Prévention, Traitement Antirétroviral et TASP (Treatment as Prevention) A.SIMON Hôpital Pitié Salpêtrière

Traitement

Traitements ARV disponibles en 2013 Analogues Nucléosidiques de la RT (INRT) AZT Rétrovir® Combivir® 3TC Epivir® Abacavir Ziagen ® DDI Videx® AZT/3TC/ABC Trizivir® Ténofovir FTC Viread® TNF/FTC/EFV Atripla® TNF/FTC/RPV Eviplera® TNF/FTC/ELV/cob Stribild ® Inhibiteurs Protéase (IP) Lopinavir(+rito) Kaletra® Atazanavir Reyataz® Tipranavir Aptivus® Darunavir Prezista® kivexa ® Truvada® Inhibiteurs Nonnucléosidiques de la RT (INNRT) Névirapine Viramune® Efavirenz Sustiva® Etravirine Intelence® Rilpivirine Eduran Inhibiteurs d’entrée T20 Fuzeon ® Anti CCR5 Maraviroc Celsentri ® Inhibiteurs d’intégrase Raltegravir Isentress ® Elvitegravir Stribild ® Dolutegravir Tivicay® Boosteurs Ritonavir Norvir ® Quad cobicistat

Bilan de suivi

Le dépistage des troubles dépressifs peut reposer sur des outils simples, qui en quelques modules brefs, peuvent aider au diagnostic en particulier de trouble dépressif majeur, anxieux et permettre d’évaluer le risque suicidaire. Le questionnaire PHQ9 comporte ainsi une dizaine d’items à compléter par le clinicien avec le patient et l’autoquestionnaire de l’échelle CES-D (score seuil de diagnostic de dépression de 17 pour les femmes et 23 pour les hommes par exemple) peut être renseigné par la personne seule.

Prévention

Plan national de lutte contre le VIH/SIDA et les IST 2010-2014 une action en direction de l’ensemble de la population afin de lutter contre la diffusion de l’épidémie. En effet, traiter, c’est d’abord dépister. Il faut dorénavant banaliser le dépistage en direction de la population générale, pour que chacun prenne conscience qu’il peut être concerné : proposer un test de dépistage à la population générale de 15 à 70 ans indépendamment d’une notion d’exposition à un risque de contamination par le VIH à l’occasion d’un recours aux soins notamment chez les médecins généralistes pour Une prise en charge individuelle plus précoce Une diminution du taux de transmission chez les personnes traitées

Le constat 30000 personnes ignorent leur infection à VIH et sont à l’origine de plus de 2/3 des nouvelles contaminations Le traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission La prévention combinée en population associe les méthodes de prévention comportementale, l’élargissement des indications traditionnelles du dépistage (dépistage large dans la population générale, ciblé et répété dans les populations à risque, dépistage communautaire, tests rapides) et le traitement antirétroviral dans un but de réduction de la transmission du VIH

en France

Nombres et pourcentages estimés de personnes vivant avec le VIH dans les différentes étapes de la prise en charge du VIH aux Etats Unis 100% 80% 62% 41% 36% 28% > Cascade de soins VIH aux États-Unis (Source: MMWR 2011 N°60)

Opportunités manquées de dépistage enquête ANRS 2010 32% des patients diagnostiqués à un stade avancé de l’infection VIH - 32% des patients n’ont jamais réalisé de dépistage du VIH - 89% consultent annuellement un médecin généraliste Parmi les patients appartenant à un groupe à risque de VIH (HSH) - 48% ne mentionnent pas le risque à une structure de soins - 55% de ceux qui ont mentionné être HSH ont une opportunité manquée de dépistage du VIH (test non proposé par le soignant) Parmi les patients qui ont consulté pour un symptôme pouvant être relié au VIH - 82% ont une opportunité manquée de dépistage du VIH

