Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Robert GIROT, Katia STANKOVIC, François LIONNET Centre de la Drépanocytose, Hôpital TENON, PARIS

DEFINITION La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine transmise selon le mode autosomique récessif.

Molécule d’Hémoglobine A (a2b2) Aire de contact a1b2 Aire de contact a1b1 F H E A B D C G b2 a2 b1 a1 Cavité centrale (liaison du 2,3 DPG) Dimère a2b2 Dimère a1b1

EPIDEMIOLOGIE EN 2008 10 000 patients 430 naissances

+ PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DREPANOCYTOSE Aiguës Chroniques ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CHRONIQUE + COMPLICATIONS VASO-OCCLUSIVES Aiguës Chroniques

HISTOIRE NATURELLE DE LA DREPANOCYTOSE Phases stationnaires (Steady state) Complications aiguës Crises douloureuses Infections Aggravation de l’anémie Accidents vaso-occlusifs graves (AVC, STA principalement) Complications chroniques (peau, os, œil, rein, poumon, …)

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire La mortalité dans la maladie drépanocytaire Etats-Unis – Californie 1994 Jamaïque 2001 Médiane d’espérance de vie Hommes 53 ans – Femmes 58,5 ans

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Conséquences de l’augmentation de l’espérance de vie des malades drépanocytaires La grande majorité des patients entre dans l’âge adulte L’histoire naturelle de la maladie drépanocytaire est en cours de description Les complications chroniques caractéristiques de la drépanocytose chez l’adulte constituent des aspects nouveaux de cette maladie

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire L’atteinte ostéo articulaire chronique Hanches +++, épaule A 30 ans SS = 30% SC = 50% Détection Clinique, douleur, boiterie Radiographie IRM Traitement (Ph. Hernigou. Chirurgie orthopédique et traumatologique. Hôpital Henri MONDOR) Conservateur : médical ou chirurgical forage, cimentoplastie, autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, … Curatif : prothèse totale de hanche

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Nécrose de hanche bilatérale chez un malade drépanocytaire SS de 27 ans

Age de début des différentes atteintes rénales Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire L’atteinte rénale Hyposthénurie irréversible Protéinurie Défaut d ’acidification Polyurie Insuffisance rénale terminale Carcinome médullaire 10 20 30 Age (années) Age de début des différentes atteintes rénales In: Powars DR. Natural history of sickle cell disease: the first ten years. Semin Hematol 1975;12:267-85.

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire La néphropathie drépanocytaire : épidémiologie Prévalence de la microalbuminurie chez l’enfant : 26% (1) Prévalence d’une albuminurie chez l’adulte : 68% (2) Prévalence de l’insuffisance rénale : 21% chez les adultes (3) 85% après 60 ans (4) Dharnidharka 1998 Guasch 2006 Falk 1992 Serjeant 2007

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire La néphropathie drépanocytaire : épidémiologie (2) normoalbuminuria microalbuminuria macroalbuminuria Guasch et al. 2006

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Travail en cours – J.-P. Haymann et coll - Tenon 219 patients suivis régulièrement de 18 à 61 ans Prévalence néphropathie glomérulaire : 81% Prévalence hyperfiltration : 57% Histoire naturelle Hf µalb Malb IR

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire L’atteinte cardiorespiratoire Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et drépanocytose HTAP : complication fréquente et grave de la drépanocytose Prévalence d’environ 30% dans une population adulte Nord-Américaine drépanocytaire (Gladwin NEJM 2004) avec une mortalité de 20% à 3 ans contre seulement 5% pour les patients drépanocytaires ne présentant pas d’HTAP Intérêt d’un dépistage annuel systématique recherchant une HTAP par échographie cardiaque afin de discuter l’intérêt d’éventuelles thérapeutiques

Mois depuis la première échographie Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire L’atteinte cardiorespiratoire (HTAP) Survie 1 . pas d’HTAP p < 0.001 . 7 5 Fraction Surviving HTAP . 5 1 2 3 4 5 Mois depuis la première échographie Gladwin et al. N Engl J Med. 2004;350:886.

