savoir sur la Borreliose de Lyme et que vous n’avez jamais osé Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur la Borreliose de Lyme et que vous n’avez jamais osé demander Dr Laurent Thomas Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Dr Hélène Schuhmacher CH Epinal

On dit maladie de Lyme ou maladie de Lyme ?

Les tiques sont elles toutes contaminantes vis à vis de B Les tiques sont elles toutes contaminantes vis à vis de B. Burgdorferi s.l. ?

Données épidémiologiques Réseau de surveillance de la maladie de Lyme - CIRE 2001 à 2003 Cas certains diagnostiqués par les généralistes alsaciens en un an 2400 et 4000 cas de borréliose Incidence moyenne annuelle / 100 000 habitants (critères EUCALB) : 180-220

Données épidémiologiques Incidence estimée dans le Connecticut 53,6/100 000 habitants Régions hyperendémique des Etats Unis 200 / 100 000 habitants Mutualité Sociale Agricole, Alsace, 1996 séroprévalence de 18,2 % pour Borrelia chez les professionnels de la forêt URCAM, enquête en 1999 les médecins alsaciens ont pris en charge en 1998, en moyenne, 3,5 patients atteints de maladie de Lyme

Densité et taux d’infection d ’Ixodes ricinus dans la Meuse en 2003 Avril Mai Juin Septembre Adultes Nb d’individus 9 62 10 Densité/100 m2 1,12 31 8,33 Taux d’infection (%) Total : 12.05 % 11 12.5 Nymphes 261 178 54 32,62 89 45 9,16 Total : 11,49 % 8.95 22.9

Répartition des espèces de B. burgdorferi s. l. infectant I Répartition des espèces de B. burgdorferi s.l. infectant I. ricinus dans la Meuse en 2003 AVRIL MAI JUIN TOTAL Adultes Nymphes Tiques infectées N 1 23 8 16 5 54 B.burgdorferi ss B. garinii 10 2 3 16 (29,63%) B. afzelii 9 12 4 27 (50%) B. valaisiana 10 (18%) B. lusitania 1 (1,85%)

Répartition de la maladie de Lyme dans le monde B. afzelii B. garinii B. burgdorferi s.s. Fréquence La maladie de Lyme, ou borréliose de Lyme, classée actuellement maladie émergente, semble en progression aux USA, et ce, en dépit des difficultés de diagnostic. Aux Etats-Unis, environ 10.000 cas sont déclarés annuellement dont 90% rapportés de 140 comtés situés sur la côte nord-est, notamment des états du Massachussets, Rhode Island, New-Jersey, Maryland, Pennsylvanie et New-York ainsi que deux états à l'ouest des grands lacs, Wisconsin et Minesota. En Europe les taux d'incidence varient de moins de 5 pour 100.000 habitants en Irlande à 300-350 en Autriche, pays qui déclare actuellement la plus forte incidence. En France l'incidence moyenne serait, selon une étude faite à partir d'un réseau de médecins sentinelles, de 16,5 pour 100.000 (Dournon et coll.1989). En Belgique, on décrit plus de 500 nouveaux cas de borréliose caractérisée chaque année (Godfroid et al., 1995). Les taux d'incidence en Europe semblent présenter un gradient croissant d'ouest en est, bien que des poches de forte endémie puissent s'observer dans des régions de faible ou moyenne endémie, ainsi en France 40 cas pour 100.000 habitants ont été observés dans le Berry-Sud (Christian et coll.1996). f. cutanée tardive f. neurologique f. articulaire

L’érythème chronique migrant est-il toujours présent , comment se présente -t-il ?

Phase primaire : cutanée CLINIQUE Phase primaire : cutanée Erythème chronique migrant Lymphocytome cutané bénin Phase primaire, localisée : Après une incubation de 2 à 32 jours, on assiste à l'apparition d'un érythème chronique migrant (erythema migrans) centré par la morsure de la tique. Cette lésion initiale maculaire rouge et arrondie se propage de façon centrifuge alors que le centre s'éclaircit. Elle n'est pas douloureuse en principe et dure environ 21 jours. Sa dénomination de 'chronique' n'est donc pas adaptée, puisque cet érythème guérit spontanément en quelques semaines. On le constate surtout, en Europe, au cours de l'été. Il siège souvent dans la partie inférieure du corps. Des formes cliniques variées peuvent exister, sans décoloration du centre, squameuses ou très étendues. L'évolution spontanée vers la guérison est parfois trompeuse car dans certains cas le patient va être exposé à voir apparaître les manifestations secondaires et tertiaires de la maladie. Phase primo secondaire Parfois des signes généraux sont présents, avec de la fièvre, une asthénie, un malaise général, alors que l'erythema migrans est toujours visible. Phase primo-secondaire : Dissémination hématogène

Quel est l’intérêt d’une sérologie devant un Erythème Chronique Migrant ?