Temps depuis l'inclusion dans la FHDH (mois) 16 Impact du retard de l'accès aux soins (au stade de sida ou avec CD4 < 350/mm3) sur le risque de décès (France, 2003-2009) Survie à 4 ans selon le stade de la maladie VIH à l'inclusion dans la cohorte 50 60 70 80 90 100 6 12 18 24 30 36 42 48 19 911 16 943 15 231 11 940 8 876 6 183 Temps depuis l'inclusion dans la FHDH (mois) Sida CD4 200-350 CD4 < 200 CD4 > 350 1,2 % 2,4 % 3,9 % 12,7 % Patients à risque Montlahuc C, EACS 2011, Abs. PS8/6

Un nouvel outil pour le dépistage

Rapport d’experts - La prévention reste de la responsabilité de chacun quel que soit sa situation vis-à-vis du VIH - L’outil de référence reste le préservatif - La prévention doit aujourd’hui être pensée comme l’association - de méthodes de prévention comportementales (préservatifs, stratégies de choix des partenaires et des pratiques sexuelles), - de stratégies de dépistage et du traitement antirétroviral (des personnes séropositives, pré et post exposition). Elle doit être envisagée de manière globale non seulement vis à vis du VIH mais aussi des autres IST - La prévention auprès des personnes séropositives ne se limite pas aux seules questions de transmission ; elle doit être envisagée dans une approche de santé sexuelle

Les traitements de la prévention Traitement préventif de la transmission maternofoetale Pre Exposure Prophylaxis (PrEP) : traitement pré-exposition Post Exposition Prophylaxis (PEP): traitement post-exposition Treatment AS Prevention (TASP): traitement comme prévention

Traitement préventif de la transmission maternofoetale • Chez une femme vivant avec le VIH, la grossesse doit être considérée à risque nécessitant une prise en charge multidisciplinaire. • Un traitement antirétroviral est toujours indiqué pour prévenir la transmission mère-enfant du VIH (TME) par un contrôle précoce de la charge virale maternelle, qui doit être indétectable avant et pendant l’accouchement. Le risque de TME du VIH-1 est d’autant plus faible que la charge virale maternelle est basse (0,3 % lorsque la charge virale maternelle à l’accouchement est inférieure à 50 copies/mL) d’autant que la durée du traitement est longue, et ce indépendamment des antirétroviraux utilisés. • La césarienne programmée et la perfusion de zidovudine à l’accouchement sont des moyens de prévention de la TME dont l’efficacité est prouvée lorsque la femme enceinte n’a pas reçu d’antirétroviraux ou lorsque sa charge virale plasmatique reste élevée ; il apparaît prudent de recommander la mise en œuvre de ces mesures dès lors que la charge virale dépasse 400 copies/mL. • Le risque de malformations chez les enfants exposés aux antirétroviraux n’est pas globalement augmenté ; cependant, les données récentes confirment que la prise d’efavirenz au premier trimestre est associée à une augmentation du risque de malformations du système nerveux et la prise de zidovudine à des cardiopathies. • Le risque que représente pour l’enfant l’exposition aux antirétroviraux reste une préoccupation, y Compris pour les molécules les plus largement et anciennement prescrites. Une pharmacovigilance particulière (telle qu’elle est réalisée dans la cohorte nationale EPF) est recommandée pour les molécules récentes pour lesquelles il n’existe pas ou peu de données (ténofovir, darunavir, raltégravir et autres INI, maraviroc, étravirine, rilpivirine).

La PrEP Principe de la prophylaxie préxposition proposer à des personnes noninfectées par le VIH d’utiliser des traitements antiréroviraux pour se protéger du risque de contracter le VIH. Repose sur la capacité des traitements antiréroviraux à bloquer les mécanismes infectieux. Ce type de prophylaxie existe déjà pour certaines maladies infectieuses et parasitaires comme la tuberculose ou le paludisme. Sur la base de plusieurs études soulignant l’efficacité d’un traitement oral, la Food and Drug Administration a donné une extension d’autorisation de mise sur le marché à l’association ténofovir-emtricitabine dans cette indication en juillet 2012.

