement antérieure à base de platine, naïf de TKI de l’EGFR PS ECOG 0-2 (n = 285) Erlotinib 150 mg/j (n = 134) PD Stratification PS, statut tabagique Classification VeriStrat R 1:1 Pemetrexed 500 mg/m2 ou Docetaxel 75 mg/m2 (n = 129) PD Crossover autorisé lors de la progression Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires SSP, RO VeriStrat est un test basé sur les protéines sériques - Les résultats déterminent 2 populations (VSG, good et VSP, poor) Lazzari et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8005) 95 95

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 285 patients ont été randomisés et 263 (129 CT, 134 E) inclus dans l’analyse principale per protocole 68 % des patients dans le bras CT et 72 % dans le bras E étaient classés comme VSG Les patients classés VeriStrat VSP (30–35 %) ont une meilleure survie avec la chimiothérapie qu’avec l’erlotinib Les patients classés VeriStrat VSG (65–70 %) ont une survie comparable avec l’erlotinib ou la chimiothérapie Chimiothérapie Erlotinib HR (IC 95 %) Valeur de p SG, mois VeriStrat VSG VeriStrat VSP Interaction 9,0 10,92 6,38 7,7 10,95 2,98 1,14 (0,88-1,49) 1,06 (0,77-1,46) 1,72 (1,08-2,74) 1,85 (1,06-3,24) 0,313 0,714 0,022 0,031 EGFR wild type/inconnu 10,5 6,4 10,4 3,0 1,09 (0,78-1,52) 1,81 (1,12-2,92) 1,94 (1,09-3,43) 0,616 0,015 0,024 Conclusions principales PROSE est la première étude prospective validant une stratification sur des biomarqueurs pour évaluer l’interaction traitement/biomarqueur La classification protéomique VeriStrat pourrait être utile pour guider les décisions de traitement chez les patients présentant un CBNPC avec statut EGFR inconnu ou wild type dans le cadre d’un traitement de 2ème ligne Lazzari et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8005)

8006 : DELTA: Docetaxel and Erlotinib Lung cancer TriAl 8006 : DELTA: Docetaxel and Erlotinib Lung cancer TriAl. Etude de phase III randomisée comparant erlotinib versus docetaxel en traitement de 2ème ou 3ème ligne chez des patients atteints d’un CBNPC avancé, EGFR wild type ou m+ – Okano Y et al Étude de phase III randomisée en ouvert Objectif :comparer erlotinib vs docetaxel chez des patients Japonais, présentant un CBNPC de stade IIIB ou IV préalablement traités par ≥ 1 chimiothérapie comprenant au moins un sel de platine Critères d’inclusion principaux CBNPC avancé de stade IIIB/IV 1-2 chimiothérapies comprenant au moins 1 sel de platine PS ECOG 0-2 (n = 300) Erlotinib 150 mg/j (n = 150) PD R Stratification Sexe ; PS ; histologie ; centre Docetaxel 60 mg/m2 /3sem (n = 150) PD Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires SG, RO et toxicité Analyses selon statut EGFR Okano et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8006) 97 97

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux 301 patients ont été randomisés (E, n = 150; D, n = 151; des tumeurs wt étaient présentes chez 73 % et 60 % des patients dans les deux groupes respectivement) La toxicité de grade 3/4 principales avec E était les éruptions cutanées (13,3 % vs 0,7 % avec D) Les EI de grade 5 sont survenus chez 3 patients : 2 PID dans le bras E et 1 infection dans le bras D Conclusions principales L’erlotinib n’a pas amélioré la SSP par rapport au docetaxel en tant que traitement de 2ème ou 3ème ligne pour les CBNPC non sélectionnés selon le statut EGFR Bien que la SSP fut significativement plus longue avec le docetaxel qu’avec l’erlotinib dans les tumeurs EGFR wild-type, la différence ne s’est pas traduite par un bénéfice en SG Erlotinib Docetaxel HR (IC 95 %) Valeur de p SSP, mois EGFR non sélectionné EGFR wild type EGFR mutant 2,0 (n = 150) 1,3 (n = 109) 9,3 (n = 21) 3,2 (n = 151) 2,9 (n = 90) 7,0 (n = 30) 1,222 (0,966-1,548) 1,452 (1,090-1,939) 0,963 (0,514-1,792) 0,092 0,010 0,906 SG, mois 14,8 9,0 Non atteinte 12,2 10,1 27,8 0,909 (0,676-1,222) 0,979 (0,692-1,390) 0,425 (0,118-1,225) 0,527 0,907 0,128 Okano et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8006)