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire L’atteinte cardiorespiratoire Conclusions Importance de l’évaluation hémodynamique pour confirmer et préciser le mécanisme de l’HTAP PHRC 2005 : Etude des caractéristiques, de la prévalence et du pronostic de l’HTAP au cours de la drépanocytose (étude ETENDARD) Cohorte prospective de 700 patients drépanocytaires (responsable G. SIMONNEAU – Antoine Béclère)

Etendard – Results ASH 2009 385 SCD patients Doppler Echocardiography TRV < 2.5 m/s or absence of TRJ 289 patients : 75% TRV = 2.1 ± 0.2 m/s TRV ≥ 2.5 m/s 96 patients : 25% TRV = 2.8 ± 0.3 m/s No PH 72 patients Right-heart catheterization: 24 confirmed PH No PH 361 / 385 patients = 94% ND: 4 patients soit 5% PH : 24 / 385 patients = 6% False positive results of echocardiography (TRJV ≥ 2.5 m/s) = 75% 18

ETENDARD STUDY: Follow-up Median follow-up: 18 months (7 to 32 months) Dead patients : 4: 4 2 pre-capillary PH and 1 post-capillary PH 1 death in the group with TRJV < 2.5 m/s (n=289) No death in the group with TRJV  2.5 m/s and mPAP< 25 mm Hg at RHC (n=72) 1 additional death in the group of excluded patients (TRJV=2.8 m.sec-1) with no RHC performed because of pregnancy) Follow-up continues until 2012

ETENDARD STUDY CONCLUSIONS This study confirms that TRJV  2.5 m/s on doppler echocardiography is frequently observed in adults with sickle cell disease (25%). PH was confirmed by RHC in only 25% of this group of patients (6% of the whole population). Although pulmonary hypertension was generally modest and associated with a high cardiac output, this complication seems to be an important prognostic factor. A multifactorial approach combining cardio-pulmonary parameters (NT-proBNP, 6’walking distance and TRJV) in addition to clinical and biological characteristics is mandatory to identify high risk patients needing specific therapies.

Représentation schématique de la classification de Goldberg Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire L’atteinte oculaire – La rétinopathie drépanocytaire Représentation schématique de la classification de Goldberg Normal Obstruction artériolaire Anastomose artério-veinulaire Décollement de rétine Hémorragie du vitré Prolifération néovasculaire

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire La rétinopathie drépanocytaire Dix fois plus fréquente chez les SC que les SS Détection Examen du fond de l’œil aux trois miroirs Angio IRM Traitement : Photocoagulation au laser-argon de la néovascularisation rétinienne Chirurgie pour les hémorragies et les décollements de la rétine

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Les ulcères cutanés 10 à 50% des malades Incidence faible avant 15 ans 1/3 inférieur de la jambe le plus souvent Caractéristiques : - douloureux - difficiles à traiter - récidivants +++ Traitement : - soins locaux+++ et repos - facteurs de croissance (GM-CSF) (Dermatology 2004;208:135-7) - greffe cutanée - anti endothéline (Bosentan) (Brit J Haematol 2008;142:991-2)

Ulcère de cheville chez un malade drépanocytaire SS de 19 ans Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Ulcère de cheville chez un malade drépanocytaire SS de 19 ans

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire La grossesse – Expérience de Tenon (1) Une grossesse à risque pour la mère et l’enfant Evénements survenus pendant la grossesse 80 grossesses, 58 patientes (39 SS, 16 SC, 3 Sbthal) Crises vaso-occlusives (65,8%) Infections (28,9%) Anémie sévère (23,7%) Pré-éclampsie (21%) Syndrome thoracique (10,5%) Transfusions (81,6%)

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire La grossesse – Expérience de Tenon (2) Terme moyen : 36,8 semaines Césarienne 57,9% Accouchement prématuré 33,3% Complications du post-partum 5 hémorragies 2 décès maternels

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire La grossesse – Expérience de Tenon (3) Devenir des enfants 1 Mort foetale in utero (MFIU) 3 décès néonataux Apgar score > 8 à 5 mn (98.6%) Poids moyen 2 657 g RCIU 15.7% <2500g 32.6% Réa 13.2% et néonat 21% 5 enfants drépanocytaires

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire L’atteinte cérébrale Deux questions principales Doit-on poursuivre indéfiniment les traitements transfusionnels mis en place pendant l’enfance pour prévenir la rechute des accidents vasculaires cérébraux ? Quelle détection pour quelle prévention des accidents vasculaires cérébraux chez l’adulte drépanocytaires ?

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Le traitement par l’hydroxyurée Un progrès important depuis 1990-1995 (S. CHARACHE NEJM 1995) A Tenon : le tiers des malades reçoit de l’hydroxyurée Les questions : Les facteurs de compliance La spermatogenèse et la fécondité chez l’homme La leucémogenèse

Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Conclusions Le nombre d’adultes drépanocytaires augmente rapidement. Il sera supérieur à celui des enfants dans les prochaines années A l’âge adulte la maladie est caractérisée par des complications chroniques avec une lourde morbidité sur le plan individuel et en terme de Santé Publique La prévalence et la nature de ces complications sont en cours de description Les traitements à leur opposer sont en cours d’évaluation