La PreP - Rôle crucial de l’observance pour l’efficacité de la PrEP - Les personnes éligibles à une PrEP sont celles qui sont fortement exposées au risque de transmission par leur vie sexuelle et qui n’arrivent pas à faire usage des moyens de prévention classique - Un des avantages de la PrEP est donc de renforcer le dépistage chez des personnes à haut risque - La nécessité avant toute prescription de faire un dépistage de l’infection par le VIH, et des autres IST -10 à 20 % des personnes ayant souhaité participer aux essais évaluant la PrEP ont découvert leur séropositivité lors de la visite de dépistage Besoin d’une phase pilote expérimentale études

Les principaux essais de PrEP Essai « iPrEX » : ténofovir-emtricitabine contre placebo par voie orale chez des HSH à fort risque d’acquisition du VIH Etats-Unis, Equateur, Afrique du Sud et Thailande, réduction globale de l’incidence de 44 % (IC : 15-63). d’autant plus importante que les sujets déclaraient être observants (70 % de réduction) ou que les dosages d’antiretroviraux étaient détectables (92 % (IC : 40-99) de réduction). Essai Partners-Prep ténofovir ou ténofovir-emtricitabine contre placebo par voie orale chez des personnes hétérosexuelles vivant avec une PVVIH, Kenya et Ouganda, réduction globale de l’incidence de 67 % (IC : 44-81) à 75 % (IC : 55-81) selon les antirétrroviraux utilisés (différence entre les deux bras ARV non significative) d’autant plus importante que les sujets étaient observants (86 % (IC : 57-95) ・90 % (IC : 56-98) de réduction). Essai a été arrêté en raison des effets favorables réassignant les personnes sous placebo à l’un des deux bras d’antir騁roviraux.

Les principaux essais de PrEP Essai TDF2 association ténofovir-emtricitabine contre placebo par voie orale chez des femmes et des hommes hétérosexuels séronégatifs Botswana réduction globale de l’incidence de 62 % (IC : 21-83). d’autant plus importante que les sujets étaient observants (78 % (IC : 4-94) de réduction). Essai Caprisa ténofovir d’utilisation contre placebo par voie vaginale chez des femmes hétérosexuelles séronégatives en population à très forte prévalence Afrique du Sud réduction globale de l’incidence de 39 % (IC : 6-60). d’autant plus importante que les sujets étaient observants (54 % (IC : 4-80) de réduction).

Les principaux essais de PrEP Essai FEM-PrEntreP ténofovir-emtricitabine contre placebo de par voie orale chez des femmes hétérosexuelles séronégatives en population à très forte prévalence Kenya, Afrique du Sud et Tanzanie interrompu en raison de l’absence d’efficacité de cette PrEP sur le taux d’incidence. Essai Voice contre placecebo i) de t駭ofovir par voie vaginale, ii) de ténofovir par voie orale ou iii) d’une association ténofovir-emtricitabine par voie orale chez des femmes héterosexuelles séronégatives en population à très forte prévalence Ouganda, Afrique du Sud et Zimbabwe interrorompu en raison de l’absence d’efficacitéde ces PrEP sur le taux d’incidence. Essai Bangkok Tenofovir Study utilisation quotidienne du ténofovir par voie orale chez des usagers de drogues injectables en Thailande réduction globale de l’incidence de 49 % (IC : 10-72). d’autant plus forte que les personnes étaient observantes, à 74 % (IC : 17-94) quand les participants avaient du ténofovir détectable dans le sang.

La PEP prévention des AES Accident d’exposition au sang professionnels de santé en milieu de soins et laboratoires contact avec du sang ou un liquide biologique contaminé, lors d ’une piqûre, une coupure ou par contact sur une plaie, ou une muqueuse. => risque de transmission des virus VIH, VHC et VHB Relations sexuelles non protégées contact des muqueuses buccales, génitales ou rectales avec des sécrétions sexuelles ou du sang contenant du virus => risque de transmission des virus VIH, VHB Toxicomanie : partage de seringue Ces accidents exposent à un risque de transmission du VIH, mais aussi à des virus des hépatites B et C, et à d’autres infections sexuellement transmissibles (syphilis, infections par gonocoque, chlamydia trachomatis).