CRA8007 : une étude randomisée comparant le ganetespib, un inhibiteur de HSP90, associé au docetaxel vs docetaxel seul en traitement de 2ème ligne des ADK bronchiques (GALAXY-1) – Ramalingam SS et al Étude randomisée en ouvert Objectif : évaluer la tolérance et l’efficacité de l’inhibiteur de Hsp90 de 2ème génération, ganetespib, chez des patients présentant un ADK bronchique avancé Docetaxel 75 mg/m2 jour 1 toutes les 3 sem. + ganetespib 150 mg/m2 jours 1 et 15 toutes les 3 sem. (n = 125) PD Critères d’inclusion principaux ADK bronchique avancé 1 traitement systémique antérieur PS ECOG 0-1 (n = 252) Stratification PS ECOG 0-1, temps depuis le diagnostic, taux de LDH initial, statut tabagique Docetaxel 75 mg/m2 jour 1 toutes les 3 sem. (n = 127) PD Critère de jugement principal SSP chez les patients avec un taux de LDH élevée ou une tumeur KRAS+ Critères de jugement secondaires SG et SSP chez tous les patients ADK RO, TCM, qualité de vie Ramalingam et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA8007) 99 99

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux 255 patients ont été inclus dans l’étude (G+D, n = 125 ; G, n = 127; âge médian 60 ans ; ~ 60 % d’hommes ; ~ 40 % PS 0) Les patients avaient été diagnostiqués plus de 6 mois auparavant dans 87 et 89 des cas pour les groupes G+D et D respectivement G + D D HR (IC 95 %) Valeur de p Population totale SSP (mois) SG (mois) 4,5 9,8 3,2 7,4 0,84 (0,65-1,07) 0,82 (0,62-1,09) 0,038 0,082 Maladie > 6 mois 5,4 10,7 3,4 6,4 0,61 (0,45-0,83) 0,61 (0,43-0,87) 0,0041 0,0093 Un bénéfice en SSP a été observé chez les patients traités avec l’association G+D par rapport au D Le bénéfice de survie étaient plus important chez les patients inclus plus de 6 mois après le diagnostic de CBNPC avancé Conclusions principales Le ganetespib associé au docetaxel a amélioré la SSP et la SG par rapport au docetaxel seul L’association était bien tolérée avec un profil de toxicité acceptable Une étude de phase 3 chez des patients présentant une maladie évoluant depuis > 6 mois est en cours (GALAXY-2) Ramalingam et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA8007)

CBPC / MPM

7507 : résultats d’un essai de phase III comparant les doublets amrubicine/cisplatine et étoposide/cisplatine en tant que traitement de 1ère ligne du CBPC diffus – Sun Y et al Étude de phase III Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association amrubicine/cisplatine versus étoposide/cisplatine chez des patients présentant un CBPC diffus Amrubicine 40 mg/m2 J1-3 + cisplatine 60 mg/m2 J1 (n = 149) PD Critères d’inclusion principaux CBPC diffus Pas de traitement antérieur PS ECOG 0-1 (n = 300) R Étoposide 100 mg/m2 J1-3 + cisplatine 60 mg/m2 J1 (n = 150) PD Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires SSP, RO Toxicité Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507) 102 102

Principaux résultats d’efficacité : SG et SSP 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 40 10 20 30 Mois AP 149 150 EP 138 137 96 77 47 38 28 12 9 7 5 3 1 Hazard Ratio : 0,806 (IC 95 % : 0,633, 1,025) p = 0,0787 Médiane (AP) : 11,79 mois (IC 95 % : 11,01, 12,62) Médiane (EP) : 10,28 mois (IC 95 % : 9,23, 11,96) +Censuré GROUPE AP EP Survie globale Probabilité de survie 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 40 10 20 30 Mois AP 134 140 EP 174 72 16 8 11 7 6 5 3 2 1 Hazard Ratio : 0,877 (IC 95 % : 0,664, 1,158) p = 0,3548 Médiane (AP) : 6,83 mois (IC 95 % : 6,11, 7,39) Médiane (EP) : 5,72 mois (IC 95 % : 5,06, 6,93) +Censuré GROUPE AP EP Survie sans progression Probabilité de survie HR estimé à l’aide de 3 covariables : traitement (AP vs EP), PS initial et sexe (homme vs femme) Résultats principaux La SG (critère de jugement principal) était de 11,79 et 10,28 mois pour le s bras AP et EP respectivement (p = 0,0787) La SSP était de 6,83 et 5,72 mois pour les bras AP et EP respectivement (p = 0,355) Le taux de RO était de 69.8 % pour le bras AP et 53.3 % pour le bras EP Toxicités principales: pancytopénie 23.5 % vs 21.3 %, neutropénie 54.4 % vs 44 % Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507)

Conclusions L’association amrubicine+cisplatine n’est pas inférieure au doublet etoposide+cisplatine dans le CBPC diffus L’association amrubicine+cisplatine représente une nouvelle option thérapeutique en tant que traitement de 1ère ligne chez les patients présentant un CBPC diffus dans une population asiatique Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507)

