Service de Néphrologie Bibliographie du 17/01/2017 Service de Néphrologie Mathilde Lemoine

Introduction

LGM de l’adulte : diagnostic 10-25% des SN de l’adulte Clinique : Syndrome néphrotique 100% Hématurie microscopique 10-30% IRA 20-25% Histologie MO : absence de lésions glomérulaires IF : négative ou dépôts d’IgM et C3 glomérulaires ME : effacement des pédicelles

LGM de l’adulte : physiopathologie Araya et al. Pediatr Nephrol 2009 Wei et al. Nephrol Dial Transplant 2011 Clement et al. Nat Med 2011 Li et al. Plos One 2015

LGM : étiologies Pédiatrie Barisoni et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007

LGM : étiologies Cortico R Barisoni et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007

LGM : étiologies Indication des CS Barisoni et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007

LGM de l’adulte : prise en charge Corticoïdes recommandés en première intention : même taux de rémissions tardives avec ou sans corticoïdes dans les études randomisées. En effet, rémissions spontanées fréquentes mais nombreuses complication du SN d’où l’intérêt d’une rémission rapide Pas de différence entre quotidien ou en jours alternés Faible niveau de preuve, basé sur les données pédiatriques

LGM de l’adulte : prise en charge Durée minimale de 4 semaines, qui permet 50% des rémissions complètes chez l’adulte, et maximale de 16 semaines permettant 80% des rémissions complètes La cortico résistance qui concerne 10 à 20% des adultes est alors définie par l’échec du traitement à 16 semaines Après rémission la décroissance est lente sur 6 mois

LGM de l’adulte : prise en charge 50 à 75% des adultes rechutent et près d’un tiers sont rechuteurs fréquents ou cortico-dépendants mais nous n’en parlerons pas ici puisque l’article s’intéresse au traitement de première ligne des LGM

LGM de l’adulte : prise en charge

LGM et Tacrolimus Hogan 2013 : peu de données sur TAC en première intention ; TAC si cortico R ou cortico D : efficace Li 2015 : modèles murins Hogan et al. JASN 2013 Rationnel : effet sur la protéinurie résultant de la stabilisation du cytosquelette d’actine ou de la réduction de l’antiopoïétine-like 4 dans les podocytes. Li et al. Plos One 2015

Méthodes

Etude de non infériorité, prospective, ouverte, multicentrique, randomisée et contrôlée Septembre 2011 Mai 2013 Critères d’exclusion LGM secondaires IRA VHB / VHC Diabète Atcd ulcère ou pancréatite Déficit immunitaire Atcd ttt IS Critères d’inclusion Age : 18 à 65 ans Diagnostic histologique de LGM Syndrome néphrotique de novo Créatininémie < 133µmol/L Diurèse > 600 ml/jour

Résistance à S12 : Changement de bras Durée 36 semaines Décroissance 5mg/semaine  30mg 1 semaine/2 8 semaines Prednisone 1mg/kg/j (max 80mg) 6-8 semaines Décroissance progressive 12 semaines Méthylprednisolone 0,8mg/kg/j IV pendant 10 jours Résistance à S12 : Changement de bras Durée 36 semaines J1 J10 Tacrolimus (T0 2-5ng/ml) 18 semaines Tacrolimus 0,05mg/kg/j (T0 4-8ng/ml) 16-20 semaines

Définitions : Rémission complète : protéinurie < 0,3 g/24h Rémission partielle : protéinurie < 3,5g/24h mais > 0,3g/24h Résistance au traitement : protéinurie > 3,5g/24h à 12 semaines de traitement bien conduit Rechute : augmentation de la protéinurie > 3,5g/24h après une rémission complète ou partielle

Critère de jugement principal Nombre de patient présentant une rémission complète ou partielle Critères de jugement secondaires Rechute Délai avant la rémission / la rechute DFG / IRA Troubles métaboliques Effets indésirables

Résultats

Patients éligibles (n=162) Exclus (n=43) - Pas de critères d’inclusion (n=25) - Refus (n=13) - Autre (n=5) Randomisation (n=119) Allocation du traitement Groupe glucocorticoïdes (n=56) Groupe tacrolimus (n=63) Perdus de vue (n=5) Arrêt du traitement (n=3) Sortie de l’étude pour EI (n=1) Perdus de vue (n=5) Arrêt du traitement (n=4) Sortie de l’étude pour EI (n=1) Suivi Analysés (n=56) Exclus (n=0) Analysés (n=63) Exclus (n=0) Analyse 12 semaines de traitement (n=53) Etude d’efficacité 12 semaines de traitement (n=56) 24 semaines de traitement (n=47) 24 semaines de traitement (n=53)