Critères diagnostiques (EUCALB) Forme clinique Critères cliniques nécessaires Critères cliniques facultatifs Critères biologiques nécessaires Critères biologiques facultatifs ECM Macule extensive centrifuge rouge ou violette, s’éclaircissant souvent au centre, à bord typiquement plus marqué et peu surélevé ATCD de piqûre de tiques à cette localisation Aucun - Mise en évidence de B. burgdorferi s.l. par culture ou par PCR sur biopsie cutanée. - Séroconversion ou détection d’IgM spécifiques

Lymphocytome cutané bénin

Critères diagnostiques (EUCALB) Forme clinique Critères cliniques nécessaires Critères cliniques facultatifs Critères biologiques nécessaires Critères biologiques facultatifs LCB Nodule ou plaque violacé, typiquement situé sur le lobe ou le pavillon de l’oreille, sur le mamelon ou sur le scrotum ECM simultané ou ATCD d’ECM Présence d’Ac anti-Borrelia burgdorferi (IgG et/ou IgM) - Histologie - Mise en évidence de B. burgdorferi s.l. par culture ou par PCR sur biopsie cutanée.

Clinique (2) Phase secondaire : Neurologique Rhumatologique Cutanée Cardiaque Musculaire, oculaire, hépatique Phase secondaire : Elle est liée à une diffusion de certaines souches dites "invasives". C'est parfois à ce stade que la maladie se révèle.Une fièvre inconstante s'accompagne de symptômes associés de façon variée. a) Manifestations cutanées C'est l'érythème chronique migrant (ECM) multiple qui siège sur l'ensemble du corps à l'exception des paumes et plantes. On voit plusieurs lésions ayant l'aspect de l'ECM du départ, ceci évoluant en poussées successives. b) Manifestations cardiaques Rares en Europe, elles sont principalement des troubles de la conduction (blocs auriculo-ventriculaire, sino-auriculaires ou intra-ventriculaires), plus rarement des péricardites ou des myocardites. Un électrocardiogramme est donc systématique chez les patients. c) Manifestations rhumatologiques La maladie de Lyme a d'abord été appelée 'arthrite de Lyme' car ce sont ces manifestations qui ont déclenché l'enquête étiologique. Les arthralgies surviennent précocement dans le cours de la maladie. La douleur dure de quelques heures à quelques jours et touche une ou plusieurs articulations. Les arthrites vraies des grosses articulations sont plus tardives (généralement deux mois après l'inoculation) et plus chroniques. Le genou est le plus atteint, suivi par l'épaule et le coude. e) Manifestations oculaires Elles sont peu fréquentes : infiltrats cornéens parenchymateux uvéïte antérieure. L'association à des manifestations neurologiques et/ou rhumatologiques font parfois égarer le diagnosctic et envisager d'autres maladies (Behçet, sarcoïdose...) papillite neuropathie optique ischémique antérieure aiguë (NOIAA) rarement des paralysies oculo-motrices endophtalmie

Critères diagnostiques (EUCALB) Forme clinique Critères cliniques nécessaires Critères cliniques facultatifs Critères biologiques nécessaires Critères biologiques facultatifs Neuro- Bb aigue Méningo-radiculite douloureuse ± PF ± parésie paire crânienne ECM simultané ou antécédent d’ECM - Synthèse intra-thécale spécifique (peut manquer à la phase initiale) Lymphocytose dans le LCR Augmentation des IgG ou présence d’IgM sériques spécifiques - B. burgdorferi par culture ou PCR http://vie.dis.strath.ac.uk/vie/lyme/EU

Critères diagnostiques (EUCALB) Forme clinique Critères cliniques nécessaires Critères cliniques facultatifs Critères biologiques nécessaires Critères biologiques facultatifs Arthrite Poussées brèves et récurrentes d’une ou deux grosses articulations. Evolution possible vers la chronicité - Présence d’IgG sériques spécifiques (souvent à taux élevé) B. burgdorferi par culture ou PCR sur liquide articulaire ou tissu synovial