7506: Chimiothérapie avec ou sans maintenance par le sunitinib dans les CBPC diffus: Phase II randomisée contrôlée vs placebo, CALGB 30504 (ALLIANCE) – Ready N et al Objectif Evaluer le bénéfice en survie obtenu par un traitement de maintenance par sunitinib après chimiothérapie chez des patients atteints de CBPC non préalablement traités et qui n’ont pas progréssé après 4-6 cycles de chimiothérapie Schéma Phase II, Patients atteints de CBPC qui ne progressent pas après 4-6 cycles de CT (cisplatine 80 mg/m2 ou carboplatine AUC5 J1 plus etoposide 100 mg/m2 J1-3 3qw). Randomisation pour le traitement de maintenance par le sunitinib 150 mg/j puis 37,5 mg/j ou placebo jusqu’à progression Critère de jugement principal: SSP Principaux résulats 144 patients ont été inclus; 138 patients ont reçu une chimiothérapie; 95 patients ont été randomisés en maintenance; 85 ont effectivement reçu un traitement de maintenance (44 sunitinib, 41 placebo) SSP en maintenance: 2,3 mois pour le bras placebo vs 3,8 mois pour le sunitinib (HR = 1.53; IC 90 % : 1,03-2,27; p = 0,037) SG: 6,9 mois avec le placebo vs 9,0 mois pour le sunitinib (HR = 1,17; IC 90 % : 0,77-1,78; p = 0,27) Les toxicités de grade 3/4 observées (≥5 %) avec le sunitinib incluent: fatigue, neutropénie, leucopénie, thrombopénie et hyponatrémie Conclusions principales Le critère de jugement principal à été atteint avec une SSP augmentée dans le bras chimiothérapie suivi de sunitinib vs placebo. La maintenance par le sunitinib en tratitement du CBPC étendu est faisable et bien tolérée Malgré un crossover de 40 %, la SG tend à s’améliorer avec une maintenance par sunitinib Une autre étude avec le sunitinib suivant une chemiothérapie en traitement du CBPC étendu se justifie Ready et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7506)

Tumeurs rares

Etude multicentrique de phase III en ouvert 8037 : Chimiothérapie associant irinotécan et cisplatine (IP) pour les tumeurs bronchiques neuroendocrines à grandes cellules (large-cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC) de stade avancé: une étude multicentrique de phase III – Niho S et al Etude multicentrique de phase III en ouvert Objectif : évaluer le taux de réponse chez des patients présentant une tumeur bronchique neuroendocrine à grandes cellules (LCNEC) traitée par l’association irinotécan + cisplatine Critères d’inclusion principaux Chimio-naïf LCNEC stade IIIB/IV Âge : de 20 à 75 ans PS ECOG 0 -1 (n = 44) Jusqu’à 4 cycles Irinotécan 60 mg/m2 (jours 1, 8, 15) + cisplatine 60 mg/m2 (toutes les 4 sem.) PD Critère de jugement principal Taux de réponse Critères de jugement secondaires Toxicité SG, SSP Niho et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8037) 107 107

Résultats principaux et conclusions Population globale (n = 44) Relecture histologique centralisée (n = 40) LCNEC (n = 30) CBPC (n = 10) Types de réponse No. % RC RP 24 55 14 47 8 80 RC + RP IC 95 % 38,8-69,6 28,3-65,7 44,4-97,5 SSP médiane (mois) (IC 95 %) 5,9 (5,5-6,3) 5,8 (3,8-7,8) 6,2 (5,2-7,2) SG médiane (mois) 15,1 (11,2-19,0) 12,6 (9,3-16,0) 17,3 (11,2-23,3) Résultats principaux 44 patients ont été inclus (âge médian 62,5 ans ; 48 % avec un PS à 0 ; 52 % avec un PS à 1 ; 80 % d’hommes ; 11 % de stade IIIB ; 64 % de stade IV) Critère de jugement principal : RO de 55 % (IC 95 % 38,8-69,6) pour l’ensemble de la population et 47 % pour le sous-groupe LCNEC. Critères de jugement secondaires: SSP médiane de 5,9 mois et SG médiane de 15,1 mois pour l’ensemble de la population et de 5,8 et 12,6 mois pour le sous-groupe LCNEC Conclusions principales La chimiothérapie associant irinotécan et cisplatine était efficace et bien tolérée chez les patients présentant un LCNEC avancé selon le critère de jugement principal Le taux de réponse et la survie chez les patients présentant un LCNEC étaient inferieurs à ceux des patients atteints d’un CBPC Niho et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8037)

ASCO 2013 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA En partenariat avec l’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA ASCO 2013 Avec le support institutionnel de Lilly. Lilly n’a pas influencé le contenu de cette publication