Critère de jugement principal : le tacrolimus ne fait pas moins bien que les corticoïdes Rémission : GC : 96,2% (51/53) TAC : 98,3% (55/56) Rémission complète : GC : 96,2% (51/53) TAC : 92,9% (52/56) p=0,61 p=0,68 Délai avant rémission : GC : 2,7 ± 2,3 semaines TAC : 2,6 ± 2,6 semaines p=0,55

Critère de jugement principal : protéinurie et albuminémie

Rechutes Rechutes : GC : 49% (25/51) TAC : 45,5% (25/55) Délai : p=0,71 Délai : GC : 24,2 ± 15,4 semaines TAC : 23,3 ± 16,9 semaines p=0,86 Rechutes fréquentes : GC : 13,7% (7/51) TAC : 7,3% (4/55) Dépendance au traitement : GC : 9,8% (5/51) TAC : 3,6% (2/55) p=0,28 p=0,26

Fonction rénale

Syndrome métabolique Prise de poids : GC : 10,7% (6/56) TAC : 0% (0/63) p=0,01 Intolérance au glucose : GC : 10,7% (6/56) TAC : 6,4% (4/63) Dyslipidémie : GC : 19,6% (11/56) TAC : 4,8% (3/63)

Discussion

LGM : réponse au traitement Rémission : GC : 96,2% (51/53) TAC : 98,3% (55/56) Délai : GC : 2,7 ± 2,3 semaines TAC : 2,6 ± 2,6 semaines The ttt of MCD in adults : 80% de rémissions à 1 an sous corticoïdes Adult MCD clinic ttt : 75% de rémission IRA ou creat>133 au diag : critère de mauvais pronostic ?

LGM : rechutes Rechutes : GC : 49% (25/51) TAC : 45,5% (25/55) Comparison : 49 et 60% rechutes à deux ans Adult MCD clinic ttt : 73% de rechutes mais suivi plus long

Tacrolimus : efficacité ? CR induced by Tacro : tacrolimus (0,05 mg/kg x 2/jour) + CS (0,5mg/kg/j) vs CS seuls Tacro CS sparing agent : LGM cortico dép : TAC (T0 4-8) + CS vs CYC + CS : rémission complète plus rapide avec TAC

Tacrolimus : dose optimale ? 0,05mg/kg/j (T0 4-8ng/ml) 16-20 semaines Aucune étude n’a comparé plusieurs doses de TAC

EIs et désordres métaboliques Prise de poids : GC : 10,7% (6/56) TAC : 0% (0/63) EI : GC : 128 TAC : 81 Plus de mortalité toute cause et CV avec un BMI élevé Intolérance au glucose : GC : 10,7% (6/56) TAC : 6,4% (4/63) EI sévères : GC : 7 TAC : 2 Dyslipidémie : GC : 19,6% (11/56) TAC : 4,8% (3/63) Wu et al. PLoS ONE 2014

Tacrolimus : néphrotoxicité Néphrotoxicité des ICN aiguë et chronique Lésions glomérulaires, artériolaires et tubulo interstitielles Naesens et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009

Tacrolimus : néphrotoxicité 4 PBR après traitement dans le groupe TAC : pas de néphrotoxicité (délai ?) PBR de patients avec LGM corticoD ou rechuteurs fréquents traités par TAC Majoration de la fibrose interstitielle entre les 2 biopsies ; mais pas de groupe contrôle sans TAC Morgan et al. Nephrol Dial Transplant 2011

Shen et al. Scientific reports 2016 Modèle de LGM induite chez le rat après injection de puromycine Les ICN protègent contre la fusion des pédicelles et contre la diminution de l’expression de Synaptopodine et Podocine podocytaires Shen et al. Scientific reports 2016

Limites : Nombre limité de patients Suivi relativement court Nombre limité de patients mais une des plus grosses études chez l’adulte à ce jour Suivi court : en attente du suivi à long terme, notamment pour évaluer la mortalité cardiovasculaire et la néphrotoxicité des anticalcineurines Exclusion des patients avec IRA ou créatinine > 133µmol/L

En conclusion Non-infériorité du tacrolimus en monothérapie après une cure courte de corticoïdes IV par rapport aux traitement conventionnel par corticoïdes dans le traitement de première ligne des LGM de l’adulte sans IRA Moins d’effets indésirables et de désordres métaboliques sous tacrolimus