UNIVERSITE D’ALGER DEPARTEMENT DE MEDECINE CENTRE MAHERZI COURS DE BIOCHIMIE (2eme annee Medecine) LES HORMONES STEROIDES 3 Dr RAAF (nraaf@yahoo.fr) AVRIL 2010 1

3eme partie : stéroïdes en situations physiologiques et pathologiques

Stéroïdes et situations physiologiques ( chronologiquement ) Puberté Grossesse ( voir cours stéroïdes 2) Parturition Lactation Contraception Ménopause / Andropause

LA PUBERTE

La puberté : (du latin pubescere, se couvrir de poils)

Quelques définitions : Adrénarche lat. ad- "près de", et ren "rein", et du gr. arkhê "commencement" Modification sélective des sécrétions cortico-surrénaliennes, qui se produit plusieurs années avant l’initiation de la puberté gonadique (Gonadarche) augmentation marquée et progressive de la production des androgènes . Thélarche thêlê "mamelon«  Le début du développement mammaire. constitue le premier signe clinique du début pubertaire. L’ebauche de la glde mammaire apparait a la 8eme semaine in utero Pubarche lat. pubes "poil pubien", L’apparition de la pilosité pubienne. Ménarche gr. mên "mois", Apparition des premières règles. Evénement tardif de la puberté

L’ébauche de glande mammaire apparaît in utéro à 8 semaines. la thélarche est lié à l’augmentation progressive de l’estradiol et de l’IGF1 C’est le premier signe pubertaire qui débute vers 10,5 ou 11 ans.

Changements hormonaux pubertaires Chez la fille la production des androgènes surrénaliens commence avant le début de la puberté la sécrétion de (DHEA) et de (SDHEA) augmente à partir de l’âge de 6 à7 ans Chez le garçon Chez les garçons, la DHEA et la SDHEA augmentent dès l'âge de 8- 9 ans, suivi par une augmentation de la testostérone a l’age de 13 ans. L’adrénarche précède la puberté gonadique.

PARTURITION : accouchement Parturition, is initiated by prostaglandins (PGF2 alpha ) Toward the end of pregnancy estrogen again increases, and P4 decrease ( chute du rapport P4 /E2) Ovarian Oxytocin occurs too Estrogen in late pregnancy: Stimulates production of oxytocin receptors in myometrium. Produces receptors for prostaglandins

Lactation

Lactogenesis (Milk Synthesis) • Progesterone (P4) retards milk synthesis How ? Blocks (cortisol) receptors blocks PRL receptors

Lactogenesis (Milk Synthesis) cortisol: Stimulate lactogenesis (si adrenalectomie pas de lactogenese) NB : l’allaitement est un contraceptif naturel

(Mammary Growth and Development) Mammogenesis (Mammary Growth and Development) • Placental E2 + luteal P4 = – duct development – lobulo-alveolar development – suppression of milk synthesis (P4 ) Action of cortisol + PRL: – increase PRL receptor synthesis

Contraception orale principalement deux types : Contraceptifs oraux combinés qui contiennent des oestroeprogestatifs synthétiques 2. Contraceptifs oraux ne contenant qu’un progestatif mode d’action : • Ils suppriment l’ovulation • Ils favorisent l’épaississement de la glaire cervicale augmentant la difficulté pour les spermatozoïdes de se rendre jusqu’à l’ovule. Ils modifient la paroi interne de l’utérus, ce qui rend l’implantation difficile. Il s’agit d’une des méthodes contraceptives réversibles et efficaces

Dispositif Intra uterin (DIU) au progestatifs

Pillule abortive Mifepristone : Inhibiteur competitif de la progesterone et stimule les contractions uterines en provoquant des avortements ( contragestif)

La ménopause : définition Disparition définitive des menstruations (aménorrhée), secondaire à l’arrêt du fonctionnement ovarien. = épuisement folliculaire de l’ovaire C’est un phénomène physiologique qui se produit vers 51ans dans la vie de toutes les femmes