Risques de transmission après exposition sanguine VIH : exposition per-cutanée : 0,32% contact muqueux : 0,04% VHB : exposition per-cutanée : 30% contact muqueux : non quantifié mais probablement élevé VHC : exposition per-cutanée : 3% contact muqueux : non quantifié mais plausible Facteurs de gravité : blessure profonde, aiguille creuse de gros calibre, prélèvement veineux ou artériel, charge virale élevée

AES : Conduite à tenir 1. Soins immédiats : nettoyage de la plaie (eau et savon), rinçage, séchage et antisepsie (au moins 5 minutes) avec Dakin ou javel diluée, ou à défaut alcool à 70°, polyvidone iodée muqueuse : rinçage abondant immédiat au sérum physiologique ou à l ’eau 2. Évaluation du risque de transmission du VIH dépistage du patient « source » avec son accord Discuter l’intérêt d ’une prophylaxie antirétrovirale médecin senior des urgences ou médecin référent circulaire DGS/DHOS/DRT/DSS n° 03/165 du 02 avril 2003 surveillance biologique sérologique Le dispositif de prise en charge des accidents d’exposition au VIH, sexuels ou sanguins, Dr C. Jacomet 10/2005

Le traitement Le traitement postexposition est indiqué pour réduire le risque d’infection par le VIH après un risque élevé au plus vite, si possible dans les 4 h et avant 48 h après le risque, poursuivi quatre semaines Pour faciliter l’accès au traitement postexposition, il est souhaitable : – de renforcer sa promotion auprès des populations fortement exposées au risque de transmission ; – d’offrir la possibilité de prescription aux médecins des CDAG et CIDDIST

Les principaux essais Étude cas-témoin publiée en 1997 AZT réduit le risque de transmission du virus VIH de 79% Étude chez l’animal (singe) => la prophylaxie est efficace si : traitement précoce : idéalement dans les 4 heures (48 heures max.) traitement prolongé : 1 mois Le dispositif de prise en charge des accidents d’exposition au VIH, sexuels ou sanguins, Dr C. Jacomet 10/2005

Evaluation de la tolérance de TDF + AZT/3TC en PEP chez l’homme Étude française multicentrique dans 7 hopitaux sur 12 mois en 2002 197 personnes ont reçu l’association AZT/3TC+TDF (30 perdus de vue) 61 professionnels de santé, 115 pour exposition sexuelle à risque, et 23 pour autres raisons Statut sérologique des personnes sources déterminé dans 47% des cas : VIH+ chez 23 patients sources . Tolérance évaluée chez 167 patients : 32 arrêts de traitement pour source testée VIH- ou pour blessure jugée à faible risque. 24 (12%) arrêts de traitement pour intolérance (pour une durée moyenne de traitement de 10,5 jours) 111 (56%) des patients ont poursuivi le traitement 28 jours avec au moins un EI chez 47% de ces patients (n=52) 80 patients au total avec EI : Nausée (87,5%), Asthénie (80%), diarrhée (37,5%), et/ou intolérance cutanée (rash) (6%) Aucune séroconversion VIH pendant la durée de l’étude Tolerabilityt of Post-exposure Prophylaxis of IHV Infection with the Combination of Zidovudine/Lamivudine + Tenofovir, Valle et al. WAIDS 2004

% de patients ayant modifié ou arrêté le traitement pour EI Evaluation de la tolérance et de l’observance de TDF + 3TC en PEP chez l’homme en prophylaxie post contact sexuel à risque Résultats :46 patients sur 28 jours % de patients ayant complété le traitement prescrit % de patients ayant modifié ou arrêté le traitement pour EI *p<0,05; **p<0,01 Profil de tolérance favorable de TDF+3TC Taux de suivi du traitement significativement supérieur avec TDF+3TC par rapport à AZT/3TC Enhanced tolerability and adherence using Tenofovir DF/3TC for non-occupational post-exposure prophylaxis (NPEP) KH Mayer WAIDS 2004