Clinique (3) Phase tertiaire : neurologique, cutanée, rhumatologique, musculaire Cette phase est caractérisé par la chronicité des lésions. Le diagnostic est assez difficile en dehors de lésions typiques comme la maladie de Pick-Herxheimer, et on aura plus une présomption qu'une certitude. L'amélioration sous antibiotique sera un bon élément en faveur du diagnostic. a) Manifestations cutanées C'est l'acrodermatite chronique atrophiante ou maladie de Pick-Herxheimer. La lésion cutanée, initialement localisée, s'étend progressivement et souvent se bilatéralise. Au début c'est un érythème, parfois cyanotique, à contours arrondis souvent mal limités qui atteint principalement les membres inférieurs. La lésion devient petit à petit atrophique et entraîne la mise à nu du réseau veineux. Lymphocytome cutané bénin. C'est un nodule rouge violacé de 1 à 2 cm de diamètre de la face, du lobule de l'oreille ou du thorax. L'aspect est parfois tumoral, d'aspect lupoïde à la vitro-pression. La peau est violacée ou rouge-brun. b) Manifestations rhumatologiques Ce sont des arthrites évoluant sans rémission, pendant de longs mois ou années. La douleur est en général modérée. Cette arthrite (souvent du genou) est le plus souvent isolée. La radio met en évidence une hypertrophie synoviale et un épanchement. c) Manifestations neurologiques Encéphalomyélites : atteintes médullaires isolées: paraparésies spastiques, myélite faisant évoquer une sclérose en plaques atteintes cérébrales : troubles des fonctions supérieures de gravité variable

Critères diagnostiques (EUCALB) Forme clinique Critères cliniques nécessaires Critères cliniques facultatifs Critères biologiques nécessaires Critères biologiques facultatifs ACA Lésions persistantes rouges ou violacées, typiquement sur les extrémités. Les lésions sont initialement inflammatoires, puis atrophiques Présence d’IgG spécifiques (habituellement à taux élevé) - Histologie - Mise en évidence de B. burgdorferi s.l. par culture ou par PCR sur biopsie cutanée

Critères diagnostiques (EUCALB) Forme clinique Critères cliniques nécessaires Critères cliniques facultatifs Critères biologiques nécessaires Critères biologiques facultatifs Neuro- Bb chronique Encéphalite, encéphalomyélite, méningo-encéphalite, radiculomyélite Plus fréquent chez les enfants. ECM simultané ou antécédent d’ECM Lymphocytose dans le LCR ET synthèse intra-thécale spécifique ET IgG (+) sériques spécifiques - Histologie - Mise en évidence de B. burgdorferi par culture ou par PCR sur biopsie cutanée.

Comment retenir le diagnostic de maladie de Lyme ?

Notion d’exposition aux tiques dans une zone d’endémie DIAGNOSTIC POSITIF Notion d’exposition aux tiques dans une zone d’endémie Symptomatologie évocatrice Sérodiagnostic Le diagnostic s'égare parfois et fait évoquer des pathologies autres : sclérose en plaques, lupus, Alzheimer... La fièvre, les maux de tête et la fatigue générale peuvent souvent faire évoquer des affections virales. Inversement, et beaucoup plus fréquemment, des affections neurologiques ou arthropathiques peuvent être rattachées, par erreur, à une maladie de Lyme. Il faut donc bien insister sur les points de diagnostic positif : L'interrogatoire précis est important, surtout dans les zones susceptibles d'abriter des tiques infectées. Le diagnostic au début est exclusivement clinique (érythème migrant) et il autorise le traitement Les sérodiagnostic : ELISA, EIA, IFA ne sont pas toujours concluants et ne sont pas standardisés. Une ELISA (ou IFI) positive associée à des signes typiques impose également le traitement. Au stade secondaire ou plus tard, une ELISA négative à l'opposé ne doit pas conduire à d'autres examens en ce sens. Seule une ELISA douteuse doit entrainer un recours confirmatif au Western Blot qui peut permettre de distinguer les antigènes des différentes espèces de Borrelia, par leur différence de poids moléculaire. Il y a une difficulté de mise en évidence de Borrélia sur milieu de culture BSK, qui peut demander plusieurs mois. On peut évoquer la mise en évidence par PCR (amplification génétique), cependant moins performante que pour d'autres infections bactériennes. Les tests de laboratoire doivent être Interprétés en fonction de la clinique

Comment dois-je interpréter une sérologie de Lyme ? Elisa ou Western Blot ?