ATRESIE FOLLICULAIRE INVOLUTION DES FOLLICULES De la vie fœtale à la Ménopause In utero 6 Millions Naissance 900 000 Puberté 300 000 20 ans 100 000 45-50 ans 100

Diagnostic de ménopause Diagnostique clinique : chez la femme de 51 ans en moyenne avec une aménorrhée >3 mois (confirmation 12 mois) diagnostic biologique : il existe 2 périodes Premenopause 5 a 6 ans avant la ménopause avec insuffisance lutéale ( baisse de P4) et FSH elevee Ménopause confirmée baisse conjointe de E2 et P4 avec FSH et LH élevées

On parle de ménopause précoce lorsque les stigmates cliniques et Remarque : On parle de ménopause précoce lorsque les stigmates cliniques et biologiques de défaillance ovarienne permanente surviennent chez une femme de moins de 40 ans.

Chronologie des troubles de la ménopause

Risques à moyen long terme Osseux : ostéoporose Cardiovasculaires : IDM, AVC (accidents vasculaires cérébraux)

Risque cardiovasculaire en fonction du sexe et de l’âge   Risque CDV 60 Age

ARSENAL THERAPEUTIQUE : 1/HORMONOTHERAPIE SUBSTITUTIVE ( HTS) il s’agit de thérapeutique de remplacement on donne des oestro-progestatifs naturels

2/stéroïdes d’action sélective : LA TIBOLONE Correction des symptômes liés à la ménopause

Selective Estrogen Receptor Modulators 3/ SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators PREVENTION DE L’OSTEOPOROSE POST MENOPAUSIQUE : raloxifène

4 / Phytoestrogenes Phyto means “plant” Oestrogenes vegetaux de Structure proche des stéroides animaux Exemples : isoflavones, coumestans, lignans Found in soy products, whole grains, beans (lentilles) Veritables alicaments

5/Substitution androgénique Androgènes surrénaliens (DHEA) ( Pour améliorer la libido )

Homme Régressif Andropausé Non Traité

Le Concept de l’Andropause : Définition L’andropause est l’ensemble des modifications physiologiques et psychologiques qui accompagnent la diminution naturelle et progressive de l’energie mentale et physique associée a une baisse de l’activité sexuelle chez l’homme provoquée par la diminution de la production des androgènes

BIOLOGIQUEMENT La testosterone diminue de 1% a partir de l’age de 40 ans La DHEA diminue La GH et la MELATONINE diminuent aussi

Stéroïdes et situations pathologiques Le Dopage sportif Exploration biologique des stéroïdes Stéroïdes et cancers hormonaux dépendants

stéroïdes et dopage sportif

« Plus vite, Plus haut, Plus fort » « Citius, Altius, Fortius » Qui a instauré les fondements de l ’éthique dans le sport ? baron Pierre de Coubertin Fondateur des Jeux Olympiques modernes en 1896 « Plus vite, Plus haut, Plus fort » « Citius, Altius, Fortius »

Qu’est ce que le dopage sportif? «Le dopage est la présence d’une substance dans un prélèvement corporel d’un athlète, ou l’usage de toute substance ou méthode ayant la faculté d’accroître la performance sportive et qui, soit représente un risque inutile de nuire aux athlètes ou est contraire à l’esprit sportif» Code Mondial Antidopage 2002 Sanction: 2 ans de suspension !

Quelles sont les classes de substances interdites ? Stimulants Diurétiques Narcotiques Stéroïdes Anabolisants Hormones Peptidiques 1419 substances sur la liste de l ’AMA

Quelle sont les RAISONS que les athlètes prennent des stéroïdes ? Avant apres

Testostérone ( stéroïdes anabolisants ) Augmentation de la synthèse des protéines ; augmentation de la masse musculaires

Les Stéroïdes Anabolisants Ben Johnson Séoul 1988, Stanozolol Effets Recherchés  Masse musculaire  Capacité de récupération Testostérone Stanozolol Nandrolone Exemples Flo Jo Morte à 37 ans! Effets secondaires Cancer Problèmes cardiaques Masculinisation Acné Troubles psychiques