En résumé : Utilisation de Truvada Recommandée parmi les options à préférer par les Recommandations Activité antirétrovirale En PEP chez le singe Dans des études chez l’homme Profil de tolérance favorable de TDF démontré dans les études de PEP chez l’homme Profil de tolérance de Truvada significativement supérieur à CBV (étude 934) Associations de 2 produits en 1cp / jour avec les plus longues ½ vies plasmatiques et intracellulaires Associé au lopinavir

Le traitement, un outil novateur de la lutte contre l’épidémie d’infection par le VIH concept du rôle préventif des traitements antirétroviraux, « Treatment as Prevention » (« TasP »),

TASP Le traitement des personnes atteintes (TasP) - Intérêt collectif : agir sur la dynamique de l’épidémie, réduire les transmissions - dépistage (épidémie cachée) - entrée plus tôt dans le soin (y compris à la demande des personnes pour des raisons préventives), agir sur l’observance - Du point de vue individuel, il s’agit de construire le discours - sur l’efficacité - sur son utilisation en complément des autres méthodes de prévention - les méthodes de prévention ne sont pas exclusives les unes des autres mais complémentaires

Exemples d’outils de RDRs… réduction du risque références Circoncision - 60 % 3 études (Afrique) Préservatif - 80 % [35,4%-94,2%] Cochrane 2001 Weller & Davis-Beaty Charge virale (Haart) >> TasP - 92 % S. Attia et al Aids 2009

8 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Evaluation de la charge virale communautaire (CVC) et des nouveaux cas d’infection CVC moyenne, c/ml (p = 0,028) Nouveaux cas d’infection VIH 1 200 1 000 800 600 400 200 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 2004 2005 2006 2007 2008 798 642 523 518 434 Evolution de la CVC moyenne et du nombre de nouvelles infections, 2004-2008 CVC : somme des charges virales les plus récentes pour l’ensemble d’une communauté : dans cette étude, 15 512 patients suivis à San Francisco La CVC moyenne correspond à la CVC divisée par le nombre de personnes avec une mesure de la CV. La CVC pourrait être un bon indicateur de santé publique. La diminution de la CVC moyenne à San Francisco est en rapport avec un dépistage accru et un accès optimisé au traitement. La CVC moyenne est inversement corrélée au pourcentage de patients avec une charge virale indétectable et varie en fonction des groupes de transmission (transsexuels > homosexuels masculins > femmes). Diminution significative de la CVC et du nombre de nouveaux cas d’infection VIH sur la période 2004-2008 Das-Douglas M, CROI 2010, Abs. 33 60

Pas de transmission si CV « indétectable » 15,127 personnes VIH + ; 415 couples séro-discordants hétero VIH-1 – 30 mois ; 21.7% transmission VIH Tous Homme-Femme Femme-Homme Pas de transmission si CV « indétectable » Risque de transmission en fonction de la charge virale 62

Critère de jugement principal "transmission" 176 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (1) Couples sérodifférents stables, en bonne santé sexuellement actifs, CD4 350-550/mm3 Critère de jugement principal "transmission" Nombre de transmissions "intracouple" Critère de jugement principal clinique Evénements cliniques OMS de stade 4, tuberculose pulmonaire, infection bactérienne grave et/ou décès Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé (CD4 < 250/mm3) Randomisation La transmission "intracouple" est définie par la contamination du membre séronégatif par le virus de son conjoint (vérification par séquençage de l'identité des souches). Dans le bras "traitement différé", l'introduction du traitement était prévue immédiatement après le franchissement du seuil de 250 CD4/mm3. C'est un critère composite combinant le critère transmission et le critère clinique qui a servi de base à la décision du comité indépendant de surveillance de l'essai. Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102

177 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (2) 10 838 individus screenés Principales raison d'exclusion : 3 058 VIH+ mais CD4 hors limites 2 565 VIH- mais conjoint VIH+ inéligible 308 couples séroconcordants 155 inéligibles du fait de leur vie sexuelle Etats-Unis Amériques 278 Thailande Inde Kenya 1 763 couples (3 526 individus) randomisés Dans cette étude, il y avait autant d'hommes que de femmes infectés par le VIH. La distribution des sexes était également équilibrées dans les 2 bras de randomisation. Malawi Brésil Asie 531 Zimbabwe Botswana Afrique du Sud Afrique 954 ARV immédiat 886 couples ARV différé 877 couples Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102 64

Critère principal transmission 178 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (3) Critère principal transmission 28/04/2011 : le comité de surveillance recommande la diffusion immédiate des résultats Nombre total de transmission de VIH-1 : 39 Transmissions intracouple : 28 Autres transmissions : 11 18/28 (64 %) transmissions proviennent de participants ayant des CD4 > 350/mm3 23/28 (82 %) transmissions ont été enregistrées en Afrique sub-saharienne 18/28 (64 %) transmissions ont eu lieu dans le sens homme-femme ARV immédiat 1 ARV différé 27 HR : 0,04 ; IC 95 % : 0,01 - 0,27 ; p < 0,001 Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102

183 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (8) Médiane des CD4/mm3 au moment de l'événement clinique ARV immédiat ARV différé n CD4 Total (n = 129) 53 506 (409 - 625) 76 340 (283 – 418) Tuberculose 17 518 33 316 Infection bactérienne grave 16 551 11 337 Décès 10 476 13 372 Herpès chronique 3 753 7 413 Pneumonie bactérienne (récidivante) 2 445 220 Candidose oesophagienne 301 256 Cancer du col de l'utérus - Maladie de Kaposi 1 459 364 Cachexie 366 Autre 488 217 Grinsztejn B, IAS 2011, Abs. MOAX0105

Essai HPTN 052 : les enseignements clés 184 Essai HPTN 052 : les enseignements clés Un traitement ARV entrepris précocement chez un sujet infecté par le VIH permet de réduire de 96 % le risque de transmission du VIH à son conjoint séronégatif Le traitement précoce confère également un bénéfice individuel aux sujets traités Diminution de l'incidence des événements cliniques graves Diminution de l'incidence des événements cliniques liés au VIH Meilleure restauration immunitaire Les résultats de cet essai de preuve de concept Donnent des arguments en faveur de l'utilisation des ARV comme stratégie de santé publique pour contenir l'épidémie de VIH/sida Donnent des informations pertinentes pour la prise en charge de couples sérodifférents Pourront aider à construire et piloter les essais de stratégies de type "Treatment as Prevention" et "Test and Treat" Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0101-Summary 67

Conclusion – le préservatif reste l’outil de base dans toutes les relations avec des nouveaux partenaires et dans un couple constitué ce d’autant qu’il est également efficace pour la prévention des IST et des grossesses ; – une charge virale indétectable (au seuil de détectabilité de 50 copies des techniques actuellement utilisées en routine) assortie d’une observance parfaite du traitement réduit nettement le risque de transmission du VIH, mais que ceci n’est pas à ce jour pour les HSH. Si la charge virale dans les compartiments sexuels est très fortement corrélée à la charge virale mesurée dans le plasma, elle peut varier en restant à des niveaux faibles selon des facteurs divers (observance, IST, inflammation). Toute remontée de la charge virale doit amener à informer sur le risque de transmission et donc sur l’utilisation systématique du préservatif s’il a été interrompu ; – le traitement ne protège pas des infections sexuellement transmissibles, ni d’une infection par le VHC dont la guérison est incertaine, le traitement complexe et très contraignant. S’agissant des personnes séronégatives ayant pour partenaires sexuels des PVVIH, le TasP représente pour elles une diminution du risque d’acquisition du VIH, mais comme les PVVIH, elles doivent être informées de l’efficacité du traitement et de ses limites en soulignant les incertitudes et en recommandant l’utilisation simultanée des autres moyens préventifs. La responsabilité de la prévention de la transmission du VIH ne peut reposer sur les seules PVVIH cela doit forcément être une responsabilité partagée.