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE SEROLOGIES (sang, LCR, synovie): ELISA IgG/IgM : test de dépistage, nombreux faux positifs Test de confirmation : Western blot IgG/IgM

Comment dois-je interpréter une sérologie de Lyme ? Elisa ou Western Blot ? Quel Western Blot ?

Une technique qui utilise les souches européennes : B. garinii, B Une technique qui utilise les souches européennes : B. garinii, B. afzelii

Comment dois-je interpréter une sérologie de Lyme ? Elisa ou Western Blot ? Quel Western Blot ? Y a t- il un intérêt à suivre l’évolution du taux des anticorps après traitement ATB ?

NON Ceux ci évoluent de façon très variables d’un individu à l’autre

Comment dois-je interpréter une sérologie de Lyme ? Elisa ou Western Blot ? Quel Western Blot ? Y a t- il un intérêt à suivre l’évolution du taux des anticorps après traitement ATB ? Une ascension des AC signifie-t- elle que la maladie évolue ?

Non

Comment dois-je interpréter une sérologie de Lyme ? Elisa ou Western Blot ? Quel Western Blot ? Y a t- il un intérêt à suivre l’évolution du taux des anticorps après ttt ? Une ascension des AC signifie-t- elle que la maladie évolue ? Existe –t-il des sérologies croisées avec celle de la maladie de Lyme ?

EBV HSV HIV Toxoplasmose Syphilis Leptospirose Facteur rhumatoïde Anticorps anti ADN natif

Peut-on réduire le risque ou éviter le développement d’une infection par une antibioprophylaxie précoce ?

Antibiothérapie préventive Question souvent posée, compte tenu de l ’anxiété induite par une piqûre de tique Le risque de transmission d ’un micro-organisme (B. de Lyme en particulier) ayant été largement médiatisé Internet : 1 530 000 sites Manifestations cliniques ayant d ’autres causes mais rattachées à une Borréliose de Lyme

Antibiothérapie préventive Intérêt ? Différentes études aux USA 1 méta-analyse (environ 600 inclusions) Peu d ’études satisfaisantes en Europe Différences entre USA et Europe : pas de transposition systématique des conclusions

Antibiothérapie préventive Tiques Fréquence de la contamination des tiques par B.b. (% variable selon les régions) Stade de la tique (larve, nymphe, adulte) Fréquence des risques de piqûres de tiques Nombre de tiques Durée de la fixation Degré d ’engorgement

Antibiothérapie préventive Patients Fréquence de la non-reconnaissance d’une piqûre de tique Fréquence de l ’absence d ’ECM (30%) Zones cutanées difficiles à examiner Gravité de la maladie (?) - guérison habituelle après traitement correct

Antibiothérapie préventive Traitement Efficacité des traitements précoces de l ’infection Quel antibiotique choisir ? Quelle posologie ? Quelle durée ? Compliance Coût Effets indésirables des antibiotiques

Propositions de l ’IDSA (2000) (1) 1ère proposition Traiter par antibiotique toutes les personnes victimes d ’une piqûre de tique Différentes études publiées : placebo vs cyclines, pénicilline (amoxicilline) Méta-analyse : Pas de preuve de l ’efficacité de la prophylaxie Risque d ’effets indésirables

2ème proposition Traiter par antibiotique les sujets à risque élevé de contamination (nymphe ou adulte extraite après 48 heures de fixation) Risque de contamination augmente avec la durée de fixation de la tique Problèmes liés : Au diagnostic entomologique À l ’évaluation du taux de contamination des tiques À une extraction incomplète Pas d ’études démontrant l ’intérêt d ’une antibiothérapie préventive

3ème proposition Traiter par antibiotique les patients qui développent un ECM (ou toute autre manifestation en rapport avec une B. de Lyme), examen régulier du point de piqûre (30 jours) Antibiothérapie à instituer

4ème proposition Traiter par antibiotique les personnes ayant une séroconversion pour Borrelia burgdorferi Intérêt non démontré Non recommandé

Antibiothérapie préventive Situations particulières Femme enceinte Risque d ’infection fœtale Proposition de traitement antibiotique dès la piqûre (amoxicilline, macrolide) Jeunes enfants Impossibilité de traitement par cyclines

Meilleures méthodes de prévention Eviter les zones à risque (?) sinon Vêtements couvrants

Meilleures méthodes de prévention Eviter les zones à risque (?) sinon Vêtements couvrants Vêtements clairs (meilleur repérage des tiques)

Meilleures méthodes de prévention Eviter les zones à risque (?) sinon Vêtements couvrants Vêtements clairs (meilleur repérage des tiques) Répulsifs ?

Meilleures méthodes de prévention Eviter les zones à risque (?) sinon Vêtements couvrants Vêtements clairs (meilleur repérage des tiques) Répulsifs ? Examen et extraction (ou élimination) rapide des tiques après séjour en zone à risque

Oui mais comment doit on extraire la tique ? Existe –il une méthode meilleure qu’une autre?

Quels sont les traitements recommandés actuellement en fonction des situations cliniques ?

Méningite ou radiculite ATB IV ou doxycycline PO (2OO à 400mg/j) Indication Traitement Durée en jours Morsure de tique Non recommandé, surveillance E.C.M. ATB orale 14 à 21 Atteinte neuro. aigue Méningite ou radiculite ATB IV ou doxycycline PO (2OO à 400mg/j) 14 à 28 Atteinte d’une paire crânienne Atteinte cardiaque BAV 1° ou 2 ° BAV 3° ATB IV +/- PM transitoire

Complications tardives Traitement Durée en jours Indication Complications tardives Traitement Durée en jours Arthrites sans atteinte neurologique Arthrite récurrente après un traitement oral ATB orale ATB orale ou IV 28 28 ou 14 à 28 Arthrite persistante après 2 traitements ATB TTT symptomatique SNC ou Périphérique ATB IV 14 à 28 Maladie de Lyme chronique

Antibiothérapies orales recommandées ADULTES ENFANTS Traitement oral de référence Amoxicilline 500 x 6 /jour 50 mg/kg/j en 3 prises (maxi : 500 mg/dose) Doxycycline 100 mg x 2 / jour 1-2 mg/kg/j (≥ 8 ans, maxi 100mg/dose) Traitement oral alternatif Cefuroxime axetil 500 x 2 /jour 30 mg/kg/j en 2 prises (maxi : 500 mg/dose)

Antibiothérapies I.V. recommandées ADULTES ENFANTS Traitement IV de référence Ceftriaxone 2g IV x1 /jour 75 à 100 mg/kg/j IV en 1 dose (maxi : 2 g/j ) Traitement IV alternatif Céfotaxime 2g IV x 3 /jour 150 à 200 mg/kg/j IV en 3 ou 4 doses (maxi : 6 g/j ) Pénicilline G 18 à 24 M d’U IV en 6 x /jour 200 à 400 000 U/kg/j en 6 x /j ( maxi : 18 à 24 M d’U /j)

Quels sont les traitements validés en cas d’intolérance à l’ amoxicilline, la doxycycline, le céfuroxime axetil ?

Azythromycine PO x 7 à 10 jours Adulte : 500 mg /j Enfant : 10 mg /kg /j (maxi 500mg / j) Erythromycine PO x 14 à 21 jours : Adulte : 500 mg x 4 /j Enfant : 12,5 mg/kg en 4x /j (maxi 500 mg / dose) Clarithromycine PO x 14 à 21 jours Adulte : 500 mg x 2 Enfant : 7,5 mg/kg en 2 x /j (maxi 500 mg / dose)

Existe-il un vaccin comme aux Etats-Unis ?

IL N’EXISTE PAS DE VACCIN DISPONIBLE ET EFFICACE ACTUELLEMENT EN EUROPE Il n’existe plus de vaccin aux E.U. La vaccination Le vaccin, commercialisé en 1999 aux Etats-Unis par développé par la firme SmithKline Beecham (LYMErix), ne protège que contre la seule espèce pathogène présente aux Etats-Unis, B.burgdorferi, et pas contre les deux autres qui circulent en Europe, I.garinii et I.afzelii. Son administration ne concerne que les personnes entre 15 et 70 ans et son efficacité (85%) n'est acquise qu'après la troisième injection (les deux premières se font à un mois d'intervalle, la troisième 12 mois après la première).

Conclusion (1) La borréliose de Lyme est la plus fréquente des maladies transmises par les tiques. Penser aux autres pathogènes si tableau atypique (Anaplasma, Rickettsia, etc…) Diagnostic = clinique + biologie ± histologie (cutanée)

Conclusion (2) La sérologie est à interpréter en fonction du stade clinique ++ Inutile au stade de piqûre ou d’ECM DOIT être positive si ACA ou arthrite Neuroborréliose : analyser sérum ET LCR et ne doit pas être réalisée en l’absence de symptomatologie …juste pour voir !!!