DOPAGE : PRINCIPAUX PRODUITS GLUCOCORTICOÏDES STEROIDES ANABOLISANTS ( testostérone ) STIMULANTS RESPIRATOIRES ( SYMPATHOMIMETIQUES ) DIURETIQUES BETA BLOQUANTS ERYTHROPOÏETINE ( EPO) AMPHETAMINES GH

EXPLORATION BIOLOGIQUE Un bilan hormonal doit toujours s’accompagner d’un bilan biochimique classique tel que Equilibre acide –base , Bilan phospho –calcique et Ionogramme (pour l’aldosterone et le cortisol) Glycémie ( cortisol) Doser également le transporteur ,les précurseurs ( P5,17OH P4 ) les hormones de l’axe hypothalamo-hypophysaire, la rénine), caryotype ( pathologies des gonades), recherche d’auto-anticorps Tenir compte de la période du cycle pour le dosage des stéroïdes sexuelles chez la femme : P4 ( 22eme j),E2 (2eme au 4eme j ), FSH et LH ( 3eme j )

EXPLORATION BIOLOGIQUE NB : Cortisolemie ( tenir compte du rythme circadien ) donc doser entre 6h et 8h du matin dosage des hormones stéroïdes ou de leurs métabolites dans le sang , dans les urines de 24 h et Salivaire ( cortisol) la plupart des Hormones Stéroïdes sont dosées par des méthodes immuno-chimiques

CANCERS HORMONO-DEPENDANTS Seins : E2 Prostate: DHT Endometre: E2 Ovaires : E2

A / breast cancer : mecanismes thérapeutiques Block receptor SERM (selective estrogen receptor modulators) Decrease ligand Aromatase inhibitors

A / breast cancer (traitement hormonal ) 1/Antioestrogenes (SERM): Block effect of oestradiol exemple : Tamoxifen

2/Antiaromatases :Reduce levels of oestradiol Inhibiteurs de type 1 ( inhibent l’enzyme irreversiblement ) exp : EXEMESTANE Inhibiteurs de type 2 : inhibent reversiblement le coenzyme(reductase) exp : ANASTROZOLE

B / Prostate Cancer Factors Increasing Risk Age Lifestyle Hormones( DHT) Race Genetics facteurs de croissance ( IGF1)

L’un des facteur de risque de la survenue du cancer de la prostate est l’influence des androgènes ( hormonodépendant ). La DHT se lie à un récepteur nucléaire spécifique pour induire la formation de protéines nécessaires pour la croissance de la prostate.

CANCER DE LA PROSTATE a - Facteurs hormonaux Le cancer de la prostate est honnonodépendant, sous la dépendance des androgènes. La DHT se lie à un récepteur nucléaire spécifique pour induire la formation de protéines nécessaires pour la croissance de la prostate. b - Facteurs raciaux Le cancer de prostate est plus fréquent dans la race noire. c - Facteurs environnementaux (alimentation,. mode de vie) Certains aliments semblent avoir un rôle protecteur (isoflavones [soja], lycopène [tomate]) alors que d’autres favoriseraient cette néoplasie (graisses d’origine animale). d - facteurs génétique Il existe une prédisposition génétique au cancer de prostate.

Traitement hormonal du cancer de la prostate ANTIANDROGENES : 1 / INHIBITEURS DE LA 5alpha REDUCTASE Exp : FINASTERIDE 2 / INHIBITEURS DE LA DHT : Ce sont les SARM (selective androgen receptor modulator ) Exp1 : FLUTAMIDE bloque les recepteurs de la DHT Exp2 : ACETATE DE CIPROTERONE : c’est un inhibiteur competitif de la DHT au niveau de son recepteur c’est progestatif de synthese utilisé egalement dans le traitement de l’acné et de l’hirsutisme (exces d’androgenes chez